UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

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1 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Cirugía IMPACTO DEL TRATAMIENTO CON ALENDRONATO MÁS CALCIO Y VITAMINA D VERSUS CALCIO Y VITAMINA D EN PACIENTES OSTEOPORÓTICOS QUE HAN SUFRIDO UNA FRACTURA DE CADERA. MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR David Cecilia López Bajo la dirección de los doctores Carlos Resines Erasun Federico Hawkins Carranza Esteban Jódar Gimeno Madrid, 2009 ISBN:

2 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA TESIS DOCTORAL IMPACTO DEL TRATAMIENTO CON ALENDRONATO MÁS CALCIO Y VITAMINA D VERSUS CALCIO Y VITAMINA D EN PACIENTES OSTEOPORÓTICOS QUE HAN SUFRIDO UNA FRACTURA DE CADERA. DAVID CECILIA LÓPEZ Directores de la tesis: Prof. Carlos Resines Erasun Prof. Federico Hawkins Carranza Prof. Esteban Jódar Gimeno Madrid, 2008

3 A Gemma, Laura y Jorge por todas las horas que os he robado realizando este trabajo GRACIAS POR ESTAR SIEMPRE A MI LADO 1

4 AGRADECIMIENTOS: Al Profesor Federico Hawkins Carranza, por introducirme en el campo del metabolismo óseo, por las facilidades que en todo momento me dió, y por el estímulo constante que supo mantener en mí. Al Profesor Carlos Resines Erasun, al que le debo mucho más que esta tesis doctoral, por la confianza y el apoyo incondicional que me ha brindado a lo largo de tantos años y en el que siempre encuentro al lado de un jefe a un amigo. Al Profesor Esteban Jódar Gimeno por su ayuda y consejos en todo tipo de momentos. Su dominio del metabolismo óseo y su dedicación de tantas horas han convertido lo complejo en sencillo. A la Profesora Cristina Fernández Pérez de la Unidad de Apoyo a la Investigación del Hospital Clínico San Carlos por su ayuda en una de las partes más laboriosas de este trabajo, como ha sido el estudio estadístico. A la Dra. Carmela Vargas Gallego del Servicio de Bioquímica del Hospital 12 de Octubre por su colaboración en la obtención de las determinaciones analíticas. A Dña. Delfina Puente Melgar, del Servicio de Endocrinología y Metabolismo del Hospital 12 de Octubre por la sobrecarga de trabajo a la que por mi culpa se ha sometido realizando tantas densitometrías. Al Dr. Fernando Jara Sánchez, mi actual Jefe de Sección y a mis compañeros del Hospital 12 de Octubre que desinteresadamente, de una forma u otra han colaborado en la consecución de este trabajo y por supuesto a los pacientes a quienes va dedicado el trabajo, con la esperanza de que en alguna forma salgan beneficiados con él. Al Profesor Rafael Olaguíbel Alvarez-Valdés, con quien realicé mi formación como Médico Interno Residente, cuyas enseñanzas y ejemplo profesional me ha guiado en la forma de entender y sentir nuestro oficio, por lo que por este motivo creo que esta tesis también es suya. A mis padres, que todo debo y no siempre he sabido reconocérselo adecuadamente. 2

5 ÍNDICE I. INTRODUCCIÓN 8 I.1. FISIOLOGÍA ÓSEA 9 I.1.1. Tipos de hueso 9 I Hueso reticular I Hueso maduro 10 I Hueso cortical o compacto 10 I Hueso esponjoso, trabecular o plexiforme 10 I.1.2. Composición del tejido óseo 11 I Matriz ósea 11 I Sustancia intercelular. Fibras colágenas 11 I Células óseas 12 I Osteoblastos 13 I Osteocitos 13 I Osteoclastos 14 I Fracción inorgánica o componente mineral 15 I.1.3. Tipos de osteogénesis 15 I Osificación membranosa o directa 15 I Osificación encondral o cartilaginosa 15 I Remodelado óseo 16 I Funciones del fenómeno de remodelación ósea 17 I Regulación del remodelado óseo 17 I Factores hormonales 17 I Factores autocrinos y paracrinos 18 I Sistema RANK-RANKL-OPG 19 I Factores mecánicos 19 I Modificaciones del funcionamiento de 19 la unidad de remodelación I Evolución de la masa ósea 20 I.2. OSTEOPOROSIS 22 I.2.1. Definición y generalidades sobre la osteoporosis 22 3

6 I Definición de la enfermedad 22 I Clasificación 24 I Incidencia y prevalencia de osteoporosis 27 y fracturas osteoporóticas I Incidencia y prevalencia de fracturas de cadera 29 I Datos españoles 31 I Datos refractura 32 I Cadera contralateral 32 I Otras fracturas 32 I.2.2. Diagnóstico 33 I Método de cuantificación no invasiva 33 de la masa ósea: Densitometría. I Interpretación de la densitometría: puntuaciones T y Z 35 I Criterios diagnósticos de la Organización Mundial 36 de la Salud (OMS) I Indicaciones para la medición de la masa ósea 37 I Marcadores bioquímicos del remodelado óseo 38 I Marcadores bioquímicos de formación ósea 39 I Marcadores bioquímicos de resorción ósea 41 I.2.3. Fracturas osteoporóticas. Magnitud del problema 42 I Costes sociosanitarios 42 I Morbimortalidad 44 I.3. TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS 45 I.3.1. Tratamiento médico 45 I Calcio y vitamina D 45 I Calcitonina 46 I Estrógenos 46 I Raloxifeno 47 I Tibolona 48 I Bifosfonatos 48 I Hormona paratiroidea 54 I Ranelato de estroncio 55 I.3.2. Tratamiento quirúrgico de las fracturas de cadera 56 I Generalidades 56 4

7 I Clasificación 57 I Fracturas intracapsulares (subcapitales) 59 I Reducción y osteosíntesis 59 I Sustitución protésica 61 I Fracturas extracapsulares (intertrocantéreas y 63 subtrocantéreas) I Placa tornillo de compresión deslizante 63 I Clavos intramedulares 63 I.4. FUNDAMENTOS PARA EL ESTUDIO 64 II. OBJETIVOS 65 II.1. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 66 II.1.1. Objetivo Primario 66 II Objetivos Secundarios 66 III. MATERIAL Y MÉTODOS 68 III.1. DISEÑO DEL ESTUDIO 69 III.1.1. Criterios de inclusión 69 III.1.2. Criterios de exclusión 69 III.1.3. Descripción del tratamiento y definición de la exposición 70 III.1.4. Selección del grupo control 70 III.1.5. Predeterminación del tamaño muestral y análisis estadístico 71 III.1.6. Variables e instrumentos de medida. Definición y descripción de las mediciones 72 III Variable principal de efectividad del tratamiento. Datos densitométricos 72 III Variables de evaluación del cambio porcentual de marcadores de formación y resorción ósea III Variables de evaluación clínica 73 III:1.7. Aspectos éticos 74 III Hoja de información y formulario de consentimiento 74 III Protección de datos 74 5

8 III.1.8. Cuaderno de recogida de datos y base Access 74 III.2. PROCESO CLÍNICO 74 III.3. PROTOCOLO DEL ESTUDIO 76 III.3.1. Analítica básica 76 III.3.2. Hormonas 77 III Determinación de Vitamina D 77 III Determinación de PTH 77 III Determinación de Hormonas tiroideas 77 III.3.3. Marcadores de remodelado 78 III Determinación de β-ctx en suero 78 III Determinación de Fosfatasa Alcalina Osea 79 III Determinación de osteocalcina 79 III.3.4. Radiología 79 III.3.5. Determinación de la masa ósea (densidad mineral ósea) 80 IV. RESULTADOS 83 IV.1. ESTUDIO TRANSVERSAL 84 IV.1.1. Características generales de los pacientes 84 IV.1.2. Influencia del sexo 91 IV.1.3. Influencia del tipo de fractura 94 IV.1.4. Influencia de las concentraciones de vitamina D 99 IV.2. ESTUDIO LONGITUDINAL 107 IV.2.1. Comparabilidad de grupos según asignación basal 107 IV.2.2. Comparabilidad de grupos según tasa de abandonos 110 IV.2.3. Evolución de la densidad mineral ósea 118 IV Análisis por intención de tratar 118 IV Eficacia global 118 IV Eficacia por estratos 120 IV Análisis por protocolo 128 IV Eficacia global 128 IV Eficacia por estratos 130 6

9 IV.2.4. Evolución de las variables analíticas 138 IV.2.5. Evolución de las variables funcionales 144 IV.2.6. Características globales de pacientes 146 con mala evolución IV Refracturas 146 IV Exitus 146 IV.2.7. Efectos adversos 152 V. DISCUSIÓN 153 V.1. MAGNITUD DEL PROBLEMA 154 V.2. ESTUDIO DE LA POBLACION AFECTA 155 V.2.1. Características generales de los pacientes 155 V.2.2. Influencia del sexo 156 V.2.3. Influencia del tipo de fractura 156 V.2.4. Influencia de las concentraciones de vitamina D 157 V.3. ESTUDIO LONGITUDINAL 160 V.3.1.Eficacia del ALN en el tratamiento para la osteoporosis 160 V Cambio porcentual medio de DMO en la localización 162 de cadera total (CT),en otras subrregiones y en columna lumbar V Cambio porcentual medio de los marcadores de 164 formación y resorción ósea V Evolución de las variables funcionales 167 V.3.2. Análisis de la mortalidad, tasa de refracturas 167 y efectos adversos. V.4. CONSIDERACIONES FINALES 170 VI. CONCLUSIONES 172 VII. ANEXO I 175 VIII. BIBLIOGRAFÍA 179 7

10 I. INTRODUCCIÓN 8

11 I.1. FISIOLOGÍA ÓSEA El hueso es un tejido conectivo especializado que junto con el cartílago forman el sistema esquelético. Estos tejidos tienen tres funciones: (1) mecánica, como soporte y lugar de inserción muscular; (2) protección, de órganos vitales y médula ósea; y (3) metabólica, como reserva de iones, sobre todo calcio y fósforo, para el mantenimiento de la homeostasis sérica, que es esencial para la vida. I.1.1. TIPOS DE HUESO Desde el punto de vista estructural existen dos grupos fundamentales según la orientación y grosor de sus fibras. Hueso Reticular, también llamado hueso inmaduro, primitivo o fibrilar. Hueso Maduro, secundario o laminar, que histológicamente está organizado en múltiples capas y se estructura a su vez en: o Hueso cortical, compacto o denso. o Hueso esponjoso, trabecular o plexiforme. I HUESO RETICULAR El hueso primario o inmaduro se encuentra durante el desarrollo embrionario y en el recién nacido y se va transformando progresivamente en hueso laminar o maduro a partir de los 4 años. En el adulto quedan restos de hueso inmaduro en zonas de inserción ligamentosa y tendinosa, alveolos dentarios y en los márgenes de las suturas craneales y en los huesecillos del oído. Existen situaciones en las que también hay hueso inmaduro, como son la primera etapa de la formación del callo de fractura y en situaciones patológicas como en la enfermedad de Paget, la osteogénesis imperfecta, hiperparatiroidismo y en metástasis óseas. El hueso primario o inmaduro presenta una disposición arbitraria y desordenada de las fibras colágenas y las células no siguen ningún patrón de disposición específico. Por este motivo este hueso es más flexible y débil con mayor capacidad de deformación. Es un hueso con más células, más colágena y menos mineral que el hueso maduro. 9

12 I HUESO MADURO El hueso secundario, maduro o laminar, es un hueso estructurado, con las fibras colágenas dispuestas de forma específica en función de las cargas que debe soportar. Forma una serie de láminas sobre la matriz ósea preexistente, de forma ordenada. Microscópicamente se presenta de dos formas según sea la proporción entre tejido óseo y medular. El hueso cortical y trabecular están formados por las mismas células y la misma matriz, pero existen diferencias estructurales y funcionales. La primera diferencia es cuantitativa: el 80-90% del hueso cortical está calcificado mientras sólo el 15-25% del hueso trabecular lo está (el resto está ocupado por médula ósea, vasos, y tejido conectivo) siendo su volumen mucho mayor, lo que conlleva la diferencia funcional: el hueso cortical tiene una función principalmente protectora y el hueso trabecular una función metabólica Hueso Compacto o Cortical El hueso cortical o compacto supone casi cuatro veces el volumen del hueso trabecular y se distribuye principalmente en la zona diafisaria de los huesos largos estando compuesto por una serie de unidades de láminas óseas dispuestas concéntricamente entre sí en número de Cada unidad de este tipo se llama osteona y es la unidad funcional fundamental del hueso cortical. Las osteonas están interconectadas entre sí formando una estructura conocida como sistema Haversiano, pues en el centro de cada osteona discurre el conducto de Havers en el que se encuentran los vasos. Los conductos se unen entre sí mediante los conductos de Wolkman. El espacio existente entre las osteonas se ocupa por otras láminas óseas que forman los sistemas laminares intersticiales. Los osteocitos se disponen en las láminas óseas y se conectan entre sí por prolongaciones que emiten, pero estas conexiones solo existen entre los osteocitos de una misma osteona Hueso Esponjoso, Trabecular o Plexiforme Está formado por un sistema de trabéculas que forman una red tridimensional orientada en función de las cargas que reciben. Las fibras colágenas de estas trabéculas se orientan en función de esas fuerzas estando paralelas en cada capa, pero la 10

13 orientación cambia de una capa a otra. Las zonas metafisarias de huesos largos y las cavidades medulares del los huesos cortos son las zonas donde predominan. Las cavidades formadas por esta red trabecular es el asiento de la médula ósea. El hueso esponjoso tiene un área de superficie 20 veces mayor por unidad de volumen que el hueso cortical y responde más rápidamente que el cortical a los cambios provocados por las solicitaciones mecánicas y se caracteriza por una gran capacidad de remodelado, siendo por tanto el más activo metabólicamente. I.1.2. COMPOSICIÓN DEL TEJIDO ÓSEO El tejido óseo tiene unas características similares a las de cualquier otro tejido conjuntivo del organismo con las particularidades de una mayor dureza por el proceso de mineralización que hay en su interior. El tejido óseo consta de unos elementos celulares y un componente extracelular o matriz que a su vez está compuesto de una parte orgánica y otra mineral. En cualquier caso las células del tejido óseo quedan incluidas dentro de la fracción orgánica. I MATRIZ ÓSEA Representa el 30% del peso del hueso seco. Se compone en un 2% por células y en un 98% por sustancia intercelular. I Sustancia Intercelular. Fibras Colágenas Representa el 98% del componente orgánico del tejido óseo (el otro 2% son las células). En su mayor parte es colágeno de tipo I dispuesto en fibras y un 5-10% son proteínas no colágenas también secretadas por los osteoblastos, con funciones reguladoras del proceso de mineralización. El colágeno trasmite al hueso una eficaz resistencia a la tracción. El colágeno se compone de tres cadenas de polipéptidos formando una molécula estable en forma de triple hélice. Las moléculas se alinean entre sí formando las fibrillas de colágeno, que se agrupan en haces par formar la definitiva fibra de colágeno. Son fibras ricas en aminoácidos, principalmente hidroxiprolina. La orientación de las fibras de colágeno cambia de capa a capa lo que da la típica estructura 11

14 lamelar que se observa en el microscopio electrónico. Esta organización permite la mayor densidad de colágeno por unidad de volumen de tejido. Las proteínas no colágenas son producto de los osteoblastos. Una de ellas es la osteocalcina, que sirve como marcador bioquímico de la actividad osteoblástica. El 1% de las proteínas no colágenas son los llamados factores de crecimiento cuyo función es la regulación metabólica de las distintas células óseas. Algunos de estos factores de crecimiento son las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), el factor B de transformación de crecimiento, el factor de crecimiento fibroblástico, el factor de crecimiento plaquetario y el factor de crecimiento insulínico (IGF-1). Hay un aumento continuo de los factores de crecimiento descritos consecuencia de los avances en el campo de la bioquímica y biología molecular. Una de las aplicaciones clínicas más importante de estos factores está en el campo de la reparación ósea como acelerante de la consolidación en casos de pseudoartrosis y como inductor de la fusión ósea. Alrededor del colágeno y las células se encuentra la denominada sustancia fundamental o sustancia amorfa, invisible al microscopio óptico salvo que se tiña con sales de plata, pero bien visible con microscopia electrónica. Esta sustancia es rica en proteoglicanos y mucopolisacaridos. Los proteoglicanos se denominan también mucopolisacaridos y consisten en ácido hialurónico con una subunidad de condroitínsulfato y keratánsulfato unidas a un núcleo proteico. I CÉLULAS ÓSEAS El componente celular del hueso, que representa el 2% de la matriz orgánica, es el responsable del remodelado óseo. Los dos tipos celulares más importantes son los osteoclastos (responsables de la resorción) y los osteoblastos (encargados de la formación). Derivan de estirpes celulares diferentes: los osteoblastos proceden de un precursor mesenquimal pluripotencial de la médula, que puede diferenciarse hacia otros tipos celulares como adipositos y miocitos, mientras que los osteoclastos derivan de un precursor del compartimento hematopoyético, denominado unidad formadora de colonias de granulocitos-macrófagos (CFU-GM). Los precursores osteoclásticos no pueden desarrollarse en ausencia de las células del mesénquima. A pesar de estas diferencias, tanto en su procedencia como en su morfología y función, existe una compleja interrelación entre ambas células que justifica un estrecho acoplamiento entre la 12

15 resorción y la formación. Este acoplamiento condiciona que en condiciones normales la cantidad de hueso nuevo formado sea igual a la cantidad destruida, de manera que la masa ósea se mantiene estable, sin pérdida ni ganancia (Parfitt AM, 1996). I Osteoblastos Los osteoblastos son células formadoras de hueso, los responsables de la producción de la matriz ósea (colágeno y sustancia fundamental) mediante la producción de una sustancia llamada osteoide que es la que sufre el proceso de mineralización. Aparecen en grupos de osteoblastos por lugar de formación ósea. Los osteoblastos derivan de células mesenquimales precusoras llamadas preosteoblastos que se encuentran en las superficies perióstica y endóstica de los huesos largos, así como de células fibroblásticas del sistema reticuloendotelial. La diferenciación de la célula mesenquimal precusora a preosteoblasto se hace por la influencia de factores de crecimiento como el factor de crecimiento fibroblástico, la proteína ósea morfogenética y las proteínas Wtn que precisan de los factores de transcripción Runx2 y Osterix. Los osteoblastos son células voluminosas con núcleo grande. El protoplasma es basófilo, con un aparato de Golgi muy desarrollado, signo de la gran actividad de síntesis proteica que desarrollan. La membrana plasmática es característicamente rica en fosfatasas alcalinas (cuya concentración sérica es signo indirecto de la formación ósea) y tiene receptores para la PTH y prostaglandinas, pero no para la calcitonina. También expresan receptores esteroideos para la vitamina D y estrógenos, así como varias moléculas de adhesión (integrinas) y receptores para citoquinas del sistema RANK-RANKL- Osteoprotegerina (OPG) (Mundy GR, 2003). I Osteocitos Los osteoblastos se transforman en osteocitos cuando quedan atrapados en la matriz mineralizada que han formado ellos mismos tras la mineralización de la sustancia osteoide en las llamadas lagunas osteocíticas (25.000/mm 3 de hueso). El área total en un adulto de las lagunas osteocitícas oscila entre metros cuadrados. Su forma es muy variable y depende de su localización en profundidad y según se trate de un hueso maduro o inmaduro. Cuanto más maduros, son de menor volumen al tener menos 13

16 organelos para la síntesis de proteínas y se localizan más en profundidad. Los conductos calcóforos son unos canalículos que salen de estas lagunas a través de los cuales se disponen las prolongaciones osteocitarias. Estas prolongaciones son típicas de estas células y sirven de interconexión entre los osteocitos. Las lagunas pueden encontrase parcialmente vacías en algunos estados como la osteonecrosis y en tejido óseo osteoporótico (Baron R, 2003). I Osteoclastos Los osteoclastos son las células responsables de la destrucción ósea (resorción). Derivan de precusores hematopoyéticos que también dan lugar a los monocitos y macrófagos. Los osteoclastos son células gigantes redondeadas multinucleadas (4-20) con un protoplasma rico en fosfatasas ácidas. Se sitúan en contacto con hueso calcificado en las llamadas lagunas de Howship, cavidades que forman resultado de la resorción ósea, resorción que realizan mediante la secreción de lisozimas y colagenasas en un ambiente ácido. Son células con grandes y complejos aparatos de Golgi alrededor de cada núcleo. Una característica típica es el borde rizado o en cepillo de la membrana plasmática, y altamente móvil. Se considera que esta es la estructura que erosiona y destruye el hueso. La microscopía electrónica permite ver que son algo parecido a microvellosidades que pasan a través de la superficie del hueso, entrando en contacto con el colágeno. La zona central de la membrana plasmática tiene gran cantidad de actina (zona clara o zona de sellado) que sirve para unir a la célula con la superficie ósea. La unión de la célula a la matriz se realiza mediante receptores de integrinas (sobre todo αv β3, αv β5, y α2 β1) que precisan de activación por diversas moléculas señal para tener adhesión y motilidad celular (c-src, Pyk2, Cbl, gelsolin). En la zona de contacto la membrana plasmática del osteoclasto crea un ph ácido mediante la producción de hidrogeniones a través de la anhidrasa carbónica que solubiliza los minerales óseos (bomba de protones) y segrega una proteasa ácida que extrae los componentes orgánicos de la matriz por proteolisis ácida. La membrana también expresa RANK, receptor para RANKL, factor estimulante de colonias de macrófagos y receptores de calcitonina capaces de inactivar rápidamente al osteoclasto (Mundy GR, 2003). 14

17 I FRACCIÓN INORGÁNICA O COMPONENTE MINERAL Aparece por la mineralización que ocurre en el seno de la matriz y es el 70% del peso seco del hueso (el 30% es la fracción orgánica compuesta por las células y la sustancia intercelular). La mayor parte del material mineral del hueso corresponde a la hidroxiapatita [3Ca 3 (PO 4 ) 2 (OH) 2 ]. Los cristales de hidroxiapatita se disponen en las fibras de colágeno y tienden a orientarse en la misma dirección que ellas. Esta unión entre el colágeno y la hidroxiapatita es la que da al hueso sus propiedades mecánicas. Son cristales pequeños (20-80 nm longitud y 2-5 nm grosor) planos y hexagonales. A su alrededor existe una capa hidratante con agua e iones (Cl, Na y Mg). Los cristales minerales del hueso corresponden al 99% de calcio del organismo, 85% del fósforo y el 40-60% del sodio (Baron R, 2003). I.1.3. TIPOS DE OSTEOGÉNESIS I OSIFICACIÓN MEMBRANOSA O DIRECTA La producción de hueso se realiza directamente sobre el mesénquima primitivo que sufre inicialmente un aumento de vascularización y se forma una sustancia de tipo osteoide sobre la que se van depositado los cristales de hidroxiapatita. La osificación se realiza de forma excéntrica. Son ejemplos de esta osificación los huesos de la bóvedad craneal, la clavícula,y el maxilar inferior. I OSIFICACIÓN ENCONDRAL O CARTILAGINOSA Este tipo es del que participan la mayoría de los huesos del organismo. Aquí el mesénquima primitivo se transforma primero en tejido cartilaginoso alrededor de la quinta semana de desarrollo embrionario y en la séptima aparece un centro de osificación de la matriz donde los osteoblastos forman hueso inmaduro, es el centro de osificación primario. Tras el nacimiento en los extremos cartilaginosos de los huesos largos aparecen los núcleos de osificación secundarios responsables del crecimiento en longitud. 15

18 I.1.4. REMODELADO ÓSEO El remodelado óseo es el fenómeno fisiológico de continua renovación al que está sometido el hueso. Tras la madurez y conseguido el pico de masa ósea, este proceso de remodelado se prolonga durante toda la vida. El remodelado óseo es el resultado de dos actividades básicas: la destrucción del hueso (resorción) y su posterior formación. Este proceso se realiza siempre de forma que la estructura del hueso recién formado se adapte mejor a los estímulos mecánicos que actúan sobre él (Ley de Wolff) (Tobin WJ, 1968) y sirve como mecanismo de reparación en caso de fracturas. La interrelación entre ambas acciones es compleja, de tal forma que en condiciones normales la cantidad de hueso nuevo formado es igual a la cantidad destruida, de manera que la masa ósea se mantiene estable, sin pérdida ni ganancia (Parfitt AM, 1996). El sustrato fundamental del proceso de remodelado está constituido por las denominadas unidades de remodelado óseo, que se distribuyen por la superficie de las trabéculas, la cara endostal del hueso cortical y los canales vasculares del interior del hueso. En condiciones normales, un 10% solamente de la superficie disponible se encuentra siendo remodelada. Las unidades de remodelado renuevan al cabo de un año un 3-4% del hueso cortical y un 25-30% del trabecular. Los osteoclastos destruyen hueso produciendo las lagunas de Howship en el hueso trabecular y los canales de Havers en el hueso cortical, para que posteriormente las células del sistema reticuloendotelial completen la destrucción en las lagunas óseas formadas eliminando las proteínas colágenas y no colágenas delimitando el límite de la resorción y el lugar de la formación del hueso nuevo cuando los precusores de los osteoblastos emigren a la superficie del hueso y depositen nueva matriz. En el ciclo de renovación ósea se distinguen cinco fases: activación, resorción, inversión, formación y quiescencia (Eriksen EF, 1986). Todo el proceso se completa entre 3 a 5 meses. La entidad morfológica formada se denomina unidad estructural básica en el hueso trabecular u osteona en el hueso cortical. 16

19 I FUNCIONES DEL FENÓMENO DE REMODELACIÓN OSEA Las principales funciones del remodelado óseo son el mantenimiento y la adecuación de las características mecánicas del hueso, y su disposición para atender a los requerimientos de la homeostasis mineral del organismo. Su utilidad en la regulación del equilibrio ácido-base es otra de sus funciones, ya que el hueso es la principal fuente de bicarbonato. Por otro lado, durante la resorción ósea se liberan factores de crecimiento y citoquinas, necesarias para el funcionamiento adecuado de la médula ósea. I Regulación del Remodelado Óseo Todas las fases anteriormente comentadas deben estar controladas, siendo los puntos clave de la regulación, la activación de los osteoclastos y el acoplamiento de los osteoblastos a los osteoclastos. El remodelado óseo está modulado tanto por factores humorales como mecánicos. Entre los factores humorales destacan las hormonas que actúan de forma sistémica y los factores autocrinos y paracrinos que actúan localmente (Manolagas SC, 2000). I Factores Hormonales Constituidos por las denominadas hormonas calciotropas (parathormona o PTH, calcitriol o 1,25(OH) 2 vitamina D y calcitonina), las hormonas sexuales (andrógenos y estrógenos), la hormona tiroidea, los glucocorticoides, la hormona de crecimiento y la leptina. La PTH y la vitamina D estimulan de manera crónica la resorción ósea, manteniendo constante la calcemia sérica. En esta función colaboran el riñón y el intestino, ambos órganos diana de estas hormonas. El efecto de la PTH sobre el osteclasto se cree que es indirecto mediante la inducción en los osteoblastos de RANKL aunque no puede descartarse una activación directa, pues los osteoclastos de los mamíferos expresan receptores de PTH. 17

