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Dolores Zúñiga Valverde
hace 7 años
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Variabilidad Genética Está ampliamente demostrada la existencia de una importante variabilidad genética humana, sólo a nivel de SNP se han reportado 85 millones variantes The 1000

2 Variabilidad Genética Está ampliamente demostrada la existencia de una importante variabilidad genética humana, sólo a nivel de SNP se han reportado 85 millones variantes The 1000 Genomes Project Consortium, A global reference for human genetic variation, Nature 526: (01 Oct 2015) doi: /nature15393 Susceptibilidad a enfermedades Metabolismo de medicamentos 2

3 3

Subfamilia CYP2C 10q23-24 CYP2C18, CYP2C19, CYP2C9, CYP2C8 CYP2C19 Ansiolíticos, antidepresivos, antineoplásicos, inhibidores de la bomba de protones agentes antiplaquetarios, anticoagulantes,

4 Subfamilia CYP2C 10q23-24 CYP2C18, CYP2C19, CYP2C9, CYP2C8 CYP2C19 Ansiolíticos, antidepresivos, antineoplásicos, inhibidores de la bomba de protones agentes antiplaquetarios, anticoagulantes, antimaláricos, anestésicos, antiretrovirales, entre otros. CYP2C9 warfarina, fenitoína, tolbutamida, torasemida, furasemida y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como: celecoxib, diclofenaco, ibuprofeno, etc.) Muy polimórficos, la mayoría de sus variantes alélicas están asociados a una disminución o la actividad nula de la enzima. PREDICCIÓN DE FENOTIPOS METABOLICOS 4

DISTRIBUCIÓN DE LOS ALELOS *2 Y *3 DE LOS GENES CYP2C19 Y CYP2C9 GEN Alelos Cambio funcional Frecuencia en grupos humanos CYP2C19 *2 Pérdida de función Europa y Africa < 18% Asia 15 45% *3 Pérdida de

5 DISTRIBUCIÓN DE LOS ALELOS *2 Y *3 DE LOS GENES CYP2C19 Y CYP2C9 GEN Alelos Cambio funcional Frecuencia en grupos humanos CYP2C19 *2 Pérdida de función Europa y Africa < 18% Asia 15 45% *3 Pérdida de función Europa y Africa Ausente Asia Max. 8% CYP2C9 *2 12% actividad Europa Max. 15% Africa y Asia Ausente *3 < 5% actividad Europa Max. 15% Asia < 2% Frecuencia en LA Mestizos Bra 16-25% Otros 10% Indígenas 10% Encontrado sólo en Mestizos Brasil < 1% Mestizos < 9 % Indígenas Mex < 1% Mestizos < 4 % Indígenas < 1% Mestizos: Mexico, Brasil, Colombia, Ecuador, Bolivia. Indígenas: México, Brasil. 5

6 VARIABILIDAD GENETICA EN VENEZUELA DIFERENCIAS INTER REGIONALES Porcentajes de mezcla en Venezuela y en las diferentes regiones EUROPEO > INDIGENA > AFRICANO 42-73% 24-33% 9-25% DIFERENCIAS INTRA REGIONALES Diferencias en el origen de las poblaciones: Afro-derivadas, europeo-derivadas Diferencias en cantidad y tipo de mestizaje SUBESTRUCTURACIÓN AL INTERIOR DE POBLACIONES Diferencias según estrato socioeconómico 6

7 1.- Determinar las frecuencias de los alelos *2 y *3 (no funcionales) de los genes CYP2C9 y CYP2C19 en 9 poblaciones venezolanas con diferencias en su mestizaje y un grupo indígena (Warao). 2.- Determinar la distribución de los haplotipos CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C9*2 y CYP2C9*3 en esas poblaciones y su asociación con el tipo de mestizaje. 3.- Comparar con poblaciones mundiales y Latinoamericanas disponibles 7