20 La calcitonina inhibe la resorción ósea de forma tiempo dependiente y por eso los pacientes con hipercalcemia tratados con calcitonina responden un periodo limitado de tiempo tras el cual la hipercalcemia recidiva (generalmente horas). La calcitonina actúa sobre la membrana del osteoclasto que se contrae e inhibe la resorción. Asimismo provoca la disolución de los osteoclastos maduros en células mononucleares y también tiene un mecanismo inhibitorio a nivel de células precusoras de osteoclastos (Deftos LJ, 2003 ). Las hormonas sexuales y los glucocorticoides inhiben la resorción ósea, mientras que la tiroxina y la GH la estimulan. Se ha postulado recientemente el papel de la leptina en la inhibición de la formación ósea. El exceso de hormona tiroidea puede provocar osteoporosis y los glucocorticoides estimulan la resorción ósea porque favorecen el descenso de la absorción de calcio provocando también osteoporosis. Los estrógenos reducen la formación de citoquinas cuyo descenso produce resorción osteoclástica hecho básico en la osteoporosis postmenopaúsica. I Factores Autocrinos y Paracrinos Estos factores son numerosos y constituyen un entramado funcional, en el que unos determinan o modifican la acción de otros. En el desarrollo de los osteoclastos se han implicado citoquinas y factores estimuladores de colonias: interleuquinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-11), el factor de necrosis tumoral (TNF), el factor estimulador de las colonias de monocitos-macrófagos (M-CSF) y el factor inhibidor de la leucemia (LIF). Entre los factores estimuladores de los osteoblastos se incluyen el factor transformante-β (TGF-β), las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-I e IGF-II). El TGF-β también inhibe la apoptosis osteoblástica. Los factores locales son producidos por células óseas, células sanguíneas (monocitos y linfocitos) y de la médula ósea, incluidas las del estroma medular. Su 18

21 síntesis es regulada por las hormonas calciotropas y los estrógenos, y por otro lado, por elementos de la matriz ósea liberados durante la resorción, como los fragmentos del colágeno. I Sistema RANK-RANKL-OPG El RANK (Receptor for Activation of Nuclear Factor kb) es un receptor de los osteoclastos, al que se le une el RANKL (Ligando del Rank), sintetizado en las células de estirpe osteoblástica y del estroma medular. La unión entre RANK y su ligando estimula la proliferación y la actividad de los osteoclastos, al tiempo que disminuye su apoptosis. La osteoprotegerina (OPG) es una sustancia secretada por los osteoblastos, capaz de unirse al RANKL, impidiendo su fusión al RANK. La relación entre ambos (RANKL y OPG) determinan la cantidad de hueso a reabsorber (Aubin JE, 2000). I Factores Mecánicos El remodelado óseo se estimula por las propias fuerzas que actúan sobre el hueso. Las trabéculas óseas se disponen siguiendo la dirección de la máxima tracción y presión. Se ha postulado que las células óseas, especialmente los osteocitos, se comporten como auténticos mecanorreceptores. I MODIFICACIONES EN EL FUNCIONAMIENTO DE LA UNIDAD DE REMODELACIÓN. En condiciones normales la masa ósea se mantiene hasta los años, predominando la formación ósea, momento a partir del cual predomina la resorción sobre la formación. A partir de entonces el balance óseo fisiológico es negativo, con mayor cantidad de hueso destruido por los osteoclastos que el formado por los osteoblastos. Este balance negativo determina la pérdida de masa ósea característica de la edad. Pero en determinadas situaciones patológicas, este fenómeno también puede incrementarse. El aumento del recambio óseo tiene lugar a expensas de un aumento en el número de unidades de remodelación, o de un incremento en la actividad de las mismas, fenómenos que generalmente se dan se dan juntos. La situación resultante se denomina 19

22 de alto recambio o remodelado. Cuando las unidades de remodelación están en situación de balance negativo, un incremento de su número determina una intensificación de la pérdida ósea. Cuando el recambio óseo es excesivo se produce un debilitamiento y destrucción de la microestructura ósea. En el hueso trabecular, las cavidades de resorción crean zonas focales de debilidad que pueden aumentar el riesgo de micro y macrofracturas. En el hueso cortical, se produce una disminución del espesor y un aumento del número de cavidades de resorción, lo que genera canales interconectados que parecen trabéculas. Una baja DMO se asocia a un incremento de la porosidad cortical, y ambos fenómenos se asocian estrechamente a una reducción de la resistencia ósea. Las situaciones de alto recambio que se dan a lo largo de la vida pueden ser fisiológicas, como la menopausia y el envejecimiento, y patológicas, como el hipertiroidismo, el hiperparatiroidismo, o por la toma de ciertos fármacos osteopenizantes, o la inmovilización prolongada. I EVOLUCIÓN DE LA MASA ÓSEA. El pico de masa ósea es la masa ósea máxima que se alcanza durante la vida. Su disminución es un factor de riesgo para la patogenia de las fracturas osteoporóticas. Por tanto, la forma más eficaz de prevenir esta enfermedad sería potenciar la ganancia de masa ósea en el momento adecuado (Burckhardt P, 1992). Su evolución depende fundamentalmente de factores genéticos, del ambiente hormonal, la actividad física y de la nutrición, siendo obviamente estos dos últimos los más fáciles de modificar. La edad límite hasta la cual se podrían producir incrementos de masa ósea es todavía objeto de estudio y debate. La DMO vertebral continúa en ascenso entre los 15 y los 20 años en hombres y mujeres (Krabbe S, 1979). Diversos estudios apoyan el aumento de masa ósea vertebral entre los estadios IV y V de Tanner (Gilsanz V, 1991; Grimston SK, 1991), mientras que en otros no se observa incremento más allá del estadio IV (Bonjour JP, 1991; Sentipal JM, 1991). En otras zonas del esqueleto, el pico de masa ósea se alcanza más tarde, como sucede concretamente en antebrazo y cuello femoral. En ambas localizaciones, la masa ósea puede seguir creciendo después de los 20 e incluso de los 25 años (Geusens 20

23 P, 1986; Gallagher JC, 1991); probablemente en relación a la ganancia de masa ósea asociada a fuerzas mecánicas o a la potenciación de determinados grupos musculares (Eickhoff JA, 1993). En España, en un estudio llevado a cabo en 241 individuos sanos de ambos sexos, midiendo la masa ósea mediante densitometría (DXA) de doble energía de rayos X (DXA) se ha demostrado que en mujeres, el pico de masa ósea total y regional se adquiere entre los 15 y los 19 años, mientras que en los varones no sucede hasta los años (Rico H, 1992). Por lo tanto, el desarrollo del pico de masa ósea puede no ser un fenómeno limitado a la infancia y la pubertad, pudiendo continuar durante la adolescencia y la primera parte de la vida adulta, sobre todo en los varones y en determinadas zonas esqueléticas (Gotfredsen A, 1987; Matkovic V, 1991). La masa ósea corporal total también presenta diferencias desde el punto de vista sexual ya que característicamente los varones presentan un pico de masa ósea mayor que las mujeres, debido al mayor tamaño de sus huesos prácticamente en todo el esqueleto. Las diferencias intersexo observadas respecto al pico de masa ósea y al tamaño de los huesos son de gran importancia, ya que podrían explicar, al menos en parte, la menor incidencia de fracturas osteoporóticas en los varones en épocas posteriores de la vida. La pérdida de masa ósea es progresiva a partir de la cuarta década de la vida y se asocia con un aumento del recambio óseo paralelo a la edad (Smith DM, 1973). El resultado final es un decremento de la masa ósea que oscila entre un 0,5% y un 1% anual. En las mujeres se añade a lo anterior una rápida y marcada pérdida ósea en los años posteriores a la menopausia (3-5% anual durante 2-3 años), que va enlenteciéndose paulatinamente (Recker RR, 2002). La pérdida de masa ósea puede intensificarse tanto en hombres como en mujeres si se dan situaciones que potencien el balance negativo. Muchas veces esa reducción de masa ósea no tiene repercusión clínica, ya sea porque la masa ósea inicial es suficientemente elevada como para no caer bajo el umbral de fractura, o porque el hueso no se vea sometido a sobrecargas superiores a su resistencia, pero en cualquier caso supone un mal punto de partida para afrontar la pérdida de masa ósea postmenopaúsica o involutiva. 21

24 I.2. OSTEOPOROSIS I.2.1. DEFINICIÓN Y GENERALIDADES SOBRE LA OSTEOPOROSIS DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente y uno de los mayores problemas de salud pública actualmente en todo el mundo, debido a los enormes costes sociales y económicos que genera (Melton LJ III, 2000). La osteoporosis se define comúnmente como una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por la disminución de la masa ósea y la alteración de la microarquitectura del tejido óseo, con el consiguiente aumento en la fragilidad del hueso y la susceptibilidad a la fractura (Consensus Development Conference on Osteoporosis, 1993). Actualmente en la definición se incluye el término de resistencia ósea insuficiente (NIH Consensus Statement, 2001). La resistencia ósea refleja fundamentalmente la integración de densidad y calidad óseas. Las propiedades relacionadas con la calidad ósea son la tasa de recambio óseo, la geometría y la microestructura, el grado medio de mineralización, el acúmulo de microlesiones y la relación matriz ósea y colágeno. Históricamente las definiciones han variado en cuanto a la consideración de la masa ósea y la existencia de fractura. La ventaja de una definición basada en la fractura es que la fractura es un acontecimiento concreto y el diagnóstico puede realizarse con un simple algoritmo. La desventaja de este enfoque es que el diagnóstico se retrasa en pacientes que están con un alto riesgo de sufrir una fractura osteoporótica. Como consecuencia, la organización Mundial de la Salud (OMS) en 1994 incorporó la masa ósea y la fractura dentro de la definición de osteoporosis. Los términos masa ósea y contenido mineral óseo se han asimilado en la práctica clínica habitual, aunque no signifiquen lo mismo ya que el contenido mineral o 22

25 inorgánico del hueso (hidroxiapatita) representa las dos terceras partes del peso seco del mismo. La reciente de técnicas no invasivas, fiables y precisas para la medida del contenido mineral del hueso, permite cuantificar la cantidad de tejido óseo. La densidad mineral ósea (DMO) representa una medida bidimensional en gramos por centímetro cuadrado. Así pues, la DMO está influida tanto por el contenido mineral del hueso como por la geometría (o la macroestructura) de la zona ósea medida (Ammann P, 2003). La medición de la DMO se ha convertido en un elemento esencial para la evaluación de pacientes con riesgo de padecer osteoporosis, siendo por tanto el criterio de referencia para evaluar el riesgo de fracturas (Kanis JA, 2000). Desde 1994, el grupo de estudio de la Organización Mundial de la Salud (OMS), recomienda utilizar la masa ósea para definir de forma operativa la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas de raza caucásica (The WHO Study Group, 1994). Según el criterio de la OMS, se considera la presencia de osteoporosis en aquellas mujeres con una DMO menor de 2,5 desviaciones estándar (DE) por debajo de la media de mujeres jóvenes sanas que coincide con el pico de masa ósea. La osteopenia se define por la presencia de una DMO entre -2,5 y -1 DE por debajo de la media de mujeres jóvenes sanas. Desde entonces, este criterio ha sido ampliamente aplicado en la práctica clínica. Esta definición ha sido ratificada por la International Society for Clinical Densitometry (ISCD) (Lewiecki EM, 2004). La justificación principal de la modificación de los criterios diagnósticos de la osteoporosis se basó en la necesidad de identificar a los pacientes con riesgo de fractura. Múltiples estudios prospectivos han establecido la utilidad de la DMO como factor predictivo de la aparición de fracturas, siendo la magnitud media de asociación (riesgo relativo) de 1,5 a 3 veces para cada DE de reducción de DMO (Hui SI, 1989; Cummings SR, 1990; Black DM 1991; Gärdsell P, 1991; Wasnich RD, 1993). Para Watts (Watts NB, 2004) el riesgo se dobla por cada DE (Fig. 1). Sin embargo, no hay un umbral claro definido por debajo del cual se pueda decir que existe un incremento brusco en el riesgo de fractura (Cummings SR, 2002). La prevalencia de la osteoporosis es menor cuando la DMO es evaluada en una sola zona del esqueleto. Así la medición de la DMO en mujeres de años en columna lumbar, tiene una prevalencia del 7,6% frente al 3,9% de la cadera, el 3,7% del antebrazo y del 14,8% cuando se combinan los tres sitios (Melton LJ, 1997). 23

26 En la actualidad no se dispone de resultados tan precisos sobre la prevalencia de osteoporosis en los varones, ante la ausencia de un criterio diagnóstico densitométrico como sucede en las mujeres. Los datos disponibles apuntan a una frecuencia del 8,1% (Naves M, 2005). La diferencia con otra enfermedad metabólica ósea, la osteomalacia reside en que en la osteoporosis no existe alteración en la relación mineral/colágeno mientras que en la osteomalacia hay una disminución de la relación; es decir en la osteomalacia existe una alteración en la mineralización y en la osteoporosis no Fracturas (%) x 5 0-1DE T-score Figura 1. La DMO es un buen indicador del aumento del riesgo de fracturas. Watts NB, I CLASIFICACIÓN La osteoporosis es una enfermedad multifactorial que tradicionalmente se clasifica en primaria o idiopática y secundaria (Tabla 1). I Osteoporosis Primarias. Riggs y Melton (1983), establecieron dos categorías principales de osteoporosis primarias, desde un punto de vista patogénico. 24

27 La osteoporosis posmenopáusica (tipo I) afecta típicamente a mujeres en los años tras la menopausia, con pérdida predominante de hueso trabecular y produce de forma característica fracturas vertebrales por aplastamiento y fracturas de radio distal. El déficit estrogénico produce una pérdida acelerada de masa ósea que decrece exponencialmente con el tiempo, produciéndose la mayor parte de la pérdida en los primeros 4-8 años tras la menopausia (Riggs BL, 1990). La osteoporosis senil (tipo II) es la forma predominante a partir de los 70 años, tanto en mujeres como en varones, con pérdida ósea cortical y trabecular, siendo sus principales manifestaciones las fracturas de cadera (FC), vertebrales, de húmero y tibia proximales y de pelvis. Las fracturas vertebrales suelen presentarse como múltiples acuñamientos, originando una cifosis dorsal. Su causa se relaciona con la fase lenta de pérdida de hueso relacionada con la edad y se ha implicado el déficit de vitamina D con un hiperparatiroidismo secundario en su génesis (Riggs BL, 1986, 1990). Menos bien definidas son las formas juveniles o del adulto joven cuya incidencia es mucho menor y su fisiopatología poco conocida (Campodarve I, 1992). I Osteoporosis Secundaria. Este tipo de osteoporosis se basa en asociaciones previamente descritas con ciertos factores, aunque no siempre es fácil establecer una relación causa-efecto. Las más frecuentes se comentan brevemente a continuación: a) Osteoporosis por Corticoides. Los corticoides son fármacos de amplio uso y empleados frecuentemente en tratamientos crónicos. Este tipo de fármacos producen una pérdida de masa ósea principalmente trabecular más que cortical (Maldague B, 1984), debido a una combinación de factores como el aumento de resorción y la supresión de la formación de hueso, siendo éste último el efecto fundamental (Lukert BP, 1990). La afectación es mayor en pacientes posmenopáusicas o en ancianos, cuando se administran altas dosis o tratamientos prolongados, y la pérdida es mayor durante los primeros meses de tratamiento (Boyce, 1992). b) Osteoporosis asociada a hipogonadismo. El hipogonadismo, independientemente de la etiología, se asocia a osteoporosis tanto en hombres como en mujeres. El mecanismo patogénico parece estar 25

28 en relación con un aumento de resorción ósea y en menor medida, a una disminución de su formación (Campodarve I, 1992). Tabla 1. Tipos de osteoporosis Osteoporosis primaria Osteoporosis involutiva Osteoporosis postmenopaúsica Osteoporosis senil Osteoporosis Idiopática Osteoporosis idiopática Juvenil Osteoporosis idiopática del adulto Osteoporosis Secundaria Osteoporosis endocrinas Osteoporosis hipogonadal Osteoporosis por Síndrome decushing Osteoporosis hipertiroidea Osteoporosis Hiperparatiroidea Osteoporosis de la diabetes tipo I Osteoporosis digestivas Osteoporosis malabsortiva (celiaquía) Osteoporosis por hepatopatía crónica Osteoporosis postgastrectomía Osteoporosis inflamatorias Osteoporosis de la artritis reumatoide Osteoporosis de la enfermedad inflamatoria intestinal Osteoporosis por enfermedades genéticas del tejido conectivo Osteogénesis imperfecta Síndrome de Marfan Homocistinuria Osteoporosis medicamentosas Osteoporosis por corticoides Osteoporosis por hormona tiroidea Osteoporosis por anticoagulantes Osteoporosis por anticonvulsivantes 26

29 c) Osteoporosis por inmovilización. Produce una pérdida ósea acelerada con un aumento relativo de la resorción con aumento de la calcemia y frenado de PTH y vitamina D (Campodarve I, 1992). d) Alcohol. Puede afectar al hueso a dosis que no causan daño hepático por toxicidad directa sobre el tejido óseo, aunque se ha visto que a dosis bajas en algunos individuos no tiene efectos adversos (Campodarve I, 1992). e) Otras osteoporosis secundarias. Ciertas alteraciones gastrointestinales como los síndromes de malabsorción, la enfermedad inflamatoria intestinal, la gastrectomía o la intolerancia a la lactosa pueden causar osteoporosis combinada con distintos grados de osteomalacia. Las distintas hepatopatías crónicas, especialmente la cirrosis biliar primaria, se asocian a osteoporosis. Las pérdidas de masa ósea son frecuentes en pacientes con enfermedades sistémicas como la artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, etc. En estas enfermedades suelen ser necesarios los corticoides para el control de los brotes, aunque también se implican factores relacionados con la enfermedad y el individuo concreto (Nolla JM, 1992). I INCIDENCIA Y PREVALENCIA DE OSTEOPOROSIS Y FRACTURAS OSTEOPORÓTICAS La reciente disponibilidad de técnicas fiables para la medición de la masa ósea ha permitido conocer mejor la prevalencia real de la osteoporosis, la cual ha alcanzado proporciones epidémicas en los países occidentales (Kanis JA, 1994). Utilizando los criterios de la OMS, el 30% (9,4 millones) de las mujeres posmenopáusicas de raza caucáusica en E.E.U.U tendría osteoporosis de cadera, columna lumbar o extremidad distal del radio. Esta cifra corresponde con el riesgo estimado de fractura osteoporótica en este grupo de mujeres. Dicho porcentaje se incrementa de forma exponencial con la edad, de tal forma que el 70% de las mujeres 27

30 mayores de 80 años cumplirían criterios densitométricos de osteoporosis (Melton LJ, 1995). La prevalencia de osteoporosis analizada y derivada del estudio NHANES III (National Health and Examination Survey III) oscila entre un 13-18% en las mujeres y un 3-6% en los varones mayores de 50 años. Este estudio muestra una influencia evidente de la raza en su desarrollo, siendo la prevalencia en mujeres caucásicas estadounidenses del 20%, del 1% en mujeres de raza negra y del 5% en hispanas (Looker AC, 1997). La epidemiología de las fracturas sigue una tendencia similar a la de la pérdida de DMO con la edad. Por lo tanto, como era de esperar, la incidencia de las fracturas osteoporóticas ha aumentado en todo el mundo, debido en gran parte, al envejecimiento sufrido por la población. La incidencia se ve influenciada por la edad y el sexo ya que ambos parámetros tienen influencia directa sobre la masa ósea del paciente (Fig. 2 Donaldson LJ, 1990). Incidencia (/ pacientes) Mujer Varon Edad Fig 2: Incidencia de fracturas según sexo en el Reino Unido. Donaldson LJ, Edad (años) En relación a las fracturas, debe señalarse que entre las tres localizaciones más frecuentemente afectadas, la cadera, las vértebras y el radio distal, son las primeras las que conllevan una mayor morbilidad y mortalidad, además del peligro derivado de acaecer en una población de mayor edad, que a su vez está aumentando su longevidad. Todas estas fracturas sufren un aumento de su incidencia conforme aumenta la edad de la población, siendo las fracturas vertebrales son las más prevalentes, pero sólo una de cada tres cursa con síntomas. Aunque se pensaba que tenían pocas repercusiones sobre 28

31 la esperanza y la calidad de vida de los pacientes, se ha demostrado un aumento de riesgo de muerte del 15% y un importante deterioro de la calidad de vida de las pacientes fracturadas (Badía X, 2001). I INCIDENCIA Y PREVALENCIA DE FRACTURAS DE CADERA Los datos exactos son desconocidos ya que existen diferencias en el patrón epidemiológico de las FC entre distintas regiones geográficas, grupos étnicos, razas y sexo. Por ejemplo, la prevalencia es más alta en el norte de Europa que en el sur (Bacon WE, 1996 y Löfman O,2002). En 1990 se estimaron 1,66 millones de FC en todo el mundo y si se cumplen las previsiones demográficas esta cifra será de 6,26 millones en el año 2050 (Kannus P, 1996). Este aumento de la prevalencia se debe al aumento de la esperanza media de vida, especialmente en Asia, Latinoamérica y Africa, las cuales acapararán el 70% de todas las fracturas del mundo en el 2050 (Löfman, O, 2002 y Kannus P, 1996). Tabla 2. Estimación de la población (por mil) por zonas geográficas, sexos y edad para los años 1990, 2025 y (Gullberg B, 1997). Región Hombres Mujeres >50 años >80 años >50 años >80 años Eur. occidental Eur. del sur Eur. del este Eur. del Norte Oceanía Asia Africa Norteamérica Sudámérica TOTAL La prevalencia de estas fracturas se ha duplicado en Estados Unidos de la década de los 60 a la de los 80 y se prevé que se triplicará en el 2050 respecto a 1997 (Frandsen PA, 1997). Asimismo se estima que el 40% de mujeres y el 13% de hombres blancos estadounidenses tendrán una fractura osteoporótiça a lo largo de su vida. El riesgo en 29

32 mujeres de 50 años sería del 70% (Melton LJ, 1992). Existe la previsión de una pandemia futura de FC a nivel mundial en base a diversos estudios epidemiológicos publicados en los últimos años (Kannus P, 1996 y Gullberg B, 1997)(tablas 2 y 3). Diversos trabajos refieren cambios en el patrón de incidencia de las FC. Fundamentalmente hay un aumento relativo de las fracturas pertrocantéreas disminuyendo la relación intracapsular/pertrocantérea, así como un aumento relativo de fracturas en varones tendiendo a equipararse la prevalencia a las mujeres en edades por encima de los 80 años(melton LJ, 1996; Rogmark C, 1999; Löfman O, 2002). La explicación de estos hechos se encuentra en el aumento relativo de la esperanza de vida de los varones en los últimos años así como la presentación más tardía de la fractura pertrocantérea respecto a la intracapsular. La mayoría de FC son debidas a la osteoporosis con la excepción de aquellas producidas por traumatismos de alta energía. Las FC sobre todo afectan a pacientes femeninos por encima de 60 años, aunque las previsiones futuras señalan un equiparamiento entre sexos. Existen datos nacionales que revelan que el 26% de mujeres por encima de 50 años presentan osteoporosis a nivel del cuello del fémur (Díaz-Curiel M, 2001). Es por tanto lógico pensar que la prevalencia aumentará exponencialmente con la edad, como consecuencia de la disminución de la masa ósea. Tabla 3. Previsión de FC (por mil habitantes) a nivel mundial en los próximos años. (Gullberg B, 1997). AÑO A B C D E HOMBRESMUJERES HOMBRES MUJERES HOMBRES MUJERES HOMBRES MUJERES HOMBRES MUJERES A. Asumiendo que no hay cambios en la incidencia específicos de edad o sexo B. Asumiendo un aumento del 1% de incidencia por sexo y edad en todo el mundo C. Sin incremento en la tendencia de Norteamérica y el Norte de europa, pero con un incremento del 2% en el resto del mundo D. Como C, pero con un 3% de aumento en las tasas por edad y sexo E. Como C, pero con un 4% de aumento en las tasas por edad y sexo 30

33 I DATOS ESPAÑOLES Los datos en nuestro país confirman que la prevalencia de osteoporosis es semejante a la descrita en otros países de Europa y en particular del área mediterránea (Efforts I, 1994). La frecuencia en mujeres mayores de 50 años se situaría entre el 26 y 36%, en función de los estudios realizados y teniendo en cuenta o no la historia previa de fracturas respectivamente (Díaz-Curiel M, 1996 y 2001). En la actualidad no se dispone de resultados tan precisos sobre la prevalencia de osteoporosis en los varones, ante la ausencia de un criterio diagnóstico densitométrico como sucede en las mujeres. Los datos disponibles apuntan a una frecuencia del 8,1% (Naves M, 2005). La fractura vertebral es la fractura osteoporótica con una incidencia mayor. Los datos españoles derivados del estudio europeo (EVOS-EPOS) (Naves M, 2000), muestran una incidencia anual de 1250 casos por pacientes, idéntica a la obtenida de forma global en el estudiio prospectivo europeo (EPOS) (Felsenberg D, 2002). Tabla 4. Fracturas de cadera en España. Incidencia expresada en casos por habitantes (modificada de Arboleda LR, 1997) PROVINCIA AÑO MUJERES (M) VARONES (V) RELACION M/V PALENCIA (Arboleda LR, 1997) ,8 120,7 2,8 SEVILLA (Elffors J, 1994) ,8 VALLADOLID (Candau E, 1991) ,8 127,8 3,2 MADRID (Rey L, 1995) ,7 SALAMANCA (Hernández JS, 1992) ,5 74,6 2,6 CORDOBA González J, 1992) ,1 89,2 3 BARCELONA (Noguer X, 1997) ,1 72,1 3,8 La fractura de la extremidad distal del radio en españa es la segunda fractura osteoporótica más frecuente, por detrás de la vertebral, con una incidencia de 887 casos por pacientes mayores de 65 años (Marín F, 2006). Estos datos son similares a los publicados previamente en nustro país y en el conjunto de Europa (700 casos anuales por pacientes en el EPOS), si bien este último incluye un intervalo de edades más amplio que se inicia a partir de los 50 años (Naves M, 2003). 31

34 Otros trabajos referidos a la población española aportan datos de fracturas vertebrales por habitantes y fracturas de extremidad distal del radio por cada habitantes (Rapado A, 2001). Respecto a las FC hay datos de 5,17 casos por cada 1000 pacientes mayores de 64 años y año (Serra JA, 2002) con una distribución de 2,7 casos/1000 varones y 6,95 casos/1000 mujeres. Otro trabajo reciente habla de 7,2 FC por cada 1000 habitantes y año (Herrera A, 2006) Existen otros trabajos donde se recogen datos referentes a España, la mayoría de ellos se circunscriben a determinadas comunidades o zonas geográficas (tabla 4). I DATOS REFRACTURA I Cadera Contralateral Hay pocos estudios que se refieran en concreto al riesgo de sufrir una fractura en la cadera contralateral en aquellos pacientes que ya han sufrido una FC previa. Para algunos autores (Melton LJ, 1996) el riesgo de nueva FC es de 1.6 en pacientes con FC previa. Colon-Emeric (2000) refiere en hombres, un mayor riesgo de fractura en la cadera contralateral tras una FC previa (9,5% por año). Otros trabajos muestran una incidencia acumulada al primer año es del 5,08% y del 8,11% al segundo año (Lönnroos E, 2007). Otros estudios muestran una tasa de FC contralateral del 14,8% a los 4,2 años de media, así como un aumento de mortalidad, (24,1% vs 15,9%) tras haber sufrido la primera (Berry SD, 2007). Por lo tanto, el riesgo de sufrir nuevas fracturas está aumentado en quienes han sufrido fracturas osteoporóticas previas, por lo que el sufrir una FC coloca al paciente en una situación de riesgo para futuras fracturas, incluida la de la cadera contralateral, que debe tenerse en cuenta. I Otras Fracturas El riesgo de sufrir una fractura osteoporótica en un paciente que ya ha padecido una fractura previa de esta etilogía es bien conocido. Los supervivientes de una FC tienen un ratio de incidencia estandarizada de nuevas fracturas osteoporóticas de 2,8 a 8,1 en hombres y de 2,1 a 3,9 en mujeres (Van Staa TP, 2002 y Colon-Emeric C, 2003). 32