8 N=634 8

9 Africano Amerindio Europeo

METODOS 1-Identificación de los SNPs a través de PCR convencional y digestión con enzimas de restricción, según métodos descritos 2-Frecuencias alélicas Distribución genotipos y

10 METODOS 1-Identificación de los SNPs a través de PCR convencional y digestión con enzimas de restricción, según métodos descritos 2-Frecuencias alélicas Distribución genotipos y equilibrio HW 3-Construcción de haplotipos y sus frecuencias 4-Desequilibrio de ligamiento entre SNPs (D ) Prueba Fischer Método EM Cuatro gametos ARLEQUIN v3.5 Haploview v4.1 10

11 METODOS 5- Correlación entre frecuencias de haplotipos y mestizaje 6- Estructuración poblacional 7- Comparaciones interpoblacionales 8- Grafico Distancias Spearman Coeficiente Fst Distancias Fst nmds PRIMER v6 ARLEQUIN PRIMER 11

12 Resultados GEN CYP2C19 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% CYP2C19*3 CYP2C19*2 CYP2C19*1 Mestizos Warao *2 9,6-39,2% 2% *3 0-2,8% 0,8% 12

13 Resultados GEN CYP2C9 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 CYP2C9*3 CYP2C9*2 CYP2C9*1 0 Mestizos Warao *2 2-17% 2% *3 0-5% 0 13

14 Resultados FRECUENCIA DE HAPLOTIPOS CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C9*2 y CYP2C9*3 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Haplotipos con al menos una variante no funcional 21% -41% Mestizas 5% Warao Macanilla Macuquita Lara Caracas A Caracas B Caracas C San Antonio Panaquire Monagas Nva.Esparta Sucre Warao 0,1 0 Ven1 Ven2 Ven3 Ven4 Ven5 Ven6 Ven7 Ven8 Ven9 G G A G G G G A A CYP2C19*3 G A G G G A A G A CYP2C19*2 C C C T C T C T C CYP2C9*2 A A A A C A C A A CYP2C9*3 14

15 Resultados of No hubo correlación significativa entre la distribución de las frecuencias de haplotipos y proporciones de mestizaje en las poblaciones. Fst = p<

16 Resultados Aspectos demográficos Aislamiento Tamaño poblacional Condiciones socio-económicas Poblamiento NO al Azar Aspectos genéticos Efecto Fundador Flujo génico Endogamia Sub-estructuras Diversidad escondida en la supuesta uniformidad mestiza: mestizos con diferencias No africanos-no europeos 16

17 Resultados 17

18 Este es el primer reporte sobre polimorfismos en CYP2C19, CYP2C9 y sus haplotipos en población general venezolana e indígena El alelo CYP2C19*3 ha sido reportado solo en mestizos de Brasil con frecuencia < 1%; podemos plantear entonces que el haplotipo Ven3 ha sido reportado solo en Venezuela y podría tener su origen en el acervo indígena La existencia de proporción importante del componente genético de origen indígena en la población venezolana, remite a la necesidad de conocer en esos grupos, sobre la distribución de polimorfismos con importancia epidemiológica, que puedan estar presentes en la población general venezolana. 18

19 CONCLUSIONES La heterogeneidad en la distribución de estos polimorfismos y proporción importante de haplotipos no funcionales CYP2C19/CYP2C9 para la metabolización de fármacos de uso frecuente, apunta a la necesidad de conocer más sobre la distribución de polimorfismos de los diferentes genes codificantes para la superfamilia de enzimas CYP en Venezuela La variabilidad detectada en estos polimorfismos farmacogenéticos, se convierte en un reto que obliga a pensar en estrategias complejas en los programas de salud publica para llevar a la practica la medicina personalizada en latinoamerica 19

20 20

21 Colaboradores Mary Helen Izaguirre Alvaro Rodríguez-Larralde Sara Flores Merlyn Vívenes Núcleo Sucre-UDO 21

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