35 La asociación más fuerte se da en fracturas de columna, estimándose que una mujer postmenopausica con una fractura vertebral tiene 4 veces más riesgo de fracturas vertebrales futuras que otros pacientes sin fracturas previas y este riesgo aumenta con el número de vértebras fracturadas (Klozbuecher CM, 2000). Hay diversos estudios que demuestran que el hecho de padecer una FC en pacientes osteoporóticos es un factor predisponente para nuevas fracturas en el futuro y por ello el paciente está en una situación de riesgo que merece ser tratada para así disminuir esta posibilidad y el impacto que tendría en la calidad de vida del paciente (Elliot CA, 1990; Lautitzen 1993; Newitt MC, 1995; Hontaken R, 1997; Gunnes M, 1998). I.2.2. DIAGNÓSTICO El estudio del metabolismo óseo ha experimentado un gran avance en los últimos años. Ello se refleja fundamentalmente en la disponibilidad de técnicas fiables y precisas para la cuantificación de la masa ósea de forma no invasiva, así como una batería cada vez mayor de marcadores séricos y urinarios para evaluar el remodelado óseo. I MÉTODO DE CUANTIFICACIÓN NO INVASIVA DE LA MASA ÓSEA: DENSITOMETRÍA ÓSEA (DXA) La densidad mineral ósea (DMO) se define como la concentración media de mineral en una imagen bi o tridimensional de una región de interés del esqueleto (Bone HG, 2000). La DMO es una de las variables más importantes a valorar en el manejo clínico de la osteoporosis por varias razones: 1) junto con la edad permite estimar el riesgo absoluto de fractura de las pacientes (Cummings 2002), 2) permite una gradación de los estadíos de la enfermedad (Cummings 2002), 3) Permite identificar pacientes que se beneficiarán más claramente de ciertos tratamientos, como los bifosfonatos (Kanis JA, 2000), 4) permite monitorizar el tratamiento (Writing Group for the ISCD Position Development Conference, 2004). Hipotéticamente un buen marcador de efectividad para una enfermedad crónica de aparición relativamente lenta y cambios pequeños en el tiempo, debe ser al menos lo 33

36 suficientemente sensible como para detectar precozmente las gradaciones de la enfermedad y los cambios inducidos por el tratamiento con suficiente precisión (la variabilidad no es atribuible a la técnica de medición), debe servir como factor pronóstico y los médicos deben tener acceso a él en un entorno habitual. De todas las variables que pueden ser evaluadas en osteoporosis, la DMO es la que mejor de adapta a estas características: combina una excelente capacidad predictiva del riesgo de fractura (factor pronóstico), es suficientemente sensible y precisa para permitir una gradación de la enfermedad y monitorizar los cambios producidos por los tratamientos; adicionalmente su accesibilidad por parte de los clínicos en un entorno sanitario como el español es moderadamente buena. Por este motivo la DMO es el marcador de efectividad más importante de la osteoporosis en condiciones de práctica clínica habitual (WHO 1999). Los métodos no invasivos para la medición de la masa ósea aparte de la DXA incluyen la radiología simple. Actualmente el papel fundamental de la radiología es identificar a aquellos sujetos de muy alto riesgo en base a la existencia de acuñamientos o fracturas vertebrales, así como la evaluación de las deformidades óseas u otras patologías óseas frecuentes que pueden afectar la calidad de la medición ósea, como la osteoartrosis (Genant HK, 1988). La técnica densitométrica más empleada para la medición de la masa ósea es la absorciometría dual de rayos-x (Dual Energy X-ray Absorptiometry, DXA). Se basa en la utilización de pulsos de rayos X de doble energía. Mide la atenuación de un haz de energía a su paso por el hueso y por las partes blandas que lo envuelven. Los aparatos de medición utilizados para estimar la DMO son los densitómetros de doble energía. Estos sistemas realizan una estimación del contenido mineral de las regiones esqueléticas de interés mediante la medición de la atenuación de un haz de Rx de doble energía que atraviesa dicha localización (Cummings SR, 2002). La cantidad de radiación X que es absorbida por el calcio es proporcional al contenido mineral óseo. El cociente entre el contenido mineral óseo y el área de la región evaluada estima la DMO. Las unidades de medida son g/cm 2. Existen dos tipos básicos de densitómetros: axiales y periféricos, en función de la localización esquelética que se analiza. Las localizaciones axiales son la columna lumbar y la cadera; y las periféricas fundamentalmente el calcáneo, el radio, y las falanges. Las localizaciones axiales coinciden con las zonas que más típicamente sufren fracturas con la osteoporosis, de modo que obviamente lo que se 34

37 pretende es evaluar el estado esquelético en dichas regiones clave para estimar un pronóstico y tomar decisiones terapéuticas. Básicamente existen dos prototipos de aparatos de DXA: los que la energía de rayos X es alternativamente pulsada entre los 70 y 140 KeV, con fotones de una sola energía presentes en un momento (sistemas QDR: quantitative digital radiography) y los que poseen un tubo de rayos X con un filtro para generar fotones de dos energías simultáneamente (sistemas DPX y XR-26). Las finalidades clínicas de la medición de la masa ósea son el diagnóstico de una masa ósea baja, la predicción de las fracturas y la monitorización seriada para comprobar la efectividad del tratamiento o la tasa de pérdida ósea, tres objetivos que se alcanzan con la DXA. La capacidad de la técnica DXA para medir la DMO ha sido probada y aceptada internacionalmente. Su baja dosis de radiación, gran exactitud y excelente precisión, corto tiempo de exploración, estable calibración, sensibilidad diagnóstica para predecir fracturas, gran especificidad y la posibilidad de medir la DMO en cualquier zona del esqueleto, la avalan como la técnica de referencia en el diagnóstico y manejo clínico de la osteoporosis (Pouilles JM, 2000). La medición de la DMO es un procedimiento no invasivo e incruento similar a la obtención de una radiografía convencional, con niveles de radiación similares y con un tiempo de exploración en torno a los 3 minutos. I Interpretación de la Densitometría: Puntuaciones T y Z La medición de la masa ósea viene expresada en unidades de DMO medida en gr/cm 2. Estos valores son comparados con aquellos considerados como normales. Dichos valores de referencia se establecen en función de determinadas variables como la edad, el sexo y el lugar de medición y se expresan en forma de medias y desviaciones estándares (DE). Al comparar el valor de la DMO del paciente con la referencia para su edad, sexo y lugar de medición, estableciendo el número de DE que se aleja de la media correspondiente, tanto en sentido positivo (masa ósea por encima de la media) o negativo (masa ósea por debajo de la media), se obtiene la puntuación Z (Z-score). La valoración 35

38 del Z-score puede ser de utilidad en mujeres premenopáusicas y en varones, donde la validez de la clasificación de la OMS no se encuentra establecida, así como en la monitorización de pacientes sometidos a intervenciones terapéuticas. Utilizando los criterios de Z-score, se infradiagnostica la prevalencia real de la osteoporosis. Por la necesidad de incluir en la valoración de la masa ósea el riesgo de fractura, se estableció la llamada puntuación T (T-score), mediante la cual se compara el valor de la masa ósea con el valor medio más alto obtenido a lo largo de la vida en ese sexo, que corresponde al pico de masa ósea. La puntuación T se corresponde con el número de DE que se aleja de este pico de masa ósea, tanto en sentido positivo como negativo. I CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (OMS). En un intento de unificar las bases conceptuales de la osteoporosis, en 1994 un grupo de expertos de la OMS definió un nuevo concepto de osteoporosis, según el cual para diagnosticarla era necesario realizar una DXA (Kanis JA, 1994). Además, se establecieron los criterios diagnósticos a partir de dicha medición, y teniendo como referencia la puntuación T: - Masa ósea normal: puntuación T >-1 DE - Osteopenia: puntuación T entre 1 y 2,5 DE - Osteoporosis: puntuación T -2,5 DE - Osteoporosis severa o complicada: puntuación T -2,5 DE asociada a la presencia de fractura ósea osteoporótica. Estos criterios se establecieron partiendo de los datos del estudio epidemiológico NHANES III referentes a una población concreta (mujeres posmenopáusicas caucásicas de los Estados Unidos), con mediciones realizadas con un tipo de densitómetro (DXA axial Hologic QDR-1000) y en un lugar específico (fémur proximal) (Looker AC, 1995). Sin embargo, han sido aplicados a lo largo de estos años para diagnosticar de osteoporosis a toda la población, medida con distintos densitómetros y en diferentes localizaciones esqueléticas. 36

39 En España los valores densitométricos de referencia se muestran en la tabla 5 (Díaz-Curiel M, 2001). Tabla 5. VALORES DENSITOMETRICOS (MUJERES) EN LA POBLACIÓN ESPAÑOLA (Díaz-Curiel M, 2001) EDAD COLUMNA LUMBAR L2-L4 (gr/cm2) CUELLO FEMORAL(gr/cm2) MEDIA+-DE -2DE MEDIA+-DE -2DE ,031+/-0,104 0,823 0,840+/-0,109 0, ,040+/-0,104 0,832 0,808+/-0,097 0, ,030+/-0,112 0,806 0,824+/-0,115 0, ,973+/-0,128 0,718 0,788+/-0,113 0, ,950+/-0,128 0,695 0,761+/-0,092 0, ,897+/-0,124 0,648 0,719+/-0,091 0, ,844+/-0,123 0,599 0,694+/-0,103 0, ,810+/-0,151 0,508 0,626+/-0,102 0,423 El valor de 2,5 DE para el diagnóstico de osteoporosis es un valor arbitrario para la intervención terapéutica. Implica un umbral de fractura en vez de enfatizar en el verdadero gradiente de riesgo de fractura que supone la reducción de la DMO. I INDICACIONES PARA LA MEDICIÓN DE LA MASA ÓSEA Entre las aplicaciones de la DXA se encuentran: - Confirmar el diagnóstico de osteoporosis. - Monitorizar la eficacia terapéutica. - Estimar el riesgo de fractura. Debido a la falta de evidencia sobre la relación coste-efectividad del cribaje universal o sobre la eficacia de un tratamiento preventivo precoz de la osteoporosis, hasta hace pocos años se recomendaba una aproximación individualizada realizando una búsqueda selectiva de casos. Las indicaciones de la DXA en la práctica clínica han sido revisadas y modificadas por diversas organizaciones que incluyen la ISCD (International Society for Clinical Densitometry), U.S.Preventive Services Task Force (USPSTF), American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y National Osteoporosis 37

40 Foundation (NOF) entre otras, en función de los resultados de revisiones sistemáticas y en análisis coste-efectividad (U.S.Preventive Services Task Force, 2002; USPSTF, AACE, 2003). Existe un acuerdo general en recomendar la DXA en todas las mujeres a partir de los 65 años y en posmenopáusicas más jóvenes cuando presenten factores de riesgo de fractura osteoporótica. Las indicaciones para mujeres premenopáusicas y varones no se encuentran adecuadamente establecidas ya que la evidencia disponible es sustancialmente menor. Según la ISCD, las indicaciones para la evaluación de la masa ósea son más numerosas e incluirían las siguientes: 1. Mujeres mayores de 65 años 2. Mujeres posmenopáusicas menores de 65 años con algún factor de riesgo 3. Varones mayores de 70 años 4. Adultos con fractura patológica 5. Adultos con alguna enfermedad o condición asociada a una baja masa ósea o pérdida de masa ósea 6. Adultos tratados con medicaciones asociadas a baja masa ósea o pérdida de masa ósea 7. Todo aquel sujeto al que se considera candidato para tratamiento farmacológico 8. Todo aquel sujeto tratado para monitorizar la eficacia terapéutica I MARCADORES BIOQUÍMICOS DEL REMODELADO ÓSEO Los marcadores bioquímicos del remodelado óseo (MRO) nos permiten medir, a partir de sustancias presentes en el suero o en la orina, la actividad de los osteoblastos o de los osteoclastos. Se pueden determinar tanto los productos específicos sintetizados por las células óseas como los componentes del hueso vertidos a la circulación durante la resorción o formación ósea (Christenson R. 1997) (Tabla 6). Su utilidad clínica radica en que proporcionan información dinámica acerca del estado del remodelado óseo. Las modificaciones que experimentan sus niveles durante el tratamiento antirresortivo pueden predecir precozmente las variaciones de la masa ósea, 38

41 incluso antes de que sean detectadas mediante DXA. El aumento de los marcadores bioquímicos de recambio óseo y la disminución de la DMO son factores predictivos independientes del riesgo de fracturas, y dicho riesgo se multiplica cuando ambos están presentes (Garnero P, 1996). Otros estudios no han logrado demostrar una asociación entre las concentraciones basales de marcadores bioquímicos y el riesgo de fracturas, y no está claro si esto se debe al tipo de marcador, a las diferencias en los métodos de análisis o a otros factores (Miller PD, 1999; Bauer DC, 2004). Tabla 6: Marcadores de formación y resorción ósea MARCADORES DE REMODELADO OSEO FORMACION RESORCION SUERO Fosfatasa alcalina total y ósea Osteocalcina Péptidos de extensión del procolágeno tipo I PICP (carboxiterminal) PINP (Aminoterminal) SUERO NTX y CTX (telopéptidos del colágeno tipo I) Piridolina (Pyr) y desoxipiridolina (Dpy) (totales o libres) Fosfatasa ácida resistente al tartrato ORINA Calcio Hidroxiprolina Glicósidos de hidroxilisina NTX y CTX Pyr y Dpy (totales o libres) I MARCADORES BIOQUÍMICOS DE FORMACIÓN ÓSEA En el proceso de formación ósea las funciones fundamentales del osteoblasto son la síntesis de proteinas de la matriz y la mineralización de la matriz ósea. I Osteocalcina La osteocalcina (OC) es la proteína no colágena más abundante en el hueso. Es una pequeña proteína específica del osteoblasto, con tres residuos de ácido gammacarboxiglutámico (Gla) que le proporcionan una avidez elevada por el calcio. Tras su síntesis, una parte se incorpora a la matriz ósea, pero otra parte pasa a la circulación 39

42 donde puede determinarse mediante inmunoensayo. La síntesis de esta proteína se incrementa con la mineralización y con la diferenciación osteoblásticas y se correlaciona altamente con formación ósea. La OC sérica es mayor en niños que en adultos, y se alcanza un máximo en la pubertad. Se correlaciona con la velocidad de crecimiento, y sus cambios son paralelos a los de la fosfatasa alcalina, la hidroxiprolina y el telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I (NTX). La OC posee una vida media muy corta y su eliminación renal es muy rápida, por lo que los valores séricos también se ven incrementados cuando existe fallo renal. La molécula intacta representa alrededor de un tercio de la inmunorreactividad total circulante en el suero de sujetos normales. Otro tercio está representado por varios fragmentos de pequeño tamaño, y el tercio restante por un fragmento N-terminal medio de gran tamaño. La heterogeneidad de las formas circulantes de OC y la inestabilidad de la molécula intacta son el origen de la discordancia observada entre los diferentes estudios. Sin embargo, la determinación simultánea de la molécula intacta y de su fragmento N-terminal medio con determinados anticuerpos permite reducir en un 50% la variabilidad intraindividual y aumentar la sensibilidad y la especificidad del ensayo (García-Pérez MA, 2002). I Fosfatasa alcalina total y fosfatasa alcalina ósea La fosfatasa alcalina (FA) es una enzima que se localiza en la parte exterior de la membrana celular. Aunque se expresa en varios tejidos, su actividad total sérica representa fundamentalmente la suma de las actividades del hueso, el hígado y, en menor me medida, el intestino. La determinación de su actividad sérica es un marcador clásico de la actividad osteoblástica. La FA total se afecta por varios factores como, como el sexo, la edad y el estado hormonal (pubertad o menopausia) y, para ambos sexos, la FA total se incrementa sobre los 50 años y es mayor en mujeres posmenopáusicas que en premenopáusicas. Por este motivo, y debido a su falta de especificidad, se prefiere usar la isoenzima ósea, aunque puede existir una alta correlación entre la FA total y la específica de hueso. La FA específica de hueso o FA ósea (FAO) es una enzima osteoblástica que interviene en la formación y mineralización ósea durante las que se libera a la circulación. Los nuevos inmunoensayos para la FAO casi no poseen reacción cruzada con la enzima hepática, por lo que la FAO es marcador sensible del aumento del remodelado óseo y refleja fielmente los efectos de los tratamientos para la osteoporosis.(de la Piedra C, 1994; García-Pérez MA, 2002). I Propéptidos amino y carboxiterminales del procolágeno I 40

43 El colágeno tipo I es el mayoritario en el hueso. Estructuralmente, se forma por la asociación de tres cadenas polipeptídicas que constituyen la molécula de procolágeno, sintetizada por los osteoblastos. Tras ser liberada, dicha molécula sufre una escisión en sus extremos amino y carboxiterminal, cuyo resultado es, por una parte, la formación de la molécula de colágeno y, por otra, la de los propéptidos amino y carboxiterminales del colágeno tipo I (PINP y PICP, respectivamente), que parecen desempeñar un papel esencial en la formación de las fibrillas de colágeno, y que por tanto constituyen un índice de actividad osteoblástica. Una vez liberados, estos propéptidos pasan a la circulación sanguínea. Estos propéptidos han sido cuestionados por su falta de sensibilidad, aunque existen nuevos inmunoensayos para la fracción intacta de la parte aminoterminal (PINP) que parecen ser tan útiles como la OC sérica y la FAO en la detección del aumento de recambio óseo que acompaña a la menopausia y en la evaluación de la eficacia de los tratamientos para la osteoporosis (García-Pérez MA, 2002). Los niveles en suero de osteocalcina, FAO, PINP y PICP nos servirán como índices cuantitativos de la actividad del osteoblasto. I MARCADORES BIOQUÍMICOS DE RESORCIÓN ÓSEA El osteoclasto realiza las funciones opuestas al osteoblasto que constituyen el proceso de resorción ósea: la disolución del mineral óseo y por otra parte, la degradación de la matriz del hueso. El fosfato cálcico (hidroxiapatita) se disuelve por la acción de la anhidrasa carbónica y así pasa el calcio al líquido extracelular, comportándose como un índice indirecto de resorción ósea. Durante la resorción ósea el osteoclasto libera una serie de enzimas como la catepsina K, las metaloproteinasas o la fosfatasa ácido tartrato resistente. La medición en suero de la fosfatasa ácida tartrato resistente es un parámetro bioquímico de resorción ósea. Hay un acuerdo general en que la resorción ósea se debe correlacionar con los productos resultantes de la rotura del colágeno óseo (tipo I). El colágeno tipo I es una proteína glicosilada en forma de triple hélice rica en hidroxiprolina y con numerosos entrecruzamientos entre residuos de lisina o hidroxilisina que unen los extremos de una cadena de colágeno con la parte media helicoidal de una cadena adyacente. Cuando 41

44 para el enlace covalente se ha usado una hidroxilisina, el entrecruzamiento final es una estructura en forma de anillo llamada piridinolina. Durante el proceso de resorción ósea, los productos resultantes de la degradación del colágeno pasan a la circulación. Estos productos son aminoácidos modificados libres como la hidroxiprolina, la galactosilhidroxilisina, deoxipiridinolina (Dpy; que deriva de dos hidroxilisinas y una lisina) y la piridinolina (Pyr; deriva de 3 hidroxilisinas), o unidos a péptidos. Estos péptidos son los llamados telopéptidos del colágeno tipo I, que incluyen los puentes de piridinolina y desoxipiridinolina, así como los telopéptidos aminoterminales (NTX) y los carboxiterminales (CTX) de la cadena α-1 del colágeno tipo I (De la Piedra C, 1994; Fledelius C, 1997; García-Pérez MA, 2002). El telopéptido carboxiterminal de la cadena α-1 del colágeno tipo 1 (CTX) es un péptido de 8 aminoácidos (cross-laps), producto de la degradación de los telopétidos C terminales de la cadena α-1 del colágeno tipo 1 humano. En el colágeno recién sintetizado, el telopéptido C terminal es lineal (forma alfa), pero el grado de betaisomerización aumenta con la edad de las moléculas del colágeno y es lo predominante en ancianos. I.2.3. FRACTURAS OSTEOPORÓTICAS. MAGNITUD DEL PROBLEMA El impacto sanitario del manejo de esta enfermedad y de sus consecuencias directas, las fracturas, es enorme. La osteoporosis conlleva una alta morbilidad y mortalidad, pero también implica un gasto económico muy elevado. Es difícil estimar la repercusión socioeconómica global de la enfermedad osteoporótica, al incluir no solamente las fracturas sino también las invalideces de una patología crónica, las exploraciones complementarias, las asistencias sociosanitarias y los múltiples tratamientos que reciben los pacientes. Además, se deberían incluir en el gasto económico de la osteoporosis, los costes derivados del mermo de la calidad de vida, del sufrimiento físico y psíquico y del impacto sociofamiliar que implica, imposibles de reducir a costes monetarios (Ray NF, 1997). I COSTES SOCIOSANITARIOS Los gastos generados por la osteoporosis en cuanto al tratamiento de fracturas se estimaron en estados Unidos de millones de dólares en el año Las FC con 42

45 un 14% de incidencia suponían un 70% del coste. Las proyecciones de costes de las fracturas osteoporóticas se estiman en millones de dólares para los próximos 10 años y solamente en el 2015 se estima un coste de millones de dólares (Internacional Osteoporosis Foundation [IOF], 2006). En 1990 se estimaron casi FC en el Reino Unido y basándose en las previsiones demográficas se esperan para el 2015 casi FC. El coste total por cada FC que sobrevivió un año fue de unas libras en el año 2000 siendo el coste total por FC de casi 726 millones de libras anuales, siendo de ellos, 226 millones de libras los costes hospitalarios (Parrott S, 2000). En la Unión Europea (UE) se producen anualmente unas FC, de las que en España se dan unas El coste de las FC alcanza los millones de euros. Este coste está infraestimado pues no tiene en cuenta los tratamientos más alla del primer año, periodo en el que se continúa con tratamientos derivados de la fractura. Un estudio presentado en el V Congreso Europeo sobre Aspectos Clínicos y Económicos de la Osteoporosis y Osteoartritis y publicado con posterioridad (Bouée S, 2006) sobre los costes directos en fracturas no vertebrales en seis países europeos (Francia, Italia, Bélgica, Reino Unido, Polonia y España) cifró en 1256 euros el coste de FC en Polonia, mientras que en España la cifra era de 9936 euros, lo que situaba a uestro país como el segundo con mayores gastos de los países analizados tras Francia con un coste estimado en 9996 euros. Otros estudios indican que el coste de una Fc durante el primer año es de casi euros, siendo de ellos casi 9500 los costes hospitalarios. Los costes sociales y sanitarios en pacientes de las mismas características que no se fracturaron se estimaron en unos 6000 euros durante un año. Por lo tanto el gasto social y sanitario de un paciente con FC se multiplica casi por tres tras el alta y durante el primer año respecto a un individuo de las mismas características sin FC (Haentjens P, 2001). Los costes indirectos, como en todas las patologías incapacitantes tienen una importancia muy relevante aunque muy pocas veces es tenida en cuenta a la hora de valorar las repercusiones de las patologías. Tras una FC gran parte de los pacientes quedan gravemente incapacitados perdiendo la autonomía previa y requiriendo la ayuda de un cuidador que les ayude en las actividades básicas de la vida diaria. La pérdida de productividad de los familiares de un paciente con FC es frecuentemente, un coste que no es tenido en cuenta perro que supone un impacto importante en las economíass de las familias de un paciente con FC. 43

46 Las previsiones demográficas para el futuro indican que el gasto derivado de las FC aumentará exponencialmente debido al aumento de la natalidad y la esperanza de vida. I MORBI-MORTALIDAD La mortalidad de las FC en el primer año alcanza tasas del 30 al 36%, y aproximadamente la mitad de los pacientes presenta disminución de la capacidad funcional y deterioro de la calidad de vida (Browner WS 1996; Wolinsky FD, 1997). El principal factor de riesgo para la mortalidad tras una FC es el estado general del paciente antes de la cirugía. Para algunos autores (Svensson O, 1996) el número de diagnósticos previos ofrecen un pronóstico del 0% de mortalidad cuando no hay ningún diagnóstico médico asociado, un 14% cuando hay entre uno y dos diagnósticos asociados y un 24% cuando coexisten tres o más. El pronóstico puede valorarse también mediante la clasificación ASA ( American Society of Anesthesiology ). Los pacientes ASA I y II presentan una mortalidad al año del 8% y los pacientes con ASA III y IV hasta del 49% (White B, 1987). La trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar son las complicaciones médicas más frecuentes, por lo que es necesario instaurar profilaxis farmacológica, siendo la heparina de bajo peso molecular la medida empleada con más frecuencia. La infección precoz y tardía de la herida quirúrgica hacen también indispensable instaurar una profilaxis antibiótica siendo el método más empleado salvo alergias, una cefalosporina de primera generación. Las úlceras por decúbito, en talones, sacro y zona dorsolumbar son frecuentes, siendo lo más importante su prevención mediante protección y cambios posturales. Otras complicaciones frecuentes son las infecciones respiratorias y urinarias, los trastornos de conciencia, el empeoramiento del estado senil, y en definitiva el deterioro funcional global del paciente. 44

47 I.3. TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS I.3.1. TRATAMIENTO MÉDICO El objetivo principal del tratamiento de la osteoporosis es la prevención. El tratamiento en niños, adolescentes y adultos jóvenes está encaminado a alcanzar una masa ósea máxima entre los 20 y 30 años de edad. Para alcanzar esta masa ósea máxima son importantes la nutrición adecuada, el ejercicio físico, la ingestión adecuada de vitamina D y calcio, y la normalidad en los ciclos menstruales. Para pacientes con osteoporosis establecida existe un amplio arsenal de tratamientos médicos que se describen brevemente a continuación. I CALCIO Y VITAMINA D El calcio y la vitamina D seguramente guardan con la masa ósea una relación de tipo umbral. Ello significa que, por debajo de un determinado aporte de ambas, la masa ósea se resiente. Sin embargo, por encima de él, la adición de ulteriores cantidades de los mismos no tiene como resultado nuevos aumentos de masa ósea. La recomendación de administrar calcio y vitamina D junto a los fármacos antirresortivos u osteoformadores en el tratamiento de la osteoporosis es universal. Las necesidades diarias de calcio no están bien establecidas. Una cifra adecuada, probablemente, sea la de mg al día. Pocos ancianos toman esta cantidad por lo que es recomendable su suplementación, que puede ser con carbonato o citrato cálcico. Los suplementos de carbonato cálcico contienen un 40% de calcio elemental pero requieren una acidez gástrica normal para su absorción que disminuye con la ingesta de comidas ricas en grasa y fibra. Los suplementos de citrato cálcico contienen un 21% de calcio elemental y puede absorberse en ausencia de acidez, hecho importante cuando lo toman pacientes de edad avanzada, que tienen un porcentaje elevado de aclorhidria o hipoclorhidria. La vitamina D juega un papel clave para la absorción del calcio. La dosis diaria recomendada es de UI. El metabolito activo, la 1,25-dihidroxivitamina D tiene una vida media muy corta (4 horas) y tiene mayor coste, por lo que se puede administrar 25- hidroxivitamina D de mayor vida media y más económica. 45

48 En relación con la valoración de las necesidades de calcio, es útil la determinación de la calciuria. Cifras inferiores a 100 mg cada 24 horas obligan a pensar que, o bien el aporte de calcio es inadecuado, o lo es su absorción. La cifra de calcemia, dado el estricto control homeostático de la misma, no refleja la ingesta de calcio. Por el contrario, la concentración sérica de vitamina D sí refleja el aporte de vitamina D. Se considera que se deben mantener cifras del orden de ng/ml (Dawson- Hughes B, 2005). I CALCITONINA. La calcitonina actúa sobre los osteoclastos a través de receptores específicos, conduciendo a la retracción del aparato citoesquelético del osteoclasto, con pérdida del borde rugoso y de su capacidad resortiva. Este fármaco administrado en forma de pulverizador nasal en dosis de 200 UI diarias ha demostrado ser eficaz para la estabilización de la masa ósea vertebral tras fracturas vertebrales y disminuye las fracturas vertebrales en pacientes con fracturas prevalentes. No influye en el hueso cortical y también produce un efecto analgésico en las fracturas vertebrales (Silverman Sl, 2003). Tras varios ensayos pequeños poco informativos, se llevó a cabo un estudio que se consideró que sería definitivo (el estudio PROOF [Chesnut III CH, 2000]). Sin embargo, sus resultados fueron poco convincentes. Se han tendido a interpretar en el sentido de que la calcitonina es efectiva en la reducción de la fractura vertebral (RR a la dosis de 200 UI/día 0,67 [0,47-0,97]), pero no en la de la fractura no vertebral. Inicialmente se administró por vía subcutánea pero por esta vía producía episodios molestos de rubefacción facial y naúseas. La administración en nebulizador, en cambio, se tolera muy bien, aunque pueden aparecer molestias nasales. I ESTRÓGENOS. Los estrógenos en parte actúan a través de los osteoblastos, los cuales presentan receptores para ellos. La estimulación osteoblástica se traduciría en una disminución del cociente RANKL/OPG, y por tanto en una inhibición de la actividad osteoclástica. Por otra 46

49 parte, al efecto antirresortivo de los estrógenos contribuyen probablemente mecanismos indirectos, como la disminución de la producción de citocinas destructoras de hueso. Salvo que la paciente a la que se administran los estrógenos haya sufrido una histerectomía, deben asociarse a ellos gestágenos (terapia hormonal sustitutiva [THS]), para evitar el cáncer de endometrio que pueden inducir. Se han realizado numerosos estudios observacionales poco concluyentes sobre los estrógenos. El estudio Women s Health Initiative (WHI) (Cauley A, 2003) ha dejado sentada la eficacia de la THS en la disminución de las fracturas osteoporóticas en general (riesgo relativo [RR] 0,76 [0,69-0,83]), en las vertebrales (RR 0,65 [0,46-0,92]) y en la de cadera (RR 0,67 [0,47-0,96]). No se estudiaron las fracturas no vertebrales como grupo. Este estudio demostró también los efectos perjudiciales de los estrógenos (enfermedad cardiovascular, enfermedad tromboembólica, cáncer de mama) que superan a los beneficiosos (disminución de las fracturas y del cáncer de colon), por lo que hoy no se aconseja su uso más que en situaciones muy concretas (mujeres en la posmenopausia inmediata con sintomatología de deprivación hormonal) (Gallaher JC, 2003). La THS puede administrarse por vía oral o por vía transdérmica en diversas pautas. I RALOXIFENO El mayor conocimiento de los receptores estrogénicos han permitido diferenciar dos tipos de éstos, por lo que se han desarrollado fármacos que pueden estimular selectivamente unos receptores e inhibir otros; estos fármacos se denominan genéricamente moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM) y actúan como antagonistas estrogénicos en el tejido mamario y como agonistas estrogénicos en el hueso (Delmas PD, 2003). Se sintetizaron con la idea de mantener los efectos favorables de los estrógenos (inhibición de la resorción ósea) y evitar los desfavorables (cáncer de mama). El raloxifeno es un ejemplo de ello, actua selectivamente en el hueso y no estimula tejido endometrial. Los resultados de su actuación sobre el hueso son inferiores a la de los estrógenos por carecer de la estructura esteroidea de estos. Su eficacia en la prevención de fracturas vertebrales quedó probada en el estudio MORE (Ettinger B, 1999) (RR 0,7 [0,5-0,8]). Sin embargo, no se ha podido demostrar su eficacia sobre las fracturas no vertebrales. En un análisis post hoc se ha encontrado una reducción significativa de estas fracturas en pacientes que presentaban fracturas vertebrales con una pérdida de altura del cuerpo vertebral de más de un 40% (RR 0,74 47

50 [0,54-0,99) (Delmas PD, 2003). el raloxifeno se administra por vía oral diariamente. Puede tomarse a cualquier hora del día, y no es necesario guardar ninguna relación determinada con las comidas. La dosis es de 60 mg al día. Tiene un importante aspecto positivo: disminuye la incidencia de cáncer de mama en las mujeres de ciertos grupos de alto riesgo. Entre sus inconvenientes está el de aumentar la incidencia de tromboembolismo venoso (aumenta el riesgo en unas 2,5 veces) y puede producir sofocos TIBOLONA La tibolona es un esteroide sintético que tiene propiedades estrogénicas, androgénicas y progestágenas, y que se utiliza como forma de THS. No tiene actividad por sí misma, sino que la adquiere cuando se transforma en los tejidos en diversos metabolitos. El ensayo LIFT ha demostrado su capacidad para disminuir las fracturas vertebrales (HR 0,57 [0,42-0,78]) y no vertebrales (HR 0,74 [0,58-0,93]) (Cummings SR, 2007). El mismo ensayo LIFT ha mostrado también una disminución del cáncer de mama invasivo (HR 0,32 [0,13-0,80]). Sin embargo, se observó un aumento notable del porcentaje de ictus (HR 2,19 [1,14-4,23]), lo que hace dudosa la conveniencia de su uso. Se administra por vía oral diariamente (2,5 mg). I BIFOSFONATOS Los bifosfonatos constituyen una de las alternativas terapéuticas más eficaces para la prevención de fracturas en las mujeres con osteoporosis. Sus acciones sobre la masa ósea e incidencia de fracturas han quedado plenamente demostradas. CARACTERÍSTICAS Y FARMACOCINÉTICA DE LOS BIFOSFONATOS Los bifosfonatos son análogos del pirofosfato (P-O-P) en los que el oxígeno central de la molécula se ha sustituido por un carbono (P-C-P). Los distintos bifosfonatos se obtienen modificando las cadenas laterales unidas al carbono central y se pueden clasificar (Brown DL, 1999) en función de su mecanismo de acción: los bifosfonatos nitrogenados o aminobifosfonatos (que actúan a través de la vía bioquímica del mevalonato) y los bifosfonatos no nitrogenados (que actúan a través de ATPasas). En la 48

51 actualidad los más empleados en la clínica son los aminobifosfonatos alendronato (ALN) y risedronato y otros de más reciente introducción como el ibandronato y el zolendronato. Los conocimientos sobre la farmacocinética de los bifosfonatos provienen de estudios realizados en animales de experimentación y en humanos (Samsom LN, 1995; Porras AG, 1999; Ylitalo P; 1999; Pérez-López FR, 2003). Son pirofosfatos que se absorben en mínima proporción vía oral (1% de la dosis) y ello siempre que se ingieran en ayunas, de lo contrario prácticamente se anula la absorción. Un dato de interés es que dicha proporción de absorción intestinal no presenta saturación en el rango de dosis de utilidad clínica, lo que permite incrementar la dosis absorbida aumentando la dosis ingerida. Al pasar a la sangre se fijan rápidamente al hueso por la alta afinidad de la molécula P-C-P por la hidroxiapatita, importante componente inorgánico óseo. Por ello, se fijan en las superficies óseas que se encuentran en remodelado, donde se incorporan rápidamente en la matriz ósea en formación para quedar allí depositados. El fármaco no fijado se elimina por la orina. Una vez fijado en el tejido óseo, comienza su acción cuando se inicia un ciclo de remodelado en la zona en que se encuentra. Los osteoclastos, al crear la laguna de resorción, quedan expuestos al bifosfonato, que se incorpora en parte a su citoplasma, produciéndose sus efectos en los mismos. Los bifosfonatos tienen una vida media larga en el hueso porque quedan fijados hasta que en esa zona en concreto se inicia la resorción y así se explica que su efecto biológico se continúa ejerciendo mucho después de haberse suspendido su administración (Greenspan SL, 2002). MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BIFOSFONATOS Los bifosfonatos actúan fundamentalmente inhibiendo la resorción ósea mediante su acción sobre los osteoclastos: 1. Disminuyen la diferenciación y reclutamiento de precursores de los osteoclastos formados a partir de las células hematopoyéticas primitivas. 2. Disminuyen la actividad/funcionalidad y en algunos casos producen la apoptosis de estas células. Como consecuencia, tanto la actividad como la duración de los osteoclastos disminuye significativamente, lo que se traduce en la frenación del remodelado y si existía exceso de resorción, como en el caso de la menopausia, el balance óseo se normaliza. Teniendo en cuenta que estas células participan activamente en la resistencia esquelética a la carga mecánica, los bifosfonatos (especialmente los nitrogenados) 49

52 incrementarían también por este mecanismo la resistencia del esqueleto para obtener su demostrada eficacia en la prevención de fracturas. Al analizar el mecanismo de acción de los bifosfonatos es habitual distinguirlo a tres niveles: a nivel tisular, a nivel celular y a nivel molecular (Reska AA, 2003). A nivel tisular el efecto beneficioso detectado clínicamente de los bifosfonatos sobre el hueso se produce a través de la inhibición de la resorción ósea, con el consecuente descenso del remodelado óseo. Por este mecanismo se produce una progresiva mayor mineralización, como demuestra el aumento de la DMO. Este mecanismo ha sido demostrado por estudios que proporcionan el máximo nivel de evidencia, pues se ha comprobado en estudios doble ciego aleatorizados frente a placebo que los bifosfonatos reducen los marcadores óseos de resorción y formación, e incrementan la DMO en todas las regiones analizadas (Fogelman I, 2000; Reginster JY, 2001; Rizzoli R, 2002; Gordon MS, 2002; Greenspan Sl, 2002; Watts NB, 2002). A nivel celular se ha comprobado a través de estudios invitro e in vivo que los bifosfonatos interfieren con la diferenciación de células precusoras de osteoclastos maduros (Watts NB, 2003), inhiben el reclutamiento de los osteoclastos, con menor adhesión de los mismos a la superficie ósea, inhiben su activación y estimulan su apoptosis, con lo que su vida media es menor (Hughes DE, 1991; Reszka AA, 1999; Hirió-Furuya E, 1999; Wang XM, 2000; Senaratne SG, 2000; Suri S, 2001). Por otro lado inhiben la apoptosis de los osteocitos, con lo que aumenta su vida media (Plotkin LI, 1999). En resumen, los bifosfonatos provocan una menor actividad biológica de los osteoclastos y una mayor estabilidad y vida media de los osteocitos. Ello proporciona una explicación razonable a los hallazgos encontrados a nivel tisular. A nivel molecular el mecanismo de acción molecular de los bifosfonatos es complejo, produciendo diferentes interferencias en el metabolismo normal de los osteoclastos. En una revisión sobre sus mecanismos de acción (hawkins F, 2000), los hallazgos experimentales sustentan que el mecanismo molecular de acción de estas sustancias se ejerce a uno o varios de los siguientes niveles: 1. Producción de alteraciones citoesqueléticas que provocan cambios en la morfología del osteoclasto, sobre todo a nivel del borde rugoso con disminución de la adhesión y menor actividad biológica a ese nivel, que es el más activo metabólicamente en la resorción ósea. 2. A nivel bioquímico se ha detectado una menor producción de ácido láctico y secreción de protones, disminución de la velocidad de formación de unidades de remodelación ósea, 50

53 reducción en la actividad enzimática lisosómica, y menor síntesis de prostaglandinas. 3. A nivel más estrictamente molecular se han identificado diferencias entre los denominados aminobifosfonatos (ALN, pamidronato, risedronato) y los no-aminobifosfonatos (clodronato, etidronato y tiludronato) que afectan a la forma de actuar (Brown DL, 1999). Los aminobifosfonatos más potentes inhiben la vía biosintética del mevalonato (Fisher JE, 1999). Como consecuencia se reduce la síntesis de farnesil difosfato y de su derivado geranilgeranilado (Van Beek E, 1999). Ambas sustancias están implicadas y son necesarias en la activación por prenilación de proteínas de la superfamilia Ras, que a su vez participan en importantes funciones celulares como proliferación, adhesión, motilidad, integridad de la zona rugosa de membrana y organización del citoesqueleto en general. La acumulación de estas proteínas en su variante no prenilada, altera todos los procesos en los que participan y también se implica este mecanismo en la inducción de apoptosis de los osteoclastos (Frith JC, 2001). Los no-aminobifosfonatos son metabolizados intracelularmente por los osteoclastos a análogos no hidrolizables de ATP, y por su acumulación bloquearían su metabolismo, probablemente por inhibición de varios enzimas ATP-dependientes, y de este modo aumentan la apoptosis de los osteoclastos como consecuencia final. Estos fármacos han mostrado consistentemente reducción del riesgo de fractura vertebral y no vertebral en pacientes con osteoporosis con o sin fracturas previas. Los bifosfonatos se consideran actualmente fármacos de primera elección para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. Las pruebas existentes indican que el ALN es uno de los bisfosfonatos más potentes, ya que tiene una potencia aproximadamente 10 veces mayor que la del pamidronato y más de 100 veces superior a la del etidronato o el clodronato. Alendronato (ALN). El ALN es un aminobisfosfonato cuyo principio activo es el 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfonato. El ALN se localiza preferentemente en las zonas de resorción ósea activa mediada por osteoclastos, denominadas "fosas de resorción. La biodisponibilidad media es del 0,76 % con dosis de entre 5 y 80 mg. Una comida copiosa, consumida media hora antes o una hora después de una dosis de 20 mg, reduce la absorción fraccional en alrededor del 40 % en comparación con una comida similar ingerida dos horas después de la administración del fármaco. Un 51

54 suplemento de calcio de mg administrado junto con la comida (2 horas después de la dosis) no tiene efecto adicional alguno sobre la biodisponibilidad. La ingesta de zumo de naranja o de café solo en el momento de la administración del ALN reduce la biodisponibilidad en alrededor de un 60 %. Cuando el ALN se administra 2 horas después del desayuno, su absorción desciende aproximadamente un 90 %. Por lo tanto,es importante que el ALN se tome sólo en ayunas. Están descritos un pequeño porcentaje de efectos adversos gastrointestinales (hasta 15% según series) como esofagitis y dispepsia. El ALN no se metaboliza en los animales ni en el hombre. Tanto en unos como en otro, la eliminación tiene lugar por excreción renal. La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente un año en la rata, de tres año en el perro y más de 10 años en la mujer osteoporótica. Los estudios in vitro sobre la unión del ALN indican que aproximadamente un 78 % se une a las proteínas plasmáticas en el hombre, a concentraciones clínicamente importantes, sobre todo a la albúmina. Puesto que la capacidad de unión es muy grande y la saturación porcentual por ALN, muy baja, ALN no debe producir desplazamientos detectables de otros fármacos que se unan a los mismos lugares. A los 3-6 meses del inicio del tratamiento con ALN a 10 mg/día los marcadores bioquímicos de la remodelación ósea disminuyen a valores próximos a la media para las mujeres postmenopaúsicas (Bone HG, 2000). En diversos estudios se en encontrado incrementos de la densidad ósea en columna vertebral del 8% y en cadera del 7% en un plazo de 3 años y aumentos algo menores con 5 mg/ día (Lieberman UA, 1995). El seguimiento a largo plazo demuestra que los valores de la densidad mineral ósea (DMO) de la columna vertebral siguen aumentando durante al menos 7 años y que la DMO de otras localizaciones se mantiene así como los valores bioquímicos de recambio óseo dentro del rango normal para las mujeres premenopaúsicas (Tonino RP, 2000). El ensayo Fracture Intervention Trial (FIT) (Black DM, 1996 y 2000; Cummings SR, 1998; Quandt SA, 2001) fue el primer megaensayo con un fármaco para la osteoporosis, en el cual participaron más de 6000 mujeres postmenopaúsicas con una baja masa ósea (T-score <1,6) de las cuales alrededor de un tercio presentaban fracturas vertebrales en el momento de su entrada en el estudio. De forma aleatoria recibieron placebo o ALN; la dosis de ALN fue de 5 mg/día en los 2 primeros años y luego se 52

55 aumento a 10 mg/día. El seguimiento fue muy alto (96%). El tratamiento con ALN redujo el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera en un 50% (Black DM, 1996). La incidencia de nuevas fracturas vertebrales disminuye en un 50% durante el tratamiento con ALN en mujeres con y sin fracturas vertebrales previas en el periodo basal, observándose este efecto en mujeres con una masa ósea baja (T-score < -1,6) y en mujeres con osteoporosis (T-score < -2,5) con o sin fracturas previas (Cummings SR, 1998 ; Pols H, 1999; Black DM, 2000). Por lo tanto en los denominados FIT I y FIT II quedo de manifiesto la eficacia del ALN en el tratamiento de la fractura vertebral (RR 0,53 [0,41-0,68] y 0,56 [0,39-0,80] respectivamente). Uno de los inconvenientes del tratamiento con ALN es su absorción limitada que disminuye aún más en presencia de alimentos y bebidas distintas al agua pues se unen al fármaco y disminuye su biodisponibilidad. Por este motivo el ALN debe tomarse en ayunas con un vaso de agua al menos 30 minutos antes de la primera comida del día. Por este motivo muchos pacientes encuentran difícil cumplir el tratamiento correctamente al ser un tratamiento diario y fue una de las causas que condujo al desarrollo del tratamiento semanal con ALN. Las indicaciones del ALN son la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopaúsicas, el tratamiento de la osteoporosis en varones y el tratamiento de la osteoporosis secundaria a glucocorticoides y en la enfermedad de Paget tanto en varones como en mujeres. El ALN oral 10 mg está aprobado actualmente en Estados Unidos y en más de 85 países de todo el mundo para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. En Estados Unidos y en algunos otros países también está aprobado para la prevención de la osteoporosis (5 mg/día), para el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget (40 mg/día), y para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides (5 ó 10 mg/día, dependiendo de la población). El ALN oral 70 mg una vez/semana tiene una eficacia equivalente a la administración diaria de 10 mg. En la actualidad, ALN 70 mg una vez/semana está aprobado en Estados Unidos, en España y en muchos otros países para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Los pacientes recibieron ALN a dosis de 70 mgr semanales en una sola dosis y una dosis diaria estándar de calcio y vitamina D (600 mgr de calcio y 400 UI de vitamina D). Etidronato. El etidronato es un bifosfonato no nitrogenado. Los estudios de que disponemos sobre él han incluido un número pequeño de mujeres, por lo que no se 53

56 pueden extraer de ellos conclusiones claras. Un metaanálisis ha señalado que es eficaz en la reducción de las fracturas vertebrales (0,63 [0,44-0,92]), pero no en la de las no vertebrales. Risedronato. El risedronato es también un aminobisfosfonato ampliamente estudiado. Su eficacia en las fracturas vertebrales se comprobó en los ensayos VERT norteamericano (RR 0,59 [0,42-0,82]) (Harris ST, 1999) y VERT multinacional (RR 0,51 [0,36-0,73]) (Reginster J, 2000), y la eficacia en la fraactura no vertebral, en el VERT norteamericano (RR 0,61 [0,39-0,94]). La eficacia sobre la fractura de cadera se comprobó en el estudio HIP (RR 0,7 [0,6-0,9]) (McClung MR, 2001). Ibandronato. Es un aminobisfosfonato recientemente llegado al mercado. De él se dispone de un único estudio de eficacia frente a fracturas (BONE) (Chesnut III CH, 2004). Ha quedado demostrada su eficacia frente a la fractura vertebral (RR 0,38 [0,25-0,59]), pero no frente a la no vertebral. Un análisis post hoc en mujeres con DMO en cadera inferior a -3 T mostró una reducción en la incidencia de fracturas no vertebrales del 69%. Zolendronato. Este bifosfonato de reciente introducción se administra en una dosis única anual (Black, DM 2007). Así se asegura la adherencia al tratamiento, pero se plantea la interrogante de cuanto va a poder usarse ya que se administra vía intravenosa y puede producir un síndrome pseudogripal y presenta mayor riesgo de fibrilación auricular. Ha demostrado su eficacia en fractura vertebral (RR 0,30 [0,24-0,38]) y en fractura de cadera (RR 0,59 [0,42-0,83]). I HORMONA PARATIROIDEA La hormona paratiroidea (PTH) se incluye dentro de los fármacos anabólicos. La PTH al actuar de forma mantenida sobre el hueso, provoca un aumento de la resorción ósea. Este efecto no lo desarrolla actuando directamente sobre los osteoclastos, sino a través de los osteoblastos, que poseen receptores para ella. Cuando la hormona se une a estos receptores, altera la relación RANKL/OPG a favor de aquel, lo que finalmente da lugar a la estimulación de los osteoclastos. A diferencia de lo que ocurre cuando la PTH actúa de forma mantenida, cuando lo hace de forma intermitente (por ejemplo, una inyección diaria), estimula la formación ósea. La razón de esta diferencia no se conoce 54

57 bien, pero se atribuye a que la señalización intraceluar en virtud de la cual la acción de la PTH se traduce en la estimulación de los osteoclastos se desarrolla más lentamente que la que es responsable de que la PTH tenga un efecto osteoformador. De esta manera, cuando la administración es intermitente sólo llega a desarrollarse el segundo efecto, mientras que cuando es continuo lo hacen los dos, siendo el primero predominante. Se han comercializado dos formas de PTH: una correspondiente al fragmento aminoterminal 1-34 (teriparatida) y otro correspondiente a la molécula completa (1-84). Hormona paratiroidea Teriparatida. Un ensayo clínico (Fracture Prevention Trial) (Neer RM, 2001) ha demostrado la eficacia de la PTH 1-34 en la reducción de fracturas vertebrales (0,35 [0,22-0,55]) y no vertebrales (0,7 [0,25-0,88]). El ensayo no permitió estudiar el efecto específico sobre la fractura de cadera. Hormona paratiroidea El ensayo TOP (Greenspan SL, 2007) ha demostrado la eficacia de la PTH 1-84 en la fractura vertebral (0,42 [0,24-0,72]), pero no en la no vertebral ni en la de cadera. Ambas formas de PTH se administran diariamente por vía subcutánea. La dosis es de 20 µg para la PTH 1-34 y de 100 µg para la PTH La primera se administra durante 18 meses y la segunda durante 24. La tolerancia a la PTH es buena. Su principal efecto colateral es la hipercalcemia, lo que obliga a controlar la concentración de calcio en sangre. No debe utilizarse cuando hay hipercalcemia o hipercalciuria. En el animal de experimentación se ha descrito el desarrollo de sarcomas óseos. Aunque este efecto no se ha comprobado en el hombre, este hecho ha llevado a aconsejar que el fármaco no se administre más de meses, y no se utilice en personas con enfermedad de Paget o metástasis óseas. Tampoco en casos de elevación de las fosfatas alcalinas de origen desconocido. Al finalizar la administración de la PTH debe utilizarse un fármaco antirresortivo que preserve la masa ósea ganada. I RANELATO DE ESTRONCIO Fármaco de propuesta acción dual que actúa mediante la incorporación del estroncio a los cristales de hidroxiapatita inhibiendo la resorción osteoclástica. Puede promover la proliferación osteoblástica y la expresión de osteoprotegerina (OPG) en 55

58 estas células. Los estudios SOTI (Meunier PJ, 2004) y TROPOS (Reginster JY, 2005) han demostrado la eficacia del renelato de estroncio en la prevención de la fractura vertebral (0,59 [0,48-0,73] y 0,61 [0,51-0,73] respectivamente). El TROPOS lo ha hecho también en la de la fractura no vertebral (RR 0,84 [0,702-0,995]). Un análisis post hoc ha concluido la eficacia del fármaco en la prevención de la fractura de cadera en un subgrupo de mujeres de alto riesgo (74 años o más y DMO en cuello femoral de T inferior o igual a - 3 (RR 0,64 [0,412-0,997]) (Reginster JY, 2005). El ranelato de estroncio se administra diariamente por vía oral en dosis de 2 gramos antes de acostarse y 2 horas después de la cena, sin ingerir después de esta ningún otro alimento hasta la mañana siguiente. No determina efectos secundarios de importancia. Se ha señalado una tendencia al tromboembolismo venoso de un orden similar al del raloxifeno, de mecanismo desconocido. La absorción de rayos X por el estroncio depositado en los huesos determina un aumento de la DMO desproporcionado para el incremento real de masa ósea que produce el fármaco, lo que puede desorientar a la hora de la interpretación de la DXA. CADERA I.3.2. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS FRACTURAS DE I GENERALIDADES El objetivo del tratamiento de las FC es conseguir una reducción anatómica y la consolidación de la fractura, así como la movilización precoz del paciente con el propósito de devolverle a la situación funcional más parecida a la existente antes de la fractura. En el fémur proximal las trabéculas de tensión y compresión están separadas por el llamado triángulo de Ward, un zona de hueso esponjoso con poca trabeculación donde la rigidez ósea es menor. Por el contrario el cálcar femoral es una placa vertical de hueso compacto que con origen en la zona posteromedial del fémur proximal se extiende hasta el trocánter mayor y la cortical posterior del cuello femoral, proporcionando un soporte resistente a las fuerzas deformantes. 56

59 La cápsula articular se inserta proximalmente en el acetábulo y distalmente en la línea intertrocantérica anteriormente y en el cuello femoral posteriormente. La localización del trazo de fractura hace que las FC se dividan genéricamente en dos grandes grupos: intracapsulares, llamadas comúnmente subcapitales y extracapsulares llamadas también intertrocantereas o pertrocantéreas y si el trazo es distal al trocánter menor subtrocantéreas. La incidencia de necrosis isquémica (5-33%) y pseudoartrosis (2-38%) (Munuera L, 1996; Damany OS, 2005 y Karaeminogullari O, 2004) de las fracturas intracapsulares ha hecho que la vascularización de la cabeza femoral haya sido muy estudiada. El principal aporte a la cabeza del fémur es intraóseo, a través de la arteria epifisaria lateral (rama terminal posterior de la arteria circunfleja femoral medial) mientras que la arteria epifisaria medial (arteria del ligamento redondo) sólo contribuye de forma secundaria. La arteria metafisaria inferior, rama terminal de la arteria circunfleja femoral lateral, irriga sólo la parte anterior de la metáfisis femoral sin contribuir al aporte sanguíneo de la cabeza femoral. Hay estudios que demuestran que la incidencia de necrosis isquémica es directamente proporcional al retraso en la reducción de la fractura. Existe controversia sobre la necesidad de tratar las fracturas intracapsulares en las primeras 24 horas, existiendo opiniones para todos los gustos; hay quien propugna que el número de complicaciones, incluyendo la necrosis avascular son menores si se tratan precozmente estas fracturas (Manniger J, 1989), aunque por otro lado también existen trabajos que sostienen que la demora mayor de 48 horas en la cirugía no tiene influencia en el desarrollo de estas complicaciones (Upadhyay A, 2004). La necrosis es debida, por un lado, a la lesión directa vascular y por otro al aumento de la presión intracapsular producida por el hemartros (Harper WM, 1991). I CLASIFICACIÓN Existen diversas clasificaciones para las fracturas de cadera. Muchas son específicas de un solo tipo, por lo que es recomendable utilizar una clasificación que agrupe a todos los tipos. Una de las clasificaciones más universales es la clasificación AO de Müller (Müller, 1987) que divide las fracturas de la extremidad proximal del fémur 57

60 en 3 grupos: A, B y C. Se les antepone el prefijo 31, donde el 3 corresponde al fémur y el 1 a su extremidad proximal. o o o TIPO 31-A. Fracturas trocantéreas extracapsulares. TIPO 31-B. Fracturas intracapsulares de cuello de fémur. TIPO 31-C. Fracturas intracapsulares de cabeza femoral. Los tres tipos son fracturas de cadera, en tanto afectan a esta articulación, pero las fracturas de cadera osteoporóticas del anciano pertenencen a los tipos A y B ya que las fracturas del tipo 31-C son fracturas parcelares de la cabeza femoral que habitualmente se dan en un contexto de traumatismos de alta energía y en pacientes de menor edad. Por este motivo las fracturas 31-C no se consideran dentro de las típicas fracturas de cadera en pacientes ancianos osteoporóticos. Las 31-A a su vez se pueden subdividir según el trazo de fractura (Figura 3): o o o 31-A1. Fracturas simples en dos fragmentos. 31-A2. Fracturas multifragmentarias con la cortical externa íntegra. 31-A3. Fracturas con la cortical externa rota (fractura invertida). Las 31-B a su vez se pueden dividir según el trazo de fractura (Figura 3): o o o 31-B1. Fracturas sin desplazamiento, incompletas o impactadas en valgo. 31-B2. Fracturas completas con desplazamiento menor del 50% de la cabeza femoral. 31-B3. Fracturas completas con desplazamiento mayor del 50% de la cabeza femoral. 58

61 31-A1 SIMPLE 31-A2 MULTIFRAGMENTARIA 31-A3 INVERTIDA 31-B1 INCOMPLETA IMPACTADA EN VALGO 31-B2 COMPLETA NO DESPLAZADA 31-B3 COMPLETA DESPLAZADA Figura 3: Clasificación AO de fracturas de cadera I FRACTURAS INTRACAPSULARES I Reducción y Osteosíntesis El objetivo del tratamiento es conseguir una movilización precoz del paciente para evitar cmplicaciones sistémicas y prevenir el desarrollo de complicaciones locales (necrosis isquémica y alteraciones del proceso de consolidación). El tratamiento conservador puede estar indicado en pacientes de edad avanzada, con estado mental deteriorado y morbilidad grave asociada. En el resto de los casos el tratamiento debe ser quirúrgico. La osteosíntesis es el tratamiento de elección en pacientes activos, sanos, y fisiológicamente jóvenes. La osteosíntesis se considera 59

62 también de elección en fracturas incompletas o no desplazadas independientemente de la edad y la situación basal (figura 4). La reducción en los casos que sea precisa puede ser abierta o cerrada con la maniobra de Leadbetter (tracción con la cadera a 90º más rotación interna, seguida de abducción y extensión). La osteosíntesis de elección más extendida es la utilización de varios tornillos (una vez conseguida la reducción de la fractura) a través del cuello femoral mediante un abordaje lateral convencional o percutáneo. Los tornillos pueden ser de acero o de titanio y pueden ser canulados o no. La osteosíntesis debe cumplir unos requisitos (Munuera L, 1996): o o o Compresión interfragmentaria, anclando los tornillos en el núcleo duro de la cabeza femoral. Limitar la rotación de la cabeza sobre el cuello. Posibilidad de deslizamiento de los tornillos para evitar la protrusión intraarticular de los mismos facilitando una una impacctación progresiva en caso de reabsorción parcial y colapso de los extremos del foco de fractura. El objetivo es la colocación de los tornillos en los tercios central e inferior de la cabeza. El montaje de estabilidad óptima es el formado por tres tornillos dispuestos en triángulo de vértice inferior llegando a 5 mm del hueso subcondral. El tornillo distal debe ir cerca de la cortical medial para resistir las fuerzas de deformación en varo y es el primero que debe colocarse, y los tornillos superiores deben espaciarse lo más posible para resistir las fuerzas de desplazamiento y rotación (Kyle RF, 1986). La técnica quirúrgica debe realizarse en mesa radiotransparente y bajo control radioscópico. En la actualidad existen trabajos que apoyan la carga sin restricciones en el postoperatorio si la osteosíntesis es estable, puesto que no evidencian un aumento de complicaciones con este régimen (Koval KJ, 1996; Munuera L, 1996). La incidencia de complicaciones está sobre todo en relación con la situación basal del paciente, el tiempo transcurrido hasta la fijación, el grado de desplazamiento de la fractura y la calidad de la osteosíntesis (Koval KJ, 1996). Las complicaciones de la osteosíntesis incluyen la necrosis isquémica, la falta de consolidación y la pérdida de reducción por fallo o mala calidad de la osteosíntesis. 60

63 La pérdida de fijación puede deberse a varios factores como la mala calidad ósea, a una técnica incorrecta de colocación de los tornillos como ocurre cuando no se colocan en su sitio o las espiras no pasan completamente el foco de fractura o cuando la reducción no es anatómica. La falta de consolidación suele verse antes de un año desde la intervención y su incidencia oscila entre el 2 y el 30%, estando en directa relación con el desplazamiento de la fractura (Munuera L, 1996; Karaeminogullari O, 2004; Damany OS, 2005). La necrosis isquémica ya sea por lesión de los vasos o por aumento de la presión intraarticular tiene una incidencia de hasta el 15% y puede estar en relación directa con el retraso en la intervención (Manninger J, 1989 y Zuckerman JD, 1995). También se ha descrito su relación con el desplazamiento de la fractura con o sin colapso segmentario tardío (en un 8% de las fracturas no desplazadas y hasta en un 15-33% de las desplazadas) (Munuera L, 1996). Dependiendo de la edad esta complicación puede trarse con una artroplastia en pacientes mayores o con diversas técnicas de conservación de la cabeza femoral si son más jóvenes (descompresión, injertos vascularizados..). I Sustitución Protésica Aunque el tratamiento ideal de estas fracturas es la reducción anatómica y la fijación estable, la artroplastia evita los fracasos de osteosíntesis, la necrosis isquémica y la falta de consolidación. Aproximadamente un tercio de los pacientes con necrosis isquémica y un 75% de los que presentan ausencia de consolidación requieren reintervención para practicarles una artroplastia (Munuera L, 1996). Su principal indicación son las fracturas desplazadas en pacientes con una edad fisiológica superior a años, pacientes con alteraciones neurológicas (enfermedad de Parkinson, hemiplejía, etc..) o mentales de difícil control, enfermedad de Paget, necesidad de carga total inmediata (por ejemplo, ceguera), así como en pacientes mayores de 65 años en los que no se consiga una reducción cerrada y también cuando ha fracasado una osteosíntesis previa. En pacientes con artritis reumatoide, coxartrosis, necrosis avascular ipsi o contralateral, en la enfermedad de Paget y en pacientes muy activos con muy buena situación basal suele implantarse una artroplastia total; en el resto de casos se emplea una artroplastia parcial (hemiartroplastia), que a su vez puede ser unipolar para 61

64 pacientes mínimamente ambulatorios y bipolar para pacientes moderadamente ambulatorios. NO DESPLAZADA DESPLAZADA REDUCIBLE NO REDUCIBLE EDAD FISIOLOGICA < 70 AÑOS BUENA CALIDAD OSEA COXARTROSIS >80 AÑOS OSTEOPOROSIS FRACTURA PATOLOGICA REDUCCIÓN ABIERTA OSTEOSINTESIS CON TORNILLOS HEMIARTROPLASTIA (PTC SI COXARTROSIS) Figura 4: Algoritmo de tratmiento de las fracturas intracapsulares de cadera. Chapman MW (ed). Chapman s Orthopaedic Surgery. Lippincott Williams & Wilkins, Las hemiartroplastias unipolares pueden presentar dolor inguinal o femoral relacionado con el aflojamiento femoral o la erosión acetabular progresiva. Para evitar esta complicación comenzaron a utilizarse las artroplastias bipolares, en las que la cabeza del vástago femoral se articula con un polietileno con cubierta metálica que es el que hace de superficie de deslizamiento en el acetábulo. Al existir movimiento en dos superficies, al menos en teoría se produce una erosión acetabular menor, y en caso de producirse se puede realizar la conversión a una prótesis total. La prótesis total puede estar indicada como tratamiento de entrada sobre todo cuando el paciente presenta una buena situación funcional basal o existe una coxartrosis de base. La sustitución protésica no está exenta de complicaciones y puede presentar complicaciones como el aflojamiento de los componentes, la erosión acetabular, la luxación y la infección. La cirugía de recambio en estos casos puede ser dificultosa con tasas de complicaciones más elevadas que en las artroplastias primarias (Sierra RJ, 2002). 62

65 I FRACTURAS EXTRACAPSULARES SUBTROCANTÉREAS) (PERTROCANTÉREAS Y Históricamente han existido diversos tratamiento para estas fracturas como diversas osteotomías en los años 60 y los tallos condilocefálicos de Ender en los 70 y 80, pero hoy día la inmensa mayoría de los casos se tratan o bien mediante clavos intramedulares o bien con placas con tornillos de compresión deslizantes. La medicina basada en pruebas demuestra que el tratamiento de elección de estas fracturas es quirúrgico (Parker MJ, 2000). I Placa-Tornillo de compresión deslizante Los ángulos de la placa son variables, generalmente con diferencias de cinco grados y las longitudes de la placa varían entre 3 y 16 orificios en la mayoría de los diseños. Estos dispositivos permiten el colapso progresivo de la fractura con el fin de conseguir una estabilidad secundaria que conduzca a un reparto de carga entre el implante y el hueso. Sus principales fracasos son la penetración cefálica del tornillo, la rotura del implante y la avulsión de los tornillos distales. La técnica quirúrgica se realiza en mesa ortopédica radiotransparente con el paciente en decúbito supino, previa reducción de la fractura con control radiológico. En principio, el ángulo de 150º es el más estable, pero resulta difícil colocar el tornillo en el lugar adecuado, por lo que el implante más usado suele ser el de 135º. El tornillo cefálico debe situarse a 1 cm del hueso subcondral en el punto más central de la cabeza en las proyecciones anterior y axial, y si no se puede en la zona posteroinferior. Lo que hay que evitar siempre es la situación anterosuperior, que es la de máxima debilidad del hueso. Muchos de los fracasos son atribuibles a mala técnica quirúrgica y a la incorrecta situación del tornillo. Hay que tener en cuenta que en el hueso osteoporótico hay una mayor tendencia a la migración vertical y horizontal del tornillo por falta de anclaje adecuado, fracasando la osteosóntesis. I Clavos intramedulares Son dispositivos que combinan el enclavado intramedular con un tornillo cefálico que debe ir a la misma posición que en las placas con tornillos de compresión deslizantes. 63

66 La colocación del paciente también se realiza en mesa ortopédica radiotransparente. Presentan ventajas teóricas tanto desde el punto de vista biológico (menor incisión, exposición del foco, pérdida sanguínea, tiempo quirúrgico y complicaciones locales de la herida) y desde el punto de vista mecánico (localización más próxima al eje de carga femoral), pero no están exentos de complicaciones como la penetración intraarticular y fracturas intra y postoperatorias. El clavo Gamma, uno de los que más se han empleado tiene una tasa de fractura peri-implante de 1,87% debido al efecto punta y a su angulación cervicodiafisaria (12º). Existen otros dispositivos como el PFN que teóricamente debe reducir esta complicación al tener un ángulo menor (6º). En las placas con tornillo deslizante la fractura periimplante tiene una tasa de 0,44% (Robinson CM, 2002). Las principales complicaciones del tratamiento de las fracturas extrcapsulares son el desplazamiento posterior en varo, con posibilidad de rotura o penetración del implante, así como la consolidación en mala posición. Al contrario que las fracturas intracapsulares la ausencia de consolidación y la necrosis isquémica son comlicaciones muy infrecuentes. I. 4. FUNDAMENTOS PARA EL ESTUDIO 1.- Escasez de estudios nacionales sobre los cambios en la densidad de masa ósea y en los marcadores de formación y resorción ósea de pacientes con fracturas osteoporóticas de cadera. 2.- Escasez de estudios sobre los cambios en la densidad de masa ósea y en los marcadores de formación y resorción ósea de pacientes con FC (Krogër, H 1999). 3.- Escasez de pruebas de eficacia sobre densidad mineral ósea y marcadores de remodelado de lo tratamientos pivotales de osteoporosis en pacientes ancianos con FC. 4.- La necesidad urgente de desarrollar estrategias para la prevención de FC en el futuro teniendo en cuenta las previsiones realizadas por su número e impacto socioeconómico (Gullberg B,1997). 64

67 II. OBJETIVOS 65

68 II.1. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS La hipótesis central que pretende comprobar este estudio es que la administración de 70 mg semanal de ALN reducirá la resorción de hueso, aumentará la masa ósea y se normalizaran los marcadores bioquímicos de recambio óseo en pacientes de ambos sexos que han sufrido una fractura de cadera mientras que en los pacientes que reciben calcio y vitamina D en monoterapia dichos parámetros no se modificarán significativamente. De esta manera se pretende evaluar la pertinencia o no de una indicación de tratamiento con ALN en estos pacientes como profilaxis de una fractura de cadera contralateral y fracturas en otras localizaciones. II.1.1. OBJETIVO PRIMARIO Evaluar la diferencia en el cambio porcentual de densidad mineral ósea en la localización de cadera total (CT) y de forma secundaria los cambios de densidad mineral ósea en otras subrregiones del fémur proximal como trocánter (TR), intertrocantérea (IT), cuello femoral (CF), en la cadera contralateral, así como en la columna lumbar (CL) de pacientes que han sufrido una fractura de cadera. II.1.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS 1.- Evaluar la diferencia del cambio porcentual medio de los marcadores de formación y resorción ósea en pacientes tratados con alendronato y calcio más vitamina D en relación con los pacientes tratados sólo con calcio y vitamina D. Los marcadores a emplear son la fosfatasa alcalina ósea (FAO), la osteocalcina (OC), los telopéptidos carboxiterminales del colágeno tipo I (β-ctx) séricos y hormonas calciotropas (PTH y vitamina D). 2.- Evaluar la diferencia en el cambio porcentual medio del la densidad mineral ósea en la columna lumbar en un grupo de pacientes que han sufrido una fractura de cadera, tras un año de tratamiento continuado con alendronato y calcio más vitamina D en comparación con otro grupo de pacientes tratados solamente con calcio y vitamina D. 66

69 3.- Evaluar la evolución funcional clínica (Merle D Aubigné R, 1970) de los pacientes tratados con alendronato y Calcio más vitamina D; y la de los pacientes tratados con Calcio más vitamina D en monoterapia. 4.- Caracterizar la población con fractura de cadera en nuestro medio. 67

70 III. MATERIAL Y MÉTODOS 68

71 III.1. DISEÑO DEL ESTUDIO El estudio se desarrolló en el Hospital 12 de Octubre de Madrid, participando en él pacientes que ingresaban en urgencias con el diagnóstico de FC a dias alternos durante 18 meses entre abril de 2004 y octubre de Todos los pacientes fueron tratados y seguidos en dicho Centro. De un total de 947 pacientes, se preseleccionaron 417 (los que ingresaron a dias alternos en nuestro Servicio) y finalmente se incluyeron en el protocolo 239 pacientes (figura 5). III.1.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Pacientes mayores de 50 años con FC osteoporótica tanto extra como intracapsulares. El inicio del tratamiento con ALN comenzó en el postoperatorio inmediato una vez que el paciente toleró la sedestación para así poder ajustarse a las indicaciones de prescripción. III.1.2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - Fractura patológica (cáncer u otras fracturas provocadas por otro tipo de enfermedades de afectación esquelética diferentes de osteoporosis). - Fractura de alta energía. - FC contralateral previa operada o no, o acontecida durante el seguimiento. - Cirugía previa en cadera contralateral. - Pacientes con FC tratada conservadoramente. - Contraindicación para fármaco según ficha técnica (encamados, hipocalcemias en el momento de iniciar el tratamiento, lesiones esofágicas como enfermedad digestiva alta activa no controlada en el momento de la inclusión). - DXA técnicamente imposible (gran artrosis, movilidad...). - Pacientes que por enfermedades concomitantes no se beneficien del tratamiento o su esperanza de vida sea muy corta. - Osteoporosis secundaria: descartada por hematoquímica básica, VSG, espectro electroforético y TSH. 69

72 - Pacientes que ingresan con el diagnóstico de FC pero se derivan a otro centro para tratamiento y seguimiento. - Pacientes que no pueden completar el seguimiento. - Pacientes en tratamiento médico para la osteoporosis o cualquier otra medicación que pudiera alterar la DMO iniciada cinco años antes. III.1.3. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO Y DEFINICIÓN DE LA EXPOSICIÓN El periodo de observación fue de un año. Los pacientes se aleatorizaron en base a una tabla de números aleatorios para ser tratados con calcio (600 mg/día) y vitamina D (colecalciferol) (400 UI/día) o con alendronato (ALN, 70 mg/semana) mas calcio y vitamina D (colecalciferol) (600 mg/día y 400 UI/día respectivamente). El tratamiento se inició tan pronto como el paciente fuese capaz de mantener una posición vertical (sentado o de pie), generalmente entre 2 y 4 días tras la intervención quirúrgica. III.1.4. SELECCIÓN DEL GRUPO CONTROL Se tomó como grupo control a los pacientes que recibieron únicamente una dosis diaria estándar de calcio y vitamina D (600 mgr de calcio y 400 UI de vitamina D). El objetivo primario era evaluar el cambio porcentual de DMO en la localización de cadera total (CT). Como objetivos secundarios se incluían los cambios en DMO en otras subrregiones del fémur proximal como trocánter (TR), intertrocantéreo (IT), cuello femoral (CF) y en la columna lumbar (CL), así como evaluar los cambios en las hormonas calciotropas, marcadores de remodelado óseo (MRO) y la situación funcional. En la realización de estas comparaciones se tuvo en consideración tanto las diferencias en las características basales de las pacientes, como las diferencias en tiempos de tratamiento acumulado que pudiese haber entre los grupos comparados. 70

73 947 pacientes con FC osteoporótica 417 preseleccionados 178 excluidos En estudio 239 CA-Vitamina D (600 mg/día +400 UI/día) ALN (70mg/semana) + CA-Vitamina D (600 mgdía UI/día) ABANDONOS: 46 Exitus 15 FC contralateral 2 Gammapatía monoclonal: 8 Insuficiencia renal: 2 Hipertiroidismo:2 Pérdidas de seguimiento: 17 Basal (n=125) 6 meses (n=92) 12 meses (n=79) Basal (n=114) 6 meses (n=84) 12 meses (n=68) ABANDONOS: 46 Exitus 13 FC contralateral 2 Gammapatía monoclonal: 3 Insuficiencia renal: 2 Hipertiroidismo: 1 Hipotiroidismo: 1 Sarcoidosis: 1 Pérdidas de seguimiento: 23 Figura 5: Reclutamiento, grupos de estudio, asignación de tratamiento y seguimiento III.1.5.PREDETERMINACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO El cálculo del tamaño muestral se estimó en 180 pacientes para detectar una diferencia de un 2% en el porcentaje relativo de cambio de la DMO en la cadera total y/o alguna de las subrregiones entre los grupos, con un error α = 0.05 y un error β = 0.2. Los datos basales y del seguimiento se describen para cada grupo de tratamiento con la media (desviación estándar) o la mediana y rango intercuartil, cuando se detectó asimetría, en las variables cuantitativas, y porcentajes para las variables cualitativas. 71

74 Se compararon los grupos de intervención para evaluar la aleatorización según relevancia clínica, siguiendo las recomendaciones de CONSORT (Moher D, 2001). Se usaron test de ji-cuadrada para comparar variables categoricas y la t de Student para muestras independientes en el caso de variables cuantitativas. Para evaluar los cambios en la DMO se realizaron estudios por protocolo (PP, completers) y por intención de tratar (ITT) con el último registro llevado hasta el final (last observation carried forward, LOCF). Los cambios de remodelado óseo y de DMO entre la situación basal y los 6 y 12 meses se presentan como porcentajes de cambio (p. ej: valor de 12 meses valor basal/ valor basal). El análisis para los cambios de DMO se realizó de forma independiente para cada subrregión del fémur proximal. Se analizaron los valores obtenidos en la densidad mineral ósea, mediante el test de la t de Student para datos pareados si la variable se distribuye de manera normal, o mediante la prueba de Wilcoxon si no se ajusta a una distribución normal. Se presentan las diferencias relativas como efecto principal y su intervalo de confianza al 95%. Se estratificaron los resultados por edad, sexo, tipo de fractura y niveles de vitamina D con puntos de corte a 12 y 30 ng/ml. Se rechazó la hipótesis nula cuando el error alfa fue menor de 0,05. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS (versión , SPSS Inc. Chicago, Illinois). III.1.6. Variables e instrumentos de medida. Definición y descripción de las mediciones III Variable principal de efectividad del tratamiento: datos densitométricos Se recogieron los datos de las DXAs basales y de control que incluían: - Localización esquelética: Cadera total, subrregiones y columna lumbar. - DMO (g/cm 2 ). - T y Z scores (ésta última si está disponible). - Fecha de realización de la DXA. 72

75 III Variables de evaluación del cambio porcentual de marcadores de formación y resorción ósea Las variables empleadas son los parámetros bioquímicos habituales en este tipo de estudios que incluyen: fosfatasa alcalina ósea (FAO), osteocalcina (OC), β-ctx séricos, vitamina D y PTH. III Variables de evaluación clínica Se empleó la escala funcional de Merle D Aubigne (1970), que valora 3 parámetros: dolor, marcha y movilidad, cada uno de ellos de 0 a 6 puntos siendo la mayor puntuación la que corresponde a una mejor situación funcional (tabla 7). Tabla 7. Escala funcional Merle D Aubigne DOLOR MARCHA MOVILIDAD (solo arco de flexión) No dolor 6 Normal.Buena estabilidad 6 > 90º 6 Dolor ligero que no limita actividad Dolor que permita actividad física reducida Dolor que impida marcha a los 20 minutos Dolor que impide marcha a los 10 minutos Dolor inmediato a la movilización y apoyo. Solo permite dar unos pasos Dolor continuo, aun en reposo 5 Leve cojera a la fatiga. Bastón en larga distancia º 5 4 Cojera manifiesta º 3 Bastón para salir de casa. 3 Inestabilidad. Cojera. Bastón permanente º 4 2 Gran inestabilidad. Dos 2 <30º 2 bastones 1 Apoyo monopodal imposible. Dos muletas 0 Bipedestación imposible. Apoyo imposible 1 Flexión limitada más actitud viciosa 1 0 Flexión limitada más 0 actitud viciosa importante 73

76 III.1.7. ASPECTOS ÉTICOS III Hoja de información y formulario de consentimiento Cada paciente firmó un consentimiento informado por escrito, donde se explica la problemática de su enfermedad, se refleja la naturaleza del estudio así como la voluntariedad de participar en él pudiendo abandonarlo cuando desee. III Protección de datos El anonimato se mantuvo en todo momento por parte del investigador, guardándose las normas de seguridad y confidencialidad propias de este tipo de estudios. III.1.8. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS Y BASE ACCESS Los datos se fueron incorporando a una base de datos creada en Access (Microsoft Corporation, Redmond, WA , EEUU), que se adjunta al final como anexo I. III.2. PROCESO CLÍNICO La selección de las pacientes se realizó con aquellos que ingresaron de modo en el servicio de traumatología con el diagnóstico de FC hasta alcanzar el número total necesario. Se comprobó el cumplimiento de los criterios de selección detallados en este protocolo y, en caso de cumplirse los mismos se incluiyó el registro de paciente en el estudio, cumplimentando el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) del estudio (anexo I). 74

77 Los pacientes se asignaron mediante una tabla de números aleatorios al grupo de tratamiento o el grupo control. El estudio consta de tres visitas, todas ellas realizadas por el investigador principal e independientes de las revisiones periódicas que siguieron los pacientes con su cirujanos, habituales en este tipo de fracturas. Primera visita: Antes del alta hospitalaria del paciente. En ella se realizaron: 1.- Consentimiento informado 2.- Historia clínica. Incluye los siguientes datos clínicos: - Edad. - Peso y talla. - Antecedentes de tabaquismo. - Hª de fracturas de baja energía después de los 50 años y tipo de fractura. - Existencia de fracturas osteoporóticas en familiares de 1º grado mayores de 50 años. - Tipo de FC. - Fecha de intervención y tipo de intervención quirúrgica. - Puntuación en la escala de evaluación funcional. 3.- Inicio de tratamiento que comenzó una vez obtenida la analítica basal y durante el posoperatorio inmediato, una vez el paciente pudo mantener la sedestación, para así ajustarse a las instrucciones de la ficha técnica del medicamento. 4.- Marcadores bioquímicos: hematoquímica, hormonas calciotropas, MRO (FAO, OC, vitamina D, PTH y β-ctx séricos) y espectro electroforético. 5.- DXA basal lumbar y de la cadera contralateral a la fractura. 6.- Resto de actuaciones previstas en la vía clínica de la FC (preoperatorio, interconsulta con Servicio de Anestesia, etc). Segunda visita Se realizó a los 6 meses del inicio del tratamiento. En ella se recogieron: 1.- Revisión clínica funcional y radiológica de la fractura Hematoquímica básica, hormonas calciotropas, MRO y espectro electroforético. 3.- Posibles efectos adversos al tratamiento. 75

78 Tercera visita Al año de tratamiento. En ella se realizó: 1.- Revisión clínica funcional y radiológica de la fractura. 2.- Hematoquímica básica, hormonas calciotropas, MRO y espectro electroforético. 3.- DXA de control lumbar y de la cadera contralateral a la fractura. 4.- posibles efectos adversos al tratamiento. III.3. PROTOCOLO DEL ESTUDIO III.3.1. ANALÍTICA BÁSICA Para la calibración de los procedimientos de medida incorporados a los analizadores Modular se utilizó el calibrador CFAS ( Calibrator for Automated Systems) (Roche, Suiza). Para la verificación de las mediciones se emplearon los materiales de control Precinorm y Precipath (Roche, Suiza). III CALCIO Para la determinación de calcio se empleó el método colorimétrico a punto final (Roche, Suiza). El intervalo de referencia para sujetos sanos es de 8,4 a 10,2 mg/dl. El límite inferior de detección es de 0,2 mg/dl. III FÓSFORO Se determinó por método de molibdato (Reactivos ITC Diagnostics, España). El intervalo de referencia en sujetos sanos adultos es de 2,3 a 4,6 mg/dl. III CREATININA Para la medición de la concentración de creatinina en suero se utilizó el procedimiento de Roche Creatinina (Roche, Suiza). El intervalo de referencia para sujetos sanos adultos es de 0,70 a 1,10 mg/dl. 76

79 III ALBÚMINA La medición de la concentración de albúmina en suero se realizó por método colorimétrico a punto final con verde de bromocresol (Reactivos ITC Diagnostics, España). El intervalo de referencia para sujetos sanos adultos es de 3,20 a 5,50 mg/dl. III.3.2. HORMONAS III Determinación de Vitamina D Se determinó vitamina D (25 hidroxi-vitamina D) por técnica de radioinmunoensayo (RIA) de equilibrio (Ensayo Diasorin, Stillwater, EEUU). Es importante que cada laboratorio establezca su propio rango de referencia con respecto a la población a la que atiende en función de parámetros étnicos, edad y exposición al sol. Los valores adecuados se consideran aquellos capaces de normalizar las concentraciones séricas de PTH. En nuestro medio los valores normales se consideran de 15 a 55 ng/ml. Los siguientes rangos clasifican el estado de la vitamina D de manera aproximada: deficiencia: 0 a 5 ng/ml (0 12,5 nmol/l); insuficiencia: 5 a 20 ng/ml (12,5-50 nmol/l); hipovitaminosis D: 20 a 40 ng/ml ( nmol/l); suficiencia: 40 a 100 ng/ml ( nmol/l); y toxicidad: mayor que 100 ng/ml (> 250 nmol/l). El límite inferior de detección es menor o igual a 1,5 ng/ml. El intervalo de referencia de 95% estimado con un método no paramétrico fué 25,1-66,1 pg/ml. La sensibilidad de esta técnica es 2,0 pg/ml. III Paratohormona. Determinación de PTH La determinación de PTH intacta se lleva a cabo mediante un ensayo inmunométrico por técnica IRMA (Inmuno-biological Laboratories Hamburg, Alemania). El límite inferior de detección con esta técnica es de 1 pg/ml. Los valores normales con esta técnica oscilan entre 15 y 60 pg/ml. III Hormonas tiroideas. Determinación en suero. III T3 (triodotironina) total 77

80 La determinación de T3 total (T3T) en suero se realiza con el sistema ARCHITECT (Laboratorios Abbott, Abbott Park, IL, EEUU) que es un radioinmunoensayo (RIA) con detección quimioluminiscente cuya señal es inversamente proporcional a la cantidad de T3 total que hay en la muestra. La sensibilidad analítica es de 0,25 ng/ml. La especificidad analítica es de 0,1%. El rango normal de T3 total medida con este sistema oscila entre 60 y 180 ng/dl. III T4 (tiroxina) libre La determinación de T4 libre (T4L) en suero se realizó con el sistema ARCHITECT (laboratorios Abbott, Abbott Park, IL, EEUU) que es un radioinmunoensayo (RIA) con detección quimioluminiscente cuya señal es inversamente proporcional a la cantidad de T4 libre que hay en la muestra. La sensibilidad analítica es igual o menor a 0,4 ng/dl. La especificidad analítica es igual o menor a 0,0035%. El rango normal de T4 libre medida con este sistema oscila entre 0,7 y 1,8 ng/dl. III TSH (hormona estimulante tiroidea) La determinación de TSH libre en suero se realizó con el sistema ARCHITECT (laboratorios Abbott, Abbott Park, IL, EEUU) que es un radioinmunoensayo (RIA) con detección quimioluminiscente cuya señal es directamente proporcional a la cantidad de TSH libre que hay en la muestra. La sensibilidad analítica es igual o menor a 0,01 µui/ml. La especificidad analítica es igual o menor a 0,10% de reactividad cruzada con las siguientes sustancias: FSH ( 500 mui/ml), LH ( 500 mui/ml), hcg ( mui/ml). El rango normal de TSH medida con este sistema oscila entre 0,5 y 5,0 µui/ml. III.3.3. MARCADORES DE REMODELADO III Determinación De β-ctx en suero La determinación de β-ctx séricos se llevó a cabo mediante un ensayo electroquimioluminiscente tipo sandwich en un equipo ELECSYS 1010 (Roche diagnostics, Suiza). El método presenta una sensibilidad analítica de 0.01 ng/ml y una imprecisión total que oscila entre un 1,6 y un 4,7% de coeficiente de variabilidad. El rango normal de β-ctx séricos medido con este sistema oscila entre 0,230 y 0,854 ng/ml. 78

81 III Determinación de fosfatasa alcalina ósea La determinación de fosfatasa alcalina ósea sérica (FAO) se llevó a cabo mediante un ensayo inmunorradiométrico en dos lugares y en fase sólida (Tamdem-R Ostase, Beckman Coulter, EEUU). El rango normal de FAO medida con este sistema oscila entre 7,5 y 17 µg/l. La concentración mínima detectable es de 2 µg/l. Los coeficientes de variación intraensayo e interensayo varían entre 3,7-6,7% y7-8,1% respectivamente. III Determinación de Osteocalcina La determinación de osteocalcina sérica intacta (OC) se llevó a cabo mediante un radioinmunoensayo (RIA) competitivo (OSCAtest, BRAHMS, Alemania). El anticuerpo empleado se dirige contra la secuencia de osteocalcina El rango normal de valores con esta técnica oscila entre 4 y 12 ng/ml para sujetos adultos sanos. La sensibilidad analítica del método es de 0,54 ng/ml. Los valores de variación intra e interensayo varían entre 4,1-11,5% y 5,6-13% respectivamente. Todas las muestras séricas se obtuvieron entre las 08:00 y 09:00 horas tras ayuno nocturno e inmediatamente se procesaron o congelaron a -20ºC hasta realizarse el ensayo para hormonas y marcadores óseos. III.3.4. RADIOLOGÍA En cada una de las tres visitas a los pacientes se le practicaron radiografias de pelvis anteroposterior y de la cadera afectada axial. El objetivo fundamental de estas radiografías es realizar un control del tratamiento quirúrgico efectuado, no practicándose con ellas ninguna actuación referente a la osteoporosis. 79

82 III.3.5. MEDICIÓN DE LA MASA ÓSEA (DENSIDAD MINERAL ÓSEA) A todos los sujetos participantes en el estudio se les evaluó la masa ósea en el Servicio de Endocrinología del Hospital Doce de Octubre de Madrid en la prinmera semana tras la intervención quirúrgica y el mismo día de la extracción de las muestras venosas en la visita de los 12 meses. Todas las mediciones de la masa ósea fueron realizadas por el mismo técnico y mediante el mismo densitómetro. La técnica empleada para la medición de la masa ósea fue la absorciometría dual de rayos X (DXA). Para ello se utilizó un densitómetro dual de rayos X (QDR-4500, HOLOGIC INC Waltheim, MA, EEUU). El principio físico de la DXA es la determinación de la transmisión a través del cuerpo de rayos X con energías fotónicas altas y bajas. Debido a la dependencia del coeficiente de atenuación de los rayos X del número atómico y de la energía fotónica, la determinación de los factores de transmisión con dos energías diferentes permite definir las densidades por áreas de dos tejidos diferentes: el tejido mineral óseo y los tejidos blandos. La radiación administrada por los dispositivos DXA es notablemente inferior a la que proporcionan otras exploraciones que utilizan radiaciones ionizantes. El densitómetro está compuesto por los siguientes elementos: a) Unidad de exploración, integrada por un generador de rayos X, un sistema de detección de radiaciones gamma-que se desplazan sincrónicamente a lo largo de la superficie de exploración donde se sitúa el paciente- y un ordenador encargado de gobernar el sistema, producir la digitalización y análisis de imagen, y aportar los datos densitométricos. b) Consola de control, provista de monitor de visualización de imágenes, teclado de control del ordenador, videoimpresora y un sistema de conservación de datos. El sistema de rayos X está formado por un tubo que emite de forma pulsátil dos haces de 70 y 140 KeV de energía, colimados puntualmente mediante colimadores de erbio y latón respectivamente. Antes de cada exploración y de forma automática, se lleva a cabo un proceso de autocalibrado con un disco interno con cuatro estándares de densidad diferente. El sistema de generación de imagen se basa en una escala digital proporcional al contaje de radiación efectuado por el cristal escintilador de yoduro de cesio en cada punto que posteriormente, se refleja en una pantalla en una escala de blanco-grises. 80

83 El cálculo de la densidad se realiza a través de un proceso matemático que se inicia con la diferenciación del tejido óseo respecto a los tejidos blandos (diferencial de la captación del haz de baja y alta energía), determinación del área explorada, determinación del contenido mineral, calculado a través de la ley general de atenuación de la energía, y con el cociente de ambos, se obtiene la densidad por unidad de superficie. En nuestro estudio se analizaron las siguientes regiones de diferente composición histológica: a) Columna lumbar (CL): en concreto las vértebras L2-L4 en proyección anteroposterior. En esta región predomina el componente trabecular o esponjoso. b) Región proximal del fémur: constituido predominantemente por componente cortical o compacto. b.1) Cuello femoral (CF) b.2) Zona trocantérea (TR) b.3) Zona intertrocantérea (IT) b.4) Cadera total (CT) De cada una de esas localizaciones, el densitómetro determina el contenido mineral óseo (gramos) y el área (cm 2 ). A partir de ambos valores, calcula automáticamente la densidad mineral ósea en gramos/cm 2 (DMO). Se trata por tanto, de una medida de densidad de área y no de una densidad volumétrica. Esto implica que los valores de DMO sólo son comparables entre localizaciones idénticas y entre huesos de similar tamaño. La DXA mide el contenido mineral de todo el hueso, tanto el componente cortical como el trabecular. El coeficiente de variación (CV) de la DMO in vitro en columna lumbar es de 0,35% e inferior a 1,5% en fémur proximal. Para cada sujeto y para cada localización estudiada, se calcularon las puntuaciones Z-score y T-score. La Z-score representa el número de DE que se encuentra la DMO media del sujeto por encima o por debajo de la DMO de los sujetos de igual sexo y misma edad. Es importante reseñar a la hora de analizar los resultados que los Valores de z-score solo están disponibles para menores de 80 años en la población española, por lo que gran parte de la población de este estudio no tiene registrado este 81

84 valor. La T-score ofrece la misma información, pero tomando como referencia el pico de masa ósea, que se alcanza en la década de los 20 a 30 años en la población española (Díaz -Curiel M, 1997). Las fórmulas utilizadas para calcular las puntuaciones Z-score y T-score se indican a continuación: Z-score = (DMO i DMO x )/ DE x Donde DMO i es la DMO del sujeto, DMO x es la DMO media de sujetos de igual edad y sexo y DE x es la desviación estándar del grupo control. T-score = (DMO i DMO p )/ DE p Donde DMO i es la DMO del sujeto, DMO p es la DMO media coincidiendo con el pico de masa ósea y DE p es la desviación estándar del pico de masa ósea. La fórmula empleada para calcular el porcentaje de cambio de la DMO es la siguiente: DMO de la 2ª visita DMO de la 1 ª visita/dmo de la 1ª visita x

85 IV. RESULTADOS 83

86 IV.1. ESTUDIO TRANSVERSAL. IV.1.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PACIENTES. IV Variables antropométricas, demográficas, antecedentes, tipo de fractura y de cirugía. La distribución por sexos se muestra en la figura 6. 79% 21% Varones Mujeres Figura 6: Distribución por sexo En la tabla 8 se resumen los estadísticos descriptivos de la edad, talla, peso e índice de masa corporal (IMC). Tabla 8. Estadísticos descriptivos de la edad, talla, peso e IMC Edad Peso Talla IMC N Válidos Perdidos Media 81,4 63,1 157,8 25,29 Desv. típ. 7,2 11,0 7,5 3,76 Mínimo ,65 Máximo ,33 Mediana ,97 Percentiles , ,34 Los datos referentes a antecedentes de personales de tabaquismo, historia previa de otra fractura osteoporótica y antecedentes familiares conocidos de fracturas osteoporóticas se recogen respectivamente en las figuras 7, 8 y 9. 84

87 85% 15% Si No Figura 7: Antecedentes de tabaquismo 78% 22% Si No Figura 8: Antecedentes de Fractura osteoporótica previa 91% Si 9% No Figura 9: Antecedentes de Historia familiar de Fractura Osteoporótica en familiares de primer grado 85

88 Los distintos tipos de fractura según la clasificación AO (Fig 3) y su tratamiento se recogen en las figuras 10 y 11 respectivamente. 5% 4% 6% 46% 5% 34% A1 A2 A3 B1 B2 B3 Figura 10: Tipo de fractura de Cadera (AO) 4% 5% 53% 38% CLAVO INTRAMEDULAR CLAVO PLACA OSTEOSINTESIS CON TORNILLOS Figura 11: Tipo de tratamiento PROTESIS 86

89 IV Variables Densitométricas. Aparecen recogidas en la tabla 9. La media de DMO a nivel de columna lumbar fue de 0,792 g/cm 2 y a nivel de cadera total de 0,620 g/cm 2. Los valores medios de T- score oscilaron entre -2,8 y -2,3. Tabla 9. Variables densitométricas basales CL DMO (g/cm 2 ) CL t score CL z score CT DMO (g/cm 2 ) CT t score CT z score CF DMO (g/cm 2 ) CF t score CF z score IT DMO (g/cm 2 ) IT t score IT z score TR DMO (g/cm 2 ) TR t score TR z score N Media DE. Mínimo Máximo Mediana Percentiles Válidos Perdidos ,792 0,163 0,390 1,387 0,794 0,672 0, ,4 1,5-5,9 2,7-2,4-3,5-1, , ,620 0,150 0,256 1,03 0,61 0,540 0, ,7 1,0-5,4 0,5-2,7-3,3-2, ,8 1,0-3,4 1,9-0,9-1,4-0, ,546 0,103 0,308 0,826 0,544 0,477 0, ,8 0,90-4,9-0,1-2,8-3,4-2, ,6 1-2,8 2,2-0,6-1,2-0, ,725 0,162 0,323 1,235 0,713 0,623 0, ,5 1,0-5,0 0,9-2,5-3,1-1, ,8 1,0-3,5 1,3-0,8-1,4-0, ,476 0,119 0,190 0,887 0,470 0,402 0, ,3 1,0-5,1 0,9-2,3-3,0-1, ,8 1,013-3,1 2,4-1,5-0,9-0,2 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 87

90 Se analizó la prevalencia de osteoporosis (T-score -2,5 DE) y osteopenia (Tscore entre -1 y -2,5 DE) de los pacientes que se incluyeron en el estudio. En la figura 12 se muestran los resultados en columna lumbar, encontrándose un 54% de pacientes sin criterios densitométricos de osteoporosis. Osteoporosis Osteopenia Masa ósea normal 18% 46% 36% Figura 12. Prevalencia de osteoporosis, osteopenia y masa ósea normal en columna lumbar En la figura 13 se muestra la prevalencia de osteoporosis y osteopenia en cadera total. Los pacientes que no tenían osteoporosis fueron el 39%%. Osteoporosis Osteopenia Masa ósea normal 4% 35% 61% Figura 13. Prevalencia de osteoporosis, osteopenia y masa ósea normal a nivel de cadera total 88

91 IV Variables analíticas. Los datos analíticos basales de los pacientes se recogen en la tabla 10. El valor medio de la vitamina D fue de 13 ng/ml y el de la albúmina 3,20 g/dl. Tabla 10. Datos analíticos basales. N válido Media DE Mínimo Máximo Mediana Percentil 25 Percentil 75 Calcio (mg/dl) 234 8,7 0, ,8 8,3 9,1 Fósforo (mg/dl) 234 3,3 0,7 1,8 5,2 3,2 2,8 3,7 Albúmina(g/dl) 235 3,2 0,5 1,7 5,4 3,2 2,9 3,5 Creatinina (mg/dl) 225 1,0 0,6 0,3 5,7,9 0,7 1,1 Aclaramiento creatinina (ml/min) T3T(ng/dl) T4L(ng/dl) 230 1,3 0,3 0,3 2,4 1,3 1,1 1,4 TSH (µui/ml) 230 2,4 6,6 0,03 96,6 1,5,9 2,3 vitamina D (ng/ml) PTH (pg/ml) FAO (µg/l) ,5 9,1 1,0 66,3 9,1 7,1 11,7 OC (ng/ml) 216 7,5 4,5 0,2 22,9 6,4 4,1 9,9 β-ctx (ng/ml) 221 0,73 1,71 0,09 1,94 0,57 0,42 0,78 IV Variables de valoración funcional Las variables de valoración funcional basales según la escala de Merle D Aubigne (tabla 7) vienen recogidas en las tablas 11, 12, 13 y 14 respectivamente. El valor medio de la variable dolor fue de 5,9, de la variable marcha 4,8, de la variable movilidad 5,1 y la media de la puntuación total fue de 15 puntos. Tabla 11. Valoración funcional basal. Variable Dolor DOLOR Puntuación Porcentaje Frecuencia válido 2 1 0,4 0,4 Porcentaje acumulado ,7 7, ,0 25, ,1 55, ,8 100,0 Total ,0 89

92 Tabla 12: Valoración funcional basal. Variable Marcha MARCHA Puntuación Porcentaje Frecuencia válido 0 1 0,4 0,4 Porcentaje acumulado 1 2,8 1, ,9 4, ,6 13, ,1 28, ,5 67, ,6 100,0 Total ,0 Tabla13. Valoración funcional basal. Variable Movilidad MOVILIDAD Porcentaje Porcentaje Puntuación Frecuencia válido acumulado 2 3 1,3 1, ,3 7, ,8 21, ,9 50, ,8 100,0 Total ,0 Tabla 14. Valoración funcional basal. Puntuación Total VALORACION FUNCIONAL TOTAL Porcentaje Frecuencia válido 6 2 0,8 0,8 Porcentaje acumulado 7 1 0,4 1, ,8 2, ,2 6, ,5 8, ,9 11, ,5 22, ,9 25, ,8 28, ,4 52, ,3 55, ,4 69, ,0 100,0 Total ,0 90

93 IV.1.2. INFLUENCIA DEL SEXO IV Variables antropométricas, demográficas, antecedentes, tipo de fractura y cirugía Estas variables vienen recogidas en las tablas 15 y 16. En la tabla 15 se observan diferencias en edad, peso y talla teniendo las mujeres una edad superior a los hombres mientras que los hombres presentan un peso y talla superior. Tabla 15. Variables antropométricas (edad, peso, talla e IMC) por sexos Sexo Hombre Mujer N Media DE N Media DE Edad Peso Talla IMC 50 25,03 3, ,35 3,89 En la tabla 16 observamos diferencias en los hombres en cuanto al hábito de fumar, ausencia de fracturas osteoporóticas previas y mayores niveles de vitamina D basales ( 30 ng/ml). En el tipo de fractura A2 hay diferencias significativas en el grupo de mujeres. Tabla 16. Antecedentes, características de la fractura, aclaramiento de creatinina y puntos de corte de vitamina D de 12 y 30 ng/ml por sexos Sexo Hombre Mujer Tabaquismo Fractura previa N % N % p No 25 50,0% ,7% Sí 25 50,0% 12 6,3% <0,001 No 47 94,0% ,1% Sí 3 6,0% 49 25,9% 0,002 Antecedentes Familiares Tipo de fractura No 45 90,0% ,0% Sí 5 10,0% 17 9,0% A1 2 fragmentos 5 10,0% 7 3,7% A2 Multifragmentaria* 16 32,0% 91 48,1% A3 Invertida 4 8,0% 9 4,8% B1 Impactada en valgo 2 4,0% 8 4,2% B2 Desplazada < 50% 4 8,0% 11 5,8% B3 Desplazada > 50% 19 38,0% 63 33,3% 0,827 0,240 91

94 Tipo de cirugía clavo im 24 48,0% ,0% clavo placa 1 2,0% 8 4,2% OS 7,3 5 10,0% 8 4,2% 0,468 Aclaramiento Creatinina (ml/min) vitamina D (ng/ml) vitamina D (ng/ml) protesis 20 40,0% 71 37,0% <30 3 6,1% 25 14,3% ,0% 86 49,1% ,9% 64 36,6% <12* 19 40,4% ,2% ,6% 66 39,8% < ,2% ,8% ,8% 12 7,2% 0,291 0,016 0,228 *P<0,05 IV Variables densitométricas Se encontraron diferencias en las variables densitométricas con valores mayores a nivel de CL DMO, CF DMO, TR DMO, TR T-score, IT DMO, IT T-score, CT DMO y CT T-score en los varones, mientras que el único parámetro más elevado en las mujeres fue el CL Z-score, tal y como se muestra en la tabla 17.. Tabla 17. Variables densitométricas por sexos Sexo Hombre Mujer N válido Media DE N válido Media DE CL DMO* (g/cm 2 ) 50 0,852 0, ,775 0,152 CL t score 50-2,1 1, ,4 1,4 CL z score* CT DMO* (g/cm 2 ) 50 0,71 0, ,59 0,14 CT t score* 49-2,1 1, ,8,9 CT z score 34-1,0 1, ,8,9 CF DMO* (g/cm 2 ) 50 0,605 0, ,529 0,095 CF t score* 50-2,3, ,9,9 CF z score 34-0,8 1, ,5,9 TR DMO* (g/cm 2 ) 50 0,578 0, ,447 0,094 TR t score* 48-1,6 1, ,6,9 TR z score 34-0,7 1, ,8,9 IT DMO* (g/cm 2 ) 50 0,814 0, ,700 0,148 IT t score* 49-2,1 1, ,6 1,0 IT z score 32-1,1 1, ,7,9 *p<0,05. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 92

95 IV Variables analíticas En la tabla 18 se evidencian diferencias significativas en cuanto a las cifras de aclaramiento renal y OC. Tabla 18. Variables analíticas por sexos Sexo Hombre Mujer N Media DE N Media DE Calcio (mg/dl) 49 8,7 0, ,7 0,60 Fósforo (mg/dl) 49 3,1 0, ,3 0,7 Albúmina(g/dl) 50 3,3 0, ,2 0,5 Creatinina (mg/dl) 49 1,1 0, ,0 0,6 Aclaramiento Creatinina*(ml/min) T3T(ng/dl) T4L(ng/dl) 49 1,3 0, ,3 0,3 TSH (µui/ml) 49 1,8 1, ,5 7,2 vitamina D (ng/ml) PTH (pg/ml) FAO (µg/l) 48 10,7 9, ,8 9,0 OC* (ng/ml) 47 6,2 3, ,9 4,6 β-ctx (ng/ml) 45 0,52 0, ,79 1,91 *p<0,05 IV Variables de valoración funcional Desde el punto de vista funcional La única diferencia se encontró a favor de las mujeres con puntuación de 4 en la variable funcional de marcha (tabla 19). Tabla 19. Variables de valoración funcional por sexos Sexo Dolor Hombre Mujer Recuento % Recuento % p 2 0,0% 1 0,5% ,0% 11 5,8% ,0% 35 18,5% ,0% 56 29,6% 0, ,0% 86 45,5% 93

96 Marcha Movilidad Total 0 0 0,0% 1 0,5% 1 1 2,0% 1 0,5% 2 2 4,0% 5 2,6% ,0% 15 7,9% 4* 3 6,0% 33 17,5% ,0% 73 38,6% ,0% 61 32,3% 2 0 0,0% 3 1,6% ,0% 9 4,8% ,0% 27 14,3% ,0% 54 28,6% ,0% 96 50,8% 6 0 0,0% 2 1,1% 7 0 0,0% 1 0,5% 8 2 4,0% 0 0,0% 9 3 6,0% 7 3,7% ,0% 5 2,6% ,0% 4 2,1% ,0% 21 11,1% ,0% 7 3,7% ,0% 8 4,2% ,0% 42 22,2% ,0% 6 3,2% ,0% 28 14,8% ,0% 58 30,7% 0,261 0,348 0,204 *p<0,05 mujeres vs. Hombres IV.1.3. INFLUENCIA DEL TIPO DE FRACTURA IV Variables antropométricas, demográficas, antecedentes, tipo de fractura y cirugía. En los valores de la tabla 20 no se han observado diferencias significativas entre ambos tipos de fracturas en lo que se refiere a los parámetros de edad, peso, talla e IMC Tabla 20. Variables antropométricas (edad,peso, talla e IMC) según tipo de fractura Pertrocantéreas Tipo de fractura de cadera Intracapsulares N Media DE N Media DE Edad Peso Talla IMC ,28 3, ,29 3,86 94

97 En la tabla 21 se evidencian diferencias en los antecedentes de tabaquismo (mayor en las pertrocantéreas), en el tratamiento, pues cada fractura tiene su indicación quirúrgica y las pertrocantéreas se trataron con clavos placa y clavos intramedulares con diferencia significativamente estadística, mientras que las intracapsulares lo fueron con osteosíntesis y prótesis. Las diferencias significativas en el tipo de fractura se explican por la propia definición de las mismas ya sean pertrocantéreas o intracapsulares. Tabla 21. Antecedentes, características de la fractura, aclaramiento de creatinina y puntos de corte de 12 y 30 ng/ml de vitamina D según el tipo de fractura Tipo de fractura de cadera Pertrocantéreas Intracapsulares Sexo N % N % p Hombre 25 18,9% 25 23,4% 0,403 Mujer ,1% 82 76,6% Tabaquismo Fractura previa Antecedentes Familiares Tipo de fractura Tipo de cirugía Aclaramiento creatinina (ml/min) vitamina D(ng/ml) vitamina D(ng/ml) No ,3% 92 86,0% Si* 22 16,7% 15 14,0% No 97 73,5% 90 84,1% Sí 35 26,5% 17 15,9% No ,9% 97 90,7% Si 12 9,1% 10 9,3% A1* 12 9,1% 0 0,0% A2* ,1% 0 0,0% A3* 13 9,8% 0 0,0% B1* 0 0,0% 10 9,3% B2* 0 0,0% 15 14,0% B3* 0 0,0% 82 76,6% clavo im* ,2% 3 2,8% clavo placa* 8 6,1% 1,9% OS 7,3* 0 0,0% 13 12,1% Protesis* 1,8% 90 83,2% < ,8% 16 15,8% ,0% 52 51,5% ,3% 33 32,7% < ,3% 49 50,5% ,7% 48 49,5% < ,8% 85 87,6% ,2% 12 12,4% 0,574 0,048 0,946 <0,001 <0,001 0,209 0,150 0,060 *P<0,05 95

98 IV Variables densitométricas Los valores densitométricos según el tipo de fractura de cadera las vemos en la tabla 22 con valores significativamente mayores en las intracapsulares. Tabla 22. Variables densitométricas según el tipo de fractura Pertrocantéreas Tipo de fractura de cadera Intracapsulares N válido Media DE N válido Media DE CL DMO* (g/cm 2 ) 126 0,765 0, ,825 0,167 CL t score* 126-2,6 1, ,1 1,6 CL z score CT DMO* (g/cm 2 ) 126 0,59 0, ,65 0,17 CT t score* 126-2,9 0, ,4 1,0 CT z score* 81-1,0,9 61-0,6 1,0 CF DMO* (g/cm 2 ) 126 0,532 0, ,562 0,104 CF t score* 126-2,9 0, ,6 0,9 CF z score 79-0,7 1,0 61-0,5 1,0 TR DMO* (g/cm 2 ) 126 0,447 0, ,511 0,128 TR t score* 125-2,6 0, ,0 1,1 TR z score* 82-1,1,9 59-0,4 1,1 IT DMO* (g/cm 2 ) 126 0,692 0, ,764 0,171 IT t score* 126-2,7 0, ,3 1,0 IT z score* 78-1,0 1,0 62-0,6 1,0 *p<0,05. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 96

99 IV Variables analíticas Respecto a las variables analíticas en la tabla 23 se evidencian diferencias significativas al mostrar las pertrocantéreas menores concentraciones de vitamina D, además de menor creatinina plasmática y un mayor aclaramiento de creatinina. En el resto de variables no se objetivaron diferencias significativas entre ambos tipos de fracturas. Tabla 23. Variables analíticas según el tipo de fractura Tipo de fractura de cadera Pertrocantéreas Intracapsulares N Media DE N Media DE Calcio (mg/dl) 129 8,7 0, ,8 0,61 Fósforo (mg/dl) 129 3,2 0, ,3 0,6 Albúmina(g/dl) 130 3,2 0, ,3 0,5 Creatinina *(mg/dl) 124 0,9 0, ,1 0,8 Aclaramiento Creatinina* (ml/min) T3T(ng/dl) T4L(ng/dl) 126 1,3 0, ,3 0,3 TSH (µui/ml) 126 2,0 1, ,8 9,4 vitamina D* (ng/ml) PTH (pg/ml) FAO (µg/l) ,1 10, ,7 6,5 OC (ng/ml) 118 7,3 4,1 98 7,8 4,9 β-ctx (ng/ml) 123 0,84 2, ,61 0,30 *p<0,05. 97

100 IV Variables de valoración funcional En la tabla 24 se observa que no hay diferencias significativas en la valoración funcional dependiendo del tipo de fractura de cadera. Tabla 24. Variables funcionales según el tipo de fractura Dolor Marcha Movilidad Total Tipo de fractura de cadera Pertrocantéreas Intracapsulares Recuento % Recuento % p 2 0 0,0% 1 0,9% 3 9 6,8% 7 6,5% ,2% 19 17,8% ,5% 37 34,6% ,5% 43 40,2% 0 1 0,8% 0 0,0% 1 1 0,8% 1 0,9% 2 5 3,8% 2 1,9% ,6% 9 8,4% ,1% 20 18,7% ,9% 42 39,3% ,1% 33 30,8% 2 2 1,5% 1 0,9% 3 8 6,1% 7 6,5% ,6% 15 14,0% ,7% 39 36,4% ,1% 45 42,1% 6 1 0,8% 1 0,9% 7 1 0,8% 0 0,0% 8 1 0,8% 1 0,9% 9 6 4,5% 4 3,7% ,0% 2 1,9% ,3% 4 3,7% ,1% 13 12,1% ,8% 2 1,9% ,3% 6 5,6% ,5% 29 27,1% ,5% 2 1,9% ,9% 11 10,3% ,8% 32 29,9% 0,488 0,706 0,173 0,740 98

101 IV.1.4. INFLUENCIA DE LAS CONCENTRACIONES DE VITAMINA D En el análisis de resultados se tomaron dos puntos de corte para las concentraciones de vitamina D, que fueron 12 y 30 ng/ml. IV PUNTO DE CORTE 12 ng/ml IV Variables antropométricas, demográficas, antecedentes, tipo de fractura y cirugía En la tabla 25 se objetivan valores mayores de peso y talla en aquellos pacientes con cifras de vitamina D iguales o mayores de 12 ng/ml. Tabla 25. Variables antropométricas (edad, peso, talla e IMC) según punto de corte de vitamina D de 12 ng/ml vitamina D (ng/ml) <12 12 N Media DE N Media DE Edad Peso* Talla* IMC ,96 3, ,85 3,63 p<0,05 En la tabla 26 se refleja que las concentraciones más bajas de vitamina D (< 12 ng/ml) son más frecuentes en mujeres y en no fumadores. Las fracturas del tipo A2 presentan diferencias significativas en el grupo de < 12 ng/ml. Las cifras de aclaramiento entre 30 y 59 presentan diferencias significativas a favor del grupo de igual o mayores niveles de vitamina D de 12 ng/ml. Tabla 26. Sexo, antecedentes, características de la fractura, aclaramiento de creatinina y niveles de vitamina D según punto de corte de 12 ng/ml Sexo vitamina D (ng/ml) <12 12 N % N % p Hombre* 19 16,0% 28 29,8% 0,016 Mujer ,0% 66 70,2% Tabaquismo No ,4% 74 78,7% 0,09 99

102 Fractura previa Antecedentes Familiares Tipo de fractura Tipo Cirugía Aclaramiento creatinina (ml/min)* vitamina D (ng/ml) Sí 15 12,6% 20 21,3% No 89 74,8% 75 79,8% Sí 30 25,2% 19 20,2% No ,4% 84 89,4% Sí 9 7,6% 10 10,6% A1 4 3,4% 5 5,3% A2 * 61 51,3% 35 37,2% A3 5 4,2% 6 6,4% B1 4 3,4% 6 6,4% B2 6 5,0% 7 7,4% B ,8% 35 37,2% Clavo im 67 56,3% 45 47,9% Clavo placa 5 4,2% 2 2,1% OS 7,3 5 4,2% 8 8,5% prótesis 41 34,5% 39 41,5% < ,1% 7 7,8% 30-59* 47 42,0% 51 56,7% ,0% 32 35,6% < ,0% 76 80,9% ,0% 18 19,1% 0,390 0,434 0,407 0,345 0,063 <0,001 *p<0,05 IV Variables densitométricas En la tabla 27 se muestran los valores densitométricos respecto del punto de corte de vitamina D de 12 ng/ml, evidenciándose valores significativamente mayores en el grupo de valor igual o superior a 12 para la mayoría de las variables densitométricas. Tabla 27. Variables antropométricas según punto de corte de 12 ng/ml de vitamina D vitamina D (ng/ml) <12 12 N válido Media DE N válido Media DE CL DMO* (g/cm 2 ) 114 0,765 0, ,820 0,167 CL t score* 114-2,6 1,4 91-2,1 1,6 CL z score CT DMO* (g/cm 2 ) 115 0,58 0, ,65 0,13 CT t score* 115-2,9 1,0 90-2,5 1,0 CT z score* 69-1,1 1,0 57-0,6 0,9 CF DMO* (g/cm 2 ) 115 0,518 0, ,575 0,101 CF t score* 115-3,0 0,9 91-2,5 0,9 CF z score 68-0,9 0,9 59-0,3 1,0 TR DMO* (g/cm 2 ) 115 0,446 0, ,507 0,

103 TR t score* 114-2,6 1,0 91-2,0 1,1 TR z score* 67-1,1 1,0 59-0,5 1,0 IT DMO* (g/cm 2 ) 115 0,696 0, ,757 0,167 IT t score* 115-2,6,9 90-2,3 1,0 IT z score* 67-1,1 1,0 57-0,6 0,9 *p<0,05. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV Variables analíticas En la tabla 28 observamos que cifras de albúmina eran las significativamente mayores en el grupo de pacientes con valores de vitamina D igual o mayor a 12 ng/ml, mientras que por el contrario aquellos con cifras menores de 12 ng/ml presentaban valores mayores de PTH y β-ctx séricos. Tabla 28. Variables analíticas según punto de corte de 12 ng/ml de vitamina D * p<0,05 vitamina D (ng/ml) <12 12 N Media DE N Media DE Calcio (mg/dl) 119 8,7 0,6 93 8,8 0,6 Fósforo (mg/dl) 119 3,2 0,7 93 3,3 0,7 Albúmina*(g/dl) 119 3,1 0,5 94 3,3 0,4 Creatinina (mg/dl) 112 1,0 0,7 90 1,0 0,6 Aclaramiento Creatinina (ml/min) T3T(ng/dl) T4L(ng/dl) 119 1,3 0,2 91 1,3 0,3 TSH (µui/ml) 118 1,9 1,4 92 3,0 10,0 vitamina D* (ng/ml) PTH* (pg/ml) FAO (µg/l) ,9 8, ,6 8,7 OC (ng/ml) 117 7,4 4,2 93 7,9 5,0 β-ctx * (ng/ml) 115 0,67 0, ,55 0,28 101

104 IV Variables de valoración funcional Respecto a la valoración funcional y los valores de vitamina D con punto de corte en 12 ng/ml no se observaron diferencias significativamente estadísticas, tal y como se expone en la tabla 29. Tabla 29. Variables funcionales según punto de corte de 12 ng/ml de vitamina D vitamina D (ng/ml) Dolor <12 12 N % N % p 2 1 0,8% 0 0,0% 3 7 5,9% 2 2,1% ,3% 13 13,8% ,3% 30 31,9% 0, ,7% 49 52,1% Marcha 0 1 0,8% 0 0,0% 1 1 0,8% 1 1,1% 2 4 3,4% 2 2,1% ,1% 3 3,2% ,3% 9 9,6% 0, ,3% 42 44,7% ,3% 37 39,4% Movilidad 2 3 2,5% 0 0,0% 3 6 5,0% 3 3,2% ,0% 10 10,6% ,4% 26 27,7% 0, ,1% 55 58,5% Total 6 2 1,7% 0 0,0% 7 1 0,8% 0 0,0% 8 0 0,0% 2 2,1% 9 5 4,2% 1 1,1% ,4% 1 1,1% ,5% 0 0,0% ,8% 8 8,5% ,2% 1 1,1% 0, ,4% 3 3,2% ,8% 25 26,6% ,4% 4 4,3% ,3% 14 14,9% ,6% 35 37,2% 102

105 IV Punto De Corte 30 ng/ml IV Variables antropométricas, demográficas, antecedentes, tipo de fractura y cirugía En la tabla 30 la única variable que presenta diferencias respecto al punto de corte de vitamina de de 30 ng/ml es la talla, presentando valores mayores en aquellos pacientes con valores iguales o mayores de 30 ng/ml. Tabla 30. Variables antropométricas (edad, peso, talla e IMC) según punto de corte de 30 ng/ml de vitamina D vitamina D (ng/ml) <30 30 N Media DE N Media DE Edad Peso Talla* IMC ,33 3, ,60 3,38 * p<0,05 En la tabla 31 observamos que las variables que presentan diferencias respecto al punto de corte de vitamina D de 30 ng/ml son las fracturas de tipo B1 y por lo tanto las tratadas con osteosíntesis siendo más probable que estas fracturas tengan valores de vitamina D iguales o mayores de 30 ng/ml. Tabla 31. Sexo, antecedentes, características de la fractura, aclaramiento de de creatinina y niveles de vitamina D según punto de corte de 30 ng/ml de vitamina D Sexo Tabaquismo Fractura previa Antecedentes Familiares Tipo de fractura vitamina D (ng/ml) <30 30 N % N % p Hombre 41 21,0% 6 33,3% Mujer ,0% 12 66,7% 0,228 No ,1% 14 77,8% Sí 31 15,9% 4 22,2% 0,488 No ,9% 16 88,9% Sí 47 24,1% 2 11,1% 0,210 No ,8% 15 83,3% Sí 16 8,2% 3 16,7% 0,228 A1 9 4,6% 0 0,0% 0,010 A ,7% 5 27,8% 103

106 Tipo cirugía Aclaramiento creatinina (ml/min) vitamina D (ng/ml) A3 10 5,1% 1 5,6% B1 * 6 3,1% 4 22,2% B2 12 6,2% 1 5,6% B ,4% 7 38,9% clavo im ,4% 6 33,3% clavo placa 7 3,6% 0 0,0% OS 7,3* 9 4,6% 4 22,2% prótesis 72 36,9% 8 44,4% < ,6% 0 0,0% ,8% 10 55,6% ,6% 8 44,4% < ,0% 0 0,0% ,0% ,0% 0,030 0,248 <0,001 *p<0,05 IV Variables densitométricas No se encontraron diferencias significativas en las variables densitométricas respecto al punto de corte de 30 ng/ml de vitamina D salvo en DMO TR expresado como z-score. Tabla 32. Variables densitométricas según punto de corte de 30 ng/ml de vitamina D vitamina D (ng/ml) <30 30 N válido Media DE N válido Media DE CL DMO (g/cm 2 ) 188 0,786, ,820 0,187 CL t score 188-2,4 1,5 17-2,1 1,7 CL z score CT DMO (g/cm 2 ) 189 0,61 0, ,65 0,18 CT t score 189-2,7 1,0 16-2,6 1,2 CT z score 116-0,9 0,9 10-0,5 1,5 CF DMO (g/cm 2 ) 189 0,541 0, ,571 0,135 CF t score 189-2,8,9 17-2,5 1,2 CF z score 117-0,7,9 10-0,1 1,5 TR DMO (g/cm 2 ) 189 0,470 0, ,505 0,166 TR t score 188-2,4 1,0 17-2,0 1,5 TR z score* 115-0,9 1,0 11-0,2 1,5 IT DMO (g/cm 2 ) 189 0,721 0, ,751 0,215 IT t score 189-2,5 1,0 16-2,4 1,2 IT z score 113-0,9 0,9 11-0,5 1,5 *p<0,05. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 104

107 IV Variables analíticas En la tabla 33 observamos que las variables analíticas que presentan diferencias respecto al punto de corte de vitamina D de 30 ng/ml son por un lado el Calcio, albúmina y TSH que presentan más probabilidad tener un valor mayor en aquellos pacientes con más de 30 ng/ml de vitamina D; y por otro lado la PTH, y los β-ctx séricos que presentan más probabilidad de tener mayores valores en el grupo de pacientes con niveles de vitamina D menores de 12 ng/ml. Tabla 33. Variables analíticas según punto de corte de 30 ng/ml de vitamina D *p<0,05 vitamina D (ng/ml) <30 30 N Media DE N Media DE Calcio* (mg/dl) 194 8,7 0,6 18 9,2 0,5 Fósforo (mg/dl) 194 3,3 0,7 18 3,3 0,6 Albúmina* (g/dl) 195 3,2 0,5 18 3,5 0,4 Creatinina (mg/dl) 184 1,0 0,6 18 0,9 0,3 Aclaramiento Creatinina (ml/min) T3T (ng/dl) T4L (ng/dl) 193 1,3 0,3 17 1,3 0,3 TSH* (µui/ml) 193 1,9 1,6 17 7,5 23,0 vitamina D* (ng/ml) PTH* (pg/ml) FAO (µg/l) ,3 8, ,6 8,7 OC (ng/ml) 192 7,4 4,4 18 9,9 5,2 β-ctx * (ng/ml) 186 0,63 0, ,47 0,20 105

108 IV Variables de valoración funcional En la tabla 34 observamos que no hay diferencias significativas en las variables de valoración funcional respecto al punto de corte de vitamina D de 30 ng/ml, teniendo todas las variables una p>0,1. Tabla 34. Variables funcionales según punto de corte de 30 ng/ml de vitamina D vitamina D (ng/ml) Dolor <30 30 Recuento % Recuento % p 2 1 0,5% 0 0,0% 3 9 4,6% 0 0,0% ,9% 3 16,7% ,3% 5 27,8% 0, ,7% 10 55,6% Marcha 0 1 0,5% 0 0,0% 1 2 1,0% 0 0,0% 2 6 3,1% 0 0,0% ,2% 1 5,6% ,4% 2 11,1% 0, ,5% 9 50,0% ,4% 6 33,3% Movilidad 2 3 1,5% 0 0,0% 3 9 4,6% 0 0,0% ,8% 2 11,1% ,7% 5 27,8% 0, ,3% 11 61,1% Total 6 2 1,0% 0 0,0% 7 1 0,5% 0 0,0% 8 2 1,0% 0 0,0% 9 6 3,1% 0 0,0% ,6% 0 0,0% ,5% 0 0,0% ,3% 2 11,1% ,6% 1 5,6% 0, ,1% 1 5,6% ,6% 3 16,7% ,6% 1 5,6% ,8% 4 22,2% ,3% 6 33,3% 106

109 IV.2. ESTUDIO LONGITUDINAL IV.2.1. COMPARABILIDAD DE GRUPOS SEGÚN ASIGNACIÓN BASAL No se objetivaron diferencias significativamente estadísticas entre ambos grupos de tratamiento expresándose las variables y los datos en las tablas 35 a 39. IV Variables antropométricas, demográficas, antecedentes, tipo de fractura y cirugía Tabla 35. Variables antropométricas (edad, peso, talla e IMC) según asignación basal grupo inicial Calcio + vitamina D Calcio + vitamina D+ ALN N válido Media DE N válido Media DE Edad Peso Talla IMC ,31 4, ,26 3,44 Tabla 36. Sexo, antecedentes, características de la fractura, aclaramiento de de creatinina, y puntos de corte de vitamina D de 12 y 30 ng/ml según asignación basal Sexo Tabaquismo Fractura previa Antecedentes Familiares Tipo de cirugía Hombre Mujer No Sí No Sí No Sí A1 A2 A3 grupo inicial Calcio + vitamina D Calcio + vitamina D+ ALN N % N % p 27 21,6% 23 20,2% 98 78,4% 91 79,8% ,2% 98 86,0% 21 16,8% 16 14,0% 96 76,8% 91 79,8% 29 23,2% 23 20,2% ,2% ,4% 11 8,8% 11 9,6% 7 5,6% 5 4,4% 56 44,8% 51 44,7% 9 7,2% 4 3,5% 0,787 0,555 0,571 0,821 0,

110 B1 5 4,0% 5 4,4% B2 6 4,8% 9 7,9% B ,6% 40 35,1% Tipo de fractura clavo im 66 52,8% 60 52,6% clavo placa OS 7,3 6 4,8% 3 2,6% 7 5,6% 6 5,3% 0,761 prótesis 46 36,8% 45 39,5% Aclaramiento creatinina (ml/min) < ,7% 11 10,2% 62 53,4% 49 45,4% 0, ,9% 48 44,4% vitamina D (ng/ml) < ,7% 95 91,3% 9 8,3% 9 8,7% 0,917 vitamina D (ng/ml) < ,6% 53 51,0% 43 39,4% 51 49,0% 0,159 IV Variables densitométricas Tabla 37. Variables densitométricas según asignación basal grupo inicial Calcio + vitamina D Calcio + vitamina D+ ALN N válido Media DE N válido Media DE CL DMO (g/cm 2 ) 122 0,798 0, ,786 0,166 CL t score 122-2,3 1, ,4 1,6 CL z score CT DMO (g/cm 2 ) 121 0,630 0, ,610 0,13 CT t score 120-2,6 1, ,8 1,0 CT z score 75-0,8 0,9 67-0,9 1,1 CF DMO (g/cm 2 ) 121 0,550 0, ,541 0,102 CF t score 121-2,7 0, ,8 0,9 CF z score 77-0,6 0,8 63-0,6 1,1 TR DMO (g/cm 2 ) 121 0,483 0, ,467 0,116 TR t score 120-2,3 1, ,4 1,0 TR z score 78-0,7 1,0 63-0,9 1,1 IT DMO (g/cm 2 ) 121 0,738 0, ,710 0,157 IT t score 120-2,4 1, ,6 1,0 IT z score 75-0,8 1,0 65-0,9 1,1 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 108

111 IV Variables analíticas Tabla 38. Variables analíticas según asignación basal grupo inicial Calcio + vitamina D Calcio + vitamina D+ ALN N válido Media DE N válido Media DE Calcio (mg/dl) 124 8,7 0, ,7 0,6 Fósforo (mg/dl) 124 3,3 0, ,2 0,6 Albúmina (g/dl) 124 3,2 0, ,2 0,6 Creatinina (mg/dl) 117 1,0 0, ,0 0,7 Aclaramiento Creatinina (ml/min) T3T (ng/dl) T4L (ng/dl) 121 1,3 0, ,3 0,3 TSH (µui/ml) 121 2,2 1, ,6 9,2 vitamina D (ng/ml) , PTH (pg/ml) FAO (µg/l) ,3 10, ,7 7,4 OC (ng/ml) 113 7,4 4, ,7 4,2 β-ctx (ng/ml) 115 0,61 0, ,87 2,44 IV Variables de valoración funcional Tabla 39. Variables funcionales según asignación basal Dolor Marcha grupo inicial Calcio + vitamina D Calcio + vitamina D N % N ALN % p 2 0 0,0% 1 0,9% ,0% 6 5,3% ,6% 21 18,4% ,6% 30 26,3% ,8% 56 49,1% 0, ,8% 0 0,0% 1 1 0,8% 1 0,9% 2 4 3,2% 3 2,6% ,4% 10 8,8% 0, ,4% 18 15,8% Movilidad ,0% 42 36,8% ,4% 40 35,1% 2 2 1,6% 1 0,9% 0, ,6% 8 7,0% Total ,4% 15 13,2% 0,

112 ,6% 32 28,1% ,8% 58 50,9% 7 1 0,8% 0 0,0% 8 0 0,0% 2 1,8% 9 5 4,0% 5 4,4% ,0% 1 0,9% ,2% 3 2,6% ,6% 13 11,4% ,0% 2 1,8% ,2% 5 4,4% ,0% 26 22,8% ,6% 1 0,9% ,6% 15 13,2% ,2% 40 35,1% IV.2.2. COMPARABILIDAD DE GRUPOS SEGÚN TASA DE ABANDONOS Al realizar la comparabilidad de los grupos según la tasa de abandonos hubo 4 posibilidades: que finalizara el seguimiento (incluido en el grupo que recibió calcio más vitamina D o en el grupo que recibió ALN más calcio y vitamina D), o bien que abandonara en el estudio habiendo sido incluido en uno de los dos grupos iniciales. La nomenclatura empleada en los grupos es la siguiente: Grupo 1: Pacientes tratados con calcio más vitamina D que finalizaron el estudio. Grupo 2: Pacientes tratados con ALN semanal más calcio con vitamina D que finalizaron el estudio. Grupo 3: Pacientes excluidos del estudio por no finalizar el periodo de seguimiento que inicialmente pertenecían al grupo tratado con calcio más vitamina D. Grupo 4: Pacientes excluidos del estudio por no finalizar el periodo de seguimiento que inicialmente pertenecían al grupo tratado con calcio más vitamina D más ALN semanal. 110

113 En la tabla 40 se recoge la distribución de los pacientes según su pertenencia a uno de estos cuatro grupos. Tabla 40. Estadísticos descriptivos de los cuatro grupos. Los Grupos 1 y 2 finalizaron el estudio. Los Grupos 3 y 4 no finalizaron el estudio. Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado 1. Ca + vitamina D 79 33,1 33,1 33,1 2.Ca + vitamina D+ALN 3. Pérdidas Ca+vitamina D 4. Pérdidas de Ca+ vitamina D+ALN 68 28,5 28,5 61, ,2 19,2 80, ,2 19,2 100,0 Total ,0 100,0 IV Variables antropométricas, demográficas, tipo de fractura y cirugía. En la tabla 41 se observa que la unica variable con diferencias significativas fue la edad, siendo ésta mayor en los grupos que no finalizaron el estudio frente a los que si lo terminaron. Tabla 41. Variables antropométricas (edad, peso, talla e IMC) según tasa de abandonos 1 Ca+ vitamina D 2 Ca+ vitamina D+ALN grupo 3 Pérdidas Ca+ vitamina D 4 Pérdidas Ca+ vitamina D+ALN N Media DE N Media DE N Media DE N Media DE Edad* Peso Talla IMC 79 25,98 4, ,16 3, ,17 3, ,41 3,38 *p<0,05 grupo 3 vs 1 y 2 y grupo 4 vs. 1 y

114 En la tabla 42 se reflejan diferencias significativas del grupo 3 respecto al 1 y 2 respecto a la no existencia de antecedente de fractura osteoporótica previa, así como del 4 respecto al 1. Asimismo hay diferencias respecto al aclaramiento renal mayor de 60 en el grupo 2 comparado con el 3 y vitamina D menor de 12 ng/ml en el grupo 3 comparado con el 4. Tabla 42. Sexo, antecedentes, características de la fractura, aclaramiento de de creatinina y puntos de corte de 12 y 30 ng/ml de vitamina D según tasa de abandonos Sexo Hombre Mujer grupo 1 Ca+ vitamina D 2 Ca+vitamina D+ALN 3 Pérdidas Ca+vitamina D 4 Pérdidas de Ca+vitamina D+ALN N % N % N % N % p 17 21,5% 12 17,6% 10 21,7% 11 23,9% 62 78,5% 56 82,4% 36 78,3% 35 76,1% 0,867 Tabaquismo No 62 78,5% 56 82,4% 42 91,3% 42 91,3% Sí 17 21,5% 12 17,6% 4 8,7% 4 8,7% 0,128 Fractura previa No* 53 67,1% 50 73,5% 43 93,5% 41 89,1% Sí** 26 32,9% 18 26,5% 3 6,5% 5 10,9% 0,01 Antecedentes Familiares No 70 88,6% 58 85,3% 44 95,7% 45 97,8% Sí 9 11,4% 10 14,7% 2 4,3% 1 2,2% 0,074 Tipo de fractura A1 3 3,8% 2 2,9% 4 8,7% 3 6,5% 0,550 A ,3% 35 51,5% 21 45,7% 16 34,8% A3 6 7,6% 4 5,9% 3 6,5% 0,0% B1 5 6,3% 3 4,4% 0 0,0% 2 4,3% 112

115 Tipo de Cirugía B2 B3 clavo im 4 5,1% 5 7,4% 2 4,3% 4 8,7% 26 32,9% 19 27,9% 16 34,8% 21 45,7% 41 51,9% 39 57,4% 25 54,3% 21 45,7% clavo placa 4 5,1% 3 4,4% 2 4,3% 0 0,0% OS 7,3 7 8,9% 3 4,4% 0,0% 3 6,5% 0,342 protesis 27 34,2% 23 33,8% 19 41,3% 22 47,8% Aclaramiento creatinina (ml/min) < ,4% 5 7,5% 9 23,1% 6 14,6% 39 50,6% 27 40,3% 23 59,0% 22 53,7% 0,017 60*** 30 39,0% 35 52,2% 7 17,9% 13 31,7% vitamina D (ng/ml) < ,9% 57 89,1% 36 97,3% 38 95,0% ,1% 7 10,9% 1 2,7% 2 5,0% 0,339 vitamina D (ng/ml) <12**** 38 52,8% 35 54,7% 28 75,7% 18 45,0% ,2% 29 45,3% 9 24,3% 22 55,0% 0,044 *p<0,05 grupo 3 vs. 1 y 2 y grupo 4 vs. 1. **p<0,05 grupo 1 vs. 3 y 4, y grupo 2 vs. 3 *** p<0,05 grupo 2 vs. 3. ****p<0,05 grupo 3 vs

116 IV Variables densitométricas Las variables densitométricas comparadas basalmente entre los sujetos que finalizaron o no el estudio según el tratamiento asignado se recogen en la tabla 43, pero no se encontraron diferencias significativamente estadísticas entre los grupos referidos a estos parámetros. Tabla 43. variables densitométricas según tasa de abandonos grupo 1 Ca+vitamina D 2 Ca+vitamina D+ALN 3 Pérdidas Ca+vitamina D 4 Pérdidas de Ca+vitamina D+ALN CL DMO (g/cm 2 ) C t score CL z score CT DMO (g/cm 2 ) CT t score CT z score CF DMO (g/cm 2 ) CF t score CF z score TR DMO (g/cm 2 ) TR t score TR z score IT DMO (g/cm 2 ) IT t score IT z score N Media DE N Media DE N Media DE N Media DE 79 0,799 0, ,800 0, ,795 0, ,761 0, ,3 1,3 68-2,3 1,5 43-2,4 1,6 38-2,6 1, ,64 0, ,60 0, ,60 0, ,62 0, ,6 0,9 68-2,8 1,0 43-2,7 1,2 40-2,7 1,1 57-0,7 1,0 51-0,9 1,0 18-1,0,9 16-1,0 1,2 78 0,563 0, ,548 0, ,525 0, ,531, ,6,8 68-2,7,9 43-3,0 1,0 40-2,9,8 56-0,5,8 48-0,6 1,1 21-0,8 1,0 15-0,7 1,2 78 0,490 0, ,457 0, ,470 0, ,485 0, ,2 1,0 67-2,5 1,0 42-2,5 1,2 40-2,3 1,1 58-0,6,9 49-0,9 1,1 20-0,9 1,0 14-1,0 1,1 78 0,744 0, ,707 0, ,727 0, ,715 0, ,4 1,0 68-2,6 0,9 43-2,5 1,1 40-2,5 1,1 54-0,8 1,0 49-0,9 1,0 21-0,8 0,9 16-0,9 1,2 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV Variables analíticas En los datos de la tabla 44 solo hay diferencias en el aclaramiento renal, siendo mayor en ambos grupos que finalizaron el tratamiento en relación con el grupo

117 Tabla 44. Variables analíticas según tasa de abandonos 1 Ca+vitamina D N Media Calcio (mg/dl) 79 8,7 Fósforo (mg/dl) Albúmina (g/dl) Creatinina (mg/dl) Aclaramiento Creatinina* (ml/min) 79 3,3 Grupo 2 Ca+vitamina D+ALN 3 Pérdidas Ca + vitamina D 4 Pérdidas de Ca+vitamina D+ALN D E N Media DE N Media DE N Media DE 0, ,8 0, ,7 0,6 44 8,6 0,7 0, ,3 0,6 45 3,2 0,7 44 3,2 0,6 79 3,2, ,3 0, ,2 0, ,1 0,7 78 0,9,4 67 0,9 0,4 39 1,1 0,6 41 1,1 1, T3T (ng/dl) T4L (ng/dl) 77 1,3 TSH (µui/ml) 77 2,4 vitamina D (ng/ml) 0, 3 2, ,3 0,3 44 1,3 0,3 44 1,3 0,2 65 3,2 11,8 44 1,7 1,0 44 1,7 1, PTH (pg/ml) FAO (µg/l) 74 11,4 OC (ng/ml) 74 7,7 β-ctx (ng/ml) 76 0,56 8, 3 5, 2, ,3 8, ,0 13,8 41 9,8 5,1 63 7,7 3,7 39 6,8 4,2 40 7,6 4,9 65 0,97 3, ,71 0, ,71 0,36 * p< 0,05 grupos 1 y 2 vs. 3 IV Variables de valoración funcional Desde el punto de vista funcional se evidencian diferencias en los siguientes aspectos: a) Dolor de 3 puntos: Grupo 3 mayor probabilidad que grupo 1. b) Dolor de 6 puntos: grupo 1 mayor probabilidad que 3 y grupo 2 mayor probabilidad que 3 y 4. c) Marcha de 6 puntos: grupo 1 mayor probabilidad que 4 y grupo 2 mayor probabilidad que 3 y 4. d) Movilidad de 6 puntos: grupos 1 y 2 mayor probabilidad que grupos 3 y 4. e) Valoración total de 18: grupo 2 mayor probabilidad que 3 y

118 Tabla 45. Variables de valoración funcional según tasa de abandonos 1 Ca+vit. D 2 Ca+vit. D+ALN Grupo 3 Pérdidas Ca+vit. D 4 Pérdidas de Ca+vit.D+ALN R % R % R % R % p Dolor 2 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 2,2 3* 2 2,5 4 5,9 8 17,4 2 4, ,9 8 11, , ,3 <0, , , , ,0 6** 40 50, , , ,3 Marcha 0 0 0,0 0 0,0 1 2,2 0 0, ,0 0 0,0 1 2,2 1 2, ,0 1 1,5 4 8,7 2 4, ,3 4 5,9 8 17,4 6 13,0 0, ,7 8 11,8 8 17, , , , , ,5 6*** 30 38, ,5 8 17,4 7 15,2 Movilidad 2 0 0,0 0 0,0 2 4,3 1 2, ,8 4 5,9 4 8,7 4 8, ,1 5 7, , ,7 0, , , , ,8 6**** 48 60, , , ,6 TOTAL 6 0 0,0 0 0,0 1 2,2 1 2, ,0 0 0,0 1 2,2 0 0, ,0 1 1,5 0 0,0 1 2, ,5 3 4,4 3 6,5 2 4, ,3 0 0,0 4 8,7 1 2, ,0 0 0,0 4 8,7 3 6, ,3 6 8,8 7 15,2 7 15,2 0, ,3 2 2,9 0 0,0 0 0, ,5 1 1,5 2 4,3 4 8, , , , , ,6 0 0,0 1 2,2 1 2, , ,7 4 8,7 5 10,9 18***** 27 34, ,5 7 15,2 7 15,2 *p< 0,05 grupo 3 vs. 1. **p< 0,05 grupo 1 vs. 3 y grupo 2 vs. grupos 3 y 4. ***p<0,05 grupo 1 vs. 4 y grupo 2 vs. 3 y 4. ****p< 0,05 grupo 1 vs. 3 y4 y grupo 2 vs 3 y 4. *****p<0,05 grupo 1 y 2 vs. 3 y 4 *****p<0,05 grupo 2 vs. 3 y

119 IV Pacientes que no finalizaron el estudio Hubo 92 pacientes de los 239 iniciales que no finalizaron el seguimiento y las causas se recogen en la figura 14. Dentro de las pérdidas de seguimiento se encuentran numerosos motivos de distinta índole por lo que estos pacientes se han unificado en un mismo grupo (cambio de domicilio, pérdida de contacto, rechazan seguimiento, etc..). Hubo 21 pacientes que se excluyeron del estudio por violación del protocolo de reclutamiento al comprobarse alteraciones en sus analíticas basales como hiper/hipotiroidismos, insuficiencia renal, gammapatías monoclonales, etc. Exitus Pérdida de seguimiento Fractura cadera contralateral Exclusión por violación del protocolo Figura 14. Pacientes que no finalizaron el estudio 4 Hubo 28 exitus (11,7%), 15 en el grupo con calcio y vitamina D y 13 en el grupo con ALN más calcio y vitamina D. Los pacientes excluidos por fractura de cadera contralateral fueron 2 de cada grupo. 117

120 IV.2.3. EVOLUCIÓN DE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA IV Análisis por intención de tratar (ITT) IV Eficacia global La evolución de la DMO según el análisis por intención de tratar (ITT) se muestra en las tablas 46 y 47, donde se objetiva que hubo diferencias significativas entre los dos grupos a nivel de CT, IT y TR. Tabla 46. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Estadísticos de grupo. Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 122 0,521 4,457 0,403 Ca+vitamina D+ ALN 106 1,210 6,910 0,671 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 121-1,784 7,506 0,682 Ca+vitamina D+ ALN 108,785 7,054 0,679 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 121-2,434 10,447 0,950 Ca+vitamina D+ ALN 108-1,967 8,462 0,814 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 121-1,256 7,404 0,673 Ca+vitamina D+ ALN 108 1,069 7,680 0,739 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 121-2,632 9,529 0,866 Ca+vitamina D+ ALN 108 0,324 7,448 0,717 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 47. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Prueba para muestras independientes. Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilater al) Diferenci a de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2)* 5,981 0,015-0, ,380-0,689 0,783-2,235 0,857 CT DMO (gr/cm2) 0,041 0,840-2, ,008-2,569,966-4,473-0,666 CF DMO (gr/cm2) 0,278 0,599-0, ,713-0,466 1,266-2,961 2,028 IT DMO (gr/cm2) 0,598 0,440-2, ,021-2,325,997-4,299-0,360 TR DMO (gr/cm2) 2,096 0,149-2, ,010-2,956 1,140-5,202-0,701 *No se han asumido varianzas iguales. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 118

121 En la figura 15 se representan los cambios porcentuales entre los dos grupos de tratamiento, en las distintas localizaciones, según el análisis por ITT. Las barras de error representan el intervalo de confianza del 95%. Hubo aumentos de DMO en todas las localizaciones. Los cambios fueron significativos para CT, TR e IT, donde hubo aumentos porcentuales de 2,57; 2,96 y 2,32 respectivamente * * * CT TR IT CF CL Figura 15. Diferencias entre el porcentaje de cambio de la densidad mineral ósea (DMO; g/cm 2 ) entre el grupo de pacientes tratados con ALN más calcio y vitamina D y el grupo de pacientes tratados con calcio más vitamina D. Las barras de error representan el intervalo de confianza del 95 (95% IC). Análisis por intención de tratar. CT: cadera total; TR: trocanter; IT: intertrocanterea; CF: cuello femoral; CL: columna lumbar. *p<0,

122 IV Eficacia por estratos IV Sexo hombre No hubo diferencias significativas entre los grupos, en el análisis ITT estratificado según el sexo masculino, según se muestra en las tablas 48 y 49. Tabla 48. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del sexo (varones). Estadísticos de grupo. Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 27 0,392 3,144 0,605 Ca+vitamina D+ ALN 23 2,887 6,628 1,382 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 27 0,133 10,539 2,028 Ca+vitamina D+ ALN 23 2,213 5,901 1,230 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 27-1,099 6,048 1,164 Ca+vitamina D+ ALN 23 0,032 4,962 1,035 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 27 0,667 8,909 1,715 Ca+vitamina D+ ALN 23 2,959 7,509 1,566 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 27 0,400 12,052 2,319 Ca+vitamina D+ ALN 23 2,967 6,088 1,269 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 49. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del sexo (varones). Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 2,710 0,106-1, ,088-2,495 1,433-5,375,385 CT DMO (gr/cm2) 0,041 0,840-0, ,405-2,079 2,476-7,057 2,898 CF DMO (gr/cm2) 0,175 0,678-0, ,478-1,130 1,582-4,312 2,051 IT DMO (gr/cm2) 0,086 0,771-0, ,335-2,292 2,354-7,026 2,441 TR DMO (gr/cm2) 0,040 0,843-0, ,360-2,567 2,775-8,147 3,014 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 120

123 IV Sexo mujer En las tablas 50 y 51 se muestra el análisis estratificado según el sexo femenino por ITT objetivándose aumentos porcentuales entre los grupos en todas las localizaciones, siendo significativos a nivel de CT, TR e IT. Tabla 50. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del sexo (mujeres). Estadísticos de grupo. Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 95 0,558 4,778 0,490 Ca+vitamina D+ ALN 83 0,746 6,953 0,763 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 94-2,335 6,346 0,655 Ca+vitamina D+ ALN 85 0,399 7,319 0,794 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 94-2,817 11,399 1,176 Ca+vitamina D+ ALN 85-2,508 9,131 0,990 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 94-1,808 6,868 0,708 Ca+vitamina D+ ALN 85 0,558 7,689 0,834 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 94-3,503 8,552 0,882 Ca+vitamina D+ ALN 85-0,391 7,651 0,830 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 51. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del sexo (mujeres). Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas F p t gl Prueba T para la igualdad de medias Diferencia de Error medias estándar p (bilateral) 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 3,656 0,057-0, ,832-0,188 0,885-1,935 1,560 CT DMO (gr/cm2) 0,168 0,683-2, ,008-2,734 1,022-4,750-0,718 CF DMO (gr/cm2) 0,393 0,532-0, ,843-0,309 1,554-3,376 2,759 TR DMO (gr/cm2) 2,006 0,158-2, ,011-3,112 1,218-5,515-0,709 IT DMO (gr/cm2) 0,334 0,564-2, ,031-2,366 1,088-4,513-0,219 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 121

124 IV Fracturas pertrocantéreas Desde el punto de vista de la estratificación según el tipo de fractura pertrocantérea el análisis por ITT no mostró aumentos significativos entre los dos grupos de tratamiento, según se muestra en las tablas 52 y 53. Tabla 52. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del tipo de fractura (pertrocantéreas). Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 70 0,399 4,726 0,565 Ca+vitamina D+ ALN 56 1,391 5,428 0,725 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 69-1,801 8,763 1,055 Ca+vitamina D+ ALN 57,783 8,084 1,071 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 69-2,689 12,539 1,510 Ca+vitamina D+ ALN 57-2,110 9,746 1,291 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 69-1,159 8,082 0,973 Ca+vitamina D+ ALN 57 1,563 9,074 1,202 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 69-3,216 11,852 1,427 Ca+vitamina D+ ALN 57-0,179 8,104 1,073 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 53. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del tipo de fractura (pertrocantéreas)). Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 1,876 0,173-1, ,275-0,992 0,905-2,784 0,800 CT DMO (gr/cm2) 0,178 0,674-1, ,090-2,585 1,515-5,583 0,414 CF DMO (gr/cm2) 0,121 0,729-0, ,777-0,578 2,034-4,604 3,447 IT DMO (gr/cm2) 2,296 0,132-1, ,078-2,721 1,529-5,748 0,305 TR DMO (gr/cm2) 2,494 0,117-1, ,103-3,037 1,849-6,696 0,622 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 122

125 IV Fracturas intracapsulares Desde el punto de vista de la estratificación según el tipo de fractura intracapsular el análisis por ITT mostró aumentos significativos entre los dos grupos de tratamiento a nivel de CT y TR, según se muestra en las tablas 54 y 55. Tabla 54. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del tipo de fractura (intracapsulares). Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 52 0,686 4,106 0,569 Ca+vitamina D+ ALN 50 1,008 8,316 1,176 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 52-1,762 5,494 0,762 Ca+vitamina D+ ALN 51 0,787 5,771 0,808 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 52-2,095 6,852 0,950 Ca+vitamina D+ ALN 51-1,808 6,842 0,958 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 52-1,385 6,471 0,897 Ca+vitamina D+ ALN 51 0,518 5,779 0,809 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 52-1,857 5,030 0,698 Ca+vitamina D+ ALN 51 0,886 6,675 0,935 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 55. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del tipo de fractura (pertrocantéreas)). Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 3,691 0,058-0, ,803-0,322 1,291-2,883 2,239 CT DMO (gr/cm2) 0,024 0,877-2, ,024-2,549 1,110-4,751-0,347 CF DMO (gr/cm2) 0,067 0,796-0, ,832-0,287 1,349-2,964 2,389 IT DMO (gr/cm2) 0,912 0,342-1, ,119-1,903 1,210-4,303 0,497 TR DMO (gr/cm2) 0,179 0,673-2, ,020-2,743 1,163-5,051-0,436 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 123

126 IV Punto de corte de vitamina D < 12 ng/ml En las tablas 56 y 57 se muestra el análisis estratificado según el punto de corte de vitamina D < 12 ng/ml por ITT objetivándose aumentos porcentuales entre los grupos en todas las localizaciones, siendo significativos a nivel de CT, TR e IT. Tabla 56. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del punto de corte de vitamina D < 12 ng/ml. Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 64 0,693 4,179 0,522 Ca+vitamina D+ ALN 50 1,201 6,757 0,956 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 63-2,430 5,766 0,726 Ca+vitamina D+ ALN 52 1,258 7,816 1,084 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 63-1,575 8,996 1,133 Ca+vitamina D+ ALN 52-1,804 9,244 1,282 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 63-2,035 6,310 0,795 Ca+vitamina D+ ALN 52 0,885 8,552 1,186 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 63-3,259 7,464 0,940 Ca+vitamina D+ ALN 52-0,233 8,257 1,145 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 57. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del punto de corte de vitamina D < 12 ng/ml. Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO* 5,020 0,027-0,467 77,29 0,642-0,508 1,089-2,676 1,660 (gr/cm2) CT DMO (gr/cm2) 2,245 0,137-2, ,004-3,688 1,268-6,200-1,175 CF DMO (gr/cm2),117 0,733, ,893 0,230 1,707-3,151 3,611 IT DMO (gr/cm2) 2,118 0,148-2, ,038-2,920 1,388-5,669-0,171 TR DMO (gr/cm2) 0,001 0,974-2, ,041-3,026 1,467-5,933-0,119 *No se han asumido varianzas iguales. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 124

127 IV Punto de corte de vitamina D 12 ng/ml En las tablas 58 y 59 se muestra el análisis estratificado según el punto de corte de vitamina D 12 ng/ml por ITT, donde no se evidencian aumentos porcentuales entre los grupos en ninguna localización con carácter significativo. Tabla 58. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del punto de corte de vitamina D 12 ng/ml. Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 43 0,263 5,268 0,803 Ca+vitamina D+ ALN 48 1,569 7,567 1,092 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 43-1,011 10,253 1,564 Ca+vitamina D+ ALN 48 0,065 6,695 0,966 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 43-3,899 13,425 2,047 Ca+vitamina D+ ALN 48-2,213 8,287 1,196 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 43-0,165 9,498 1,448 Ca+vitamina D+ ALN 48 0,750 6,940 1,002 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 43-1,961 12,743 1,943 Ca+vitamina D+ ALN 48 0,986 7,059 1,019 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 59. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del punto de corte de vitamina D 12 ng/ml. Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 1,031 0,313-0, ,347-1,306 1,382-4,052 1,441 CT DMO (gr/cm2) 1,590 0,211-0, ,551-1,076 1,797-4,647 2,496 CF DMO (gr/cm2) 0,909 0,343-0, ,468-1,686 2,313-6,282 2,909 IT DMO (gr/cm2) 1,134 0,290-0, ,598-0,915 1,732-4,356 2,525 TR DMO (gr/cm2) 3,123 0,081-1, ,170-2,946 2,130-7,179 1,287 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 125

128 IV Punto de corte de vitamina D < 30 ng/ml En el análisis estratificado por ITT para el punto de corte < 30 ng/ml de vitamina D se muestran en las tablas 60 y 61 aumentos porcentuales a favor del grupo de ALN en todas las localizaciones y con carácter significativo en CT, TR e IT. Tabla 60. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del punto de corte de vitamina D < 30 ng/ml. Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 98 0,753 4,421 0,447 Ca+vitamina D+ ALN 90 0,987 6,900 0,727 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 97-2,395 6,146 0,624 Ca+vitamina D+ ALN 92 0,480 7,135 0,744 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 97-2,865 11,090 1,126 Ca+vitamina D+ ALN 92-1,877 8,222 0,857 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 97-1,825 6,842 0,695 Ca+vitamina D+ ALN 92 0,705 7,878 0,821 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 97-3,304 7,975 0,810 Ca+vitamina D+ ALN 92 0,217 7,342 0,766 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 61. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del punto de corte de vitamina D < 30 ng/ml. Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO* 4,289 0,040-0, ,2 0,784-0,235 0,853-1,921 1,452 (gr/cm2) CT DMO (gr/cm2) 0,160 0,690-2, ,003-2,874 0,967-4,782-0,966 CF DMO (gr/cm2) 0,816 0,368-0, ,489-0,988 1,426-3,801 1,825 IT DMO (gr/cm2) 0,448 0,504-2, ,019-2,53 1,072-4,644-0,415 TR DMO (gr/cm2) 1,465 0,228-3, ,002-3,521 1,117-5,724-1,318 *No se han asumido varianzas iguales. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 126

129 IV Punto de corte de vitamina D 30 ng/ml En el análisis estratificado por ITT para el punto de corte 30 ng/ml de vitamina D se muestran en las tablas 62 y 63 aumentos porcentuales a favor del grupo de ALN con carácter significativo en CL. Este punto de corte sólo se pudo aplicar a 17 pacientes del total. Tabla 62. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del punto de corte de vitamina D 30 ng/ml. Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 9-2,014 6,238 2,079 Ca+vitamina D+ ALN 8 5,811 8,647 3,057 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 9 3,971 17,918 5,973 Ca+vitamina D+ ALN 8 3,050 9,077 3,209 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 9 1,227 9,881 3,294 Ca+vitamina D+ ALN 8-3,420 14,247 5,037 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 9 4,631 13,740 4,580 Ca+vitamina D+ ALN 8 2,146 6,873 2,430 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 9 3,429 21,903 7,301 Ca+vitamina D+ ALN 8 1,900 11,518 4,072 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 63. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por intención de tratar. Influencia del punto de corte de vitamina D 30 ng/ml. Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 0,559,466-2, ,047-7,825 3,625-15,551-0,099 CT DMO (gr/cm2) 0,654,431 0, ,898 0,921 7,036-14,077 15,918 CF DMO (gr/cm2) 0,775,393 0, ,442 4,647 5,887-7,901 17,195 IT DMO (gr/cm2) 0,791,388 0, ,651 2,486 5,383-8,988 13,959 TR DMO (gr/cm2) 0,739,403 0, ,862 1,529 8,662-16,933 19,991 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 127

130 IV Análisis por protocolo IV Eficacia global La evolución de la DMO según el análisis por protocolo (PP) se muestra en las tablas 64 y 65, donde se objetiva que hubo aumentos porcentuales con diferencias significativas entre los dos grupos a favor del grupo del ALN nivel de CT, IT y TR. En l CF el aumento 0,28% a favor del grupo de calcio y vitamina D no fue significativo. Tabla 64. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Estadísticos de grupo. Cambio porcentual Grupo de tratamiento N Media Desviación estándar Error estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 79 0,805 5,530,622 Ca+vitamina D+ALN 68 1,887 8,575 1,040 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 78-2,768 9,222 1,044 Ca+vitamina D+ALN 68 1,247 8,882 1,077 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 78-2,841 10,113 1,145 Ca+vitamina D+ALN 68-3,125 10,521 1,276 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 78-1,948 9,169 1,038 Ca+vitamina D+ALN 68 1,699 9,649 1,170 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 78-3,837 11,520 1,304 Ca+vitamina D+ALN 68 0,515 9,408 1,141 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 65. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias CL DMO* (gr/cm2) CT DMO (gr/cm2) CF DMO (gr/cm2) IT DMO (gr/cm2) TR DMO (gr/cm2) F p t gl p (bilateral) 4,83 0 0,79 5 0,10 8 1,16 1 0,20 4 Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior 0,030-0, ,374-1,082 1,212-3,483 1,320 0,374-2, ,008-4,015 1,504-6,988-1,042 0,743 0, ,868,284 1,710-3,096 3,663 0,283-2, ,021-3,647 1,559-6,728-0,566 0,652-2, ,014-4,351 1,757-7,824-0,879 *No se han asumido varianzas iguales. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 128

131 En la figura 16 se representan los cambios porcentuales entre los dos grupos de tratamiento, en las distintas localizaciones, según el análisis PP. Las barras de error representan el intervalos de confianza del 95%. Hubo aumentos de DMO en todas las localizaciones, salvo en CF. Los cambios fueron significativos para CT, TR e IT, donde hubo aumentos porcentuales de 4,01; 4,35 y 3,65 respectivamente. En la figura 17 se representan las diferencias porcentuales en todas las localizaciones comparando entre sí el análisis por ITT y el análisis PP, donde se evidencia que en las localizaciones que tuvieron diferencias significativas el cambio porcentual fue mayor según el análisis PP * * * CT TR IT CF CL Figura 16. Diferencias entre el porcentaje de cambio de la densidad mineral ósea (DMO; g/cm 2 ) entre el grupo de pacientes tratados con ALN más calcio y vitamina D y el grupo de pacientes tratados con calcio más vitamina D. Las barras de error representan el intervalo de confianza del 95 (95% IC). Análisis por protocolo. CT: cadera total; TR: trocanter; IT: intertrocanterea; CF: cuello femoral; CL: columna lumbar. *p<0,

132 ITT PP CT TR IT CF CL Figura 17. Diferencias entre los porcentajes de cambio en los grupos tratados con ALN más calcio y vitamina D en el análisis por intención de tratar (ITT) y el análisis por protocolo (PP). CT: cadera total; TR: trocanter; IT: intertrocanterea; CF: cuello femoral; CL: columna lumbar IV Eficacia por estratos IV Sexo hombre En las tablas 66 y 67 se muestran los cambios porcentuales en el análisis PP según la estratificación por sexo masculino. En el grupo con ALN hubo ganancia porcentual en todas las localizaciones.. Tabla 66. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del sexo (varones). Estadísticos de grupo. Cambio porcentual Grupo de Desviación Error tratamiento N Media estándar estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 17 0,622 3,989 0,967 Ca+vitamina D+ALN 12 5,533 8,478 2,447 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 17 0,212 13,434 3,258 Ca+vitamina D+ALN 12 4,241 7,762 2,241 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 17-1,745 7,632 1,851 Ca+vitamina D+ALN 12 0,060 7,016 2,025 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 17 1,059 11,337 2,750 Ca+vitamina D+ALN 12 5,671 9,798 2,828 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 17 0,636 15,359 3,725 Ca+vitamina D+ALN 12 5,687 7,567 2,184 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 130

133 Tabla 67. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del sexo (varones). Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 1,949 0,174-2, ,046-4,911 2,346-9,724-0,098 CT DMO (gr/cm2) 0,227 0,637-0, ,360-4,030 4,327-12,901 4,842 CF DMO (gr/cm2) 0,201 0,657-0, ,522-1,806 2,785-7,521 3,909 IT DMO (gr/cm2) 0,004 0,951-1, ,265-4,612 4,048-12,918 3,694 TR DMO (gr/cm2) 0,202 0,657-1, ,304-5,051 4,815-14,931 4,829 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV Sexo mujer En las tablas 68 y 69 se muestra análisis PP de cambios porcentuales de DMO según grupos de tratamiento estratificado por el sexo femenino, encontrándose aumentos en el grupo de ALN en todas las localizaciones respecto al grupo que no tomaba ALN. Tabla 68. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del sexo (mujeres). Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de Desviación Error tratamiento N Media estándar estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 62 0,855 5,909 0,750 Ca+vitamina D+ALN 56 1,105 8,466 1,131 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 61-3,598 7,603,973 Ca+vitamina D+ALN 56 0,605 9,038 1,208 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 61-3,146 10,737 1,375 Ca+vitamina D+ALN 56-3,807 11,059 1,478 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 61-2,787 8,386 1,074 Ca+vitamina D+ALN 56 0,847 9,489 1,268 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 61-5,083 10,008 1,281 Ca+vitamina 56-0,593 9,448 1,263 D+ALN CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 131

134 Tabla 69. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del sexo (mujeres). Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 3,421 0,067-0, ,852-0,250 1,334-2,892 2,392 CT DMO (gr/cm2) 1,852 0,176-2, ,007-4,204 1,540-7,254-1,154 CF DMO (gr/cm2) 0,000 0,999, ,744 0,661 2,016-3,332 4,654 IT DMO (gr/cm2) 1,382 0,242-2, ,030-3,634 1,653-6,908-0,360 TR DMO (gr/cm2),082 0,775-2, ,014-4,490 1,803-8,062-0,917 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV Fracturas pertrocantéreas En las tablas 70 y 71 se muestra análisis PP de cambios porcentuales de DMO según grupos de tratamiento estratificado por fracturas pertrocantéreas, encontrándose aumentos en el grupo de ALN en todas las localizaciones, siendo con carácter significativo a nivel de CT e IT. Tabla 70. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del tipo de fracturas (pertrocantéreas). Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de Desviación Error tratamiento N Media estándar estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 44 0,634 5,974 0,901 Ca+vitamina D+ALN 41 1,900 6,287 0,982 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 43-2,891 11,005 1,678 Ca+vitamina D+ALN 41 1,089 9,547 1,491 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 43-2,620 11,533 1,759 Ca+vitamina D+ALN 41-2,933 11,424 1,784 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 43-1,859 10,218 1,558 Ca+vitamina D+ALN 41 2,173 10,674 1,667 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 43-4,714 14,591 2,225 Ca+vitamina D+ALN 41-0,249 9,588 1,497 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 132

135 Tabla 71. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del tipo de fractura (pertrocantéreas). Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 0,177 0,675-0, ,344-1,265 1,330-3,910 1,380 CT DMO (gr/cm2) 0,053 0,819-1, ,081-3,979 2,253-8,460 0,502 CF DMO (gr/cm2) 0,000 0,995, ,901 0,314 2,506-4,671 5,299 IT DMO (gr/cm2) 0,940 0,335-1, ,081-4,032 2,279-8,566 0,503 TR DMO (gr/cm2) 1,676 0,199-1, ,103-4,465 2,708-9,852 0,922 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV Fracturas intracapsulares En las tablas 72 y 73 se muestran los cambios porcentuales en el análisis PP mediante estratificación según fracturas intracapsulares. Los cambios porcentuales a favor del grupo de ALN se dan en todas las localizaciones siendo significativos a nivel de CT y TR. Tabla 72. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del tipo de fracturas (intracapsulares). Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de Desviación Error tratamiento N Media estándar estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 35 1,019 4,994 0,844 Ca+vitamina D+ALN 27 1,867 11,343 2,183 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 35-2,617 6,555 1,108 Ca+vitamina D+ALN 27 1,487 7,935 1,527 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 35-3,113 8,195 1,385 Ca+vitamina D+ALN 27-3,415 9,182 1,767 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 35-2,058 7,835 1,324 Ca+vitamina D+ALN 27 0,978 7,984 1,537 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 35-2,759 5,949 1,006 Ca+vitamina D+ALN 27 1,674 9,182 1,

136 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 73. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del tipo de fractura (intracapsulares). Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2)* 7,317 0,009-0, ,719-0,848 2,340-5,605 4,727 CT DMO (gr/cm2) 1,737 0,192-2, ,030-4,104 1,841-7,786-0,423 CF DMO (gr/cm2) 0,219 0,641, ,892 0,302 2,212-4,123 4,727 IT DMO (gr/cm2) 0,082 0,776-1, ,139-3,036 2,024-7,084 1,012 TR DMO (gr/cm2) 2,586 0,113-2, ,025-4,433 1,927-8,288-0,579 * No se han asumido varianzas iguales. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV Punto de corte de vitamina D < 12 ng/ml En las tablas 74 y 75 se muestra análisis PP de cambios porcentuales de DMO según grupos de tratamiento estratificado por punto de corte de vitamina D < 12 ng/ml, encontrándose aumentos en el grupo de ALN en todas las localizaciones, siendo con carácter significativo a nivel de CT, TR e IT. Tabla 74. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del punto de corte de vitamina D < 12 ng/ml. Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de Desviación Error tratamiento N Media estándar estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 38 1,167 5,400 0,876 Ca+vitamina D+ALN 35 1,716 8,055 1,362 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 37-4,137 7,071 1,163 Ca+vitamina D+ALN 35 1,869 9,511 1,608 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 37-2,681 11,675 1,919 Ca+vitamina D+ALN 35-2,681 11,214 1,895 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 37-3,465 7,967 1,310 Ca+vitamina D+ALN 35 1,315 10,446 1,766 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 37-5,549 9,104 1,497 Ca+vitamina 35-0,346 10,110 1,709 D+ALN CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 134

137 Tabla 75. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del punto de corte de vitamina D < 12 ng/ml. Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 2,498 0,118-0, ,732-0,549 1,594-3,726 2,629 CT DMO (gr/cm2) 2,740 0,102-3, ,003-6,006 1,968-9,931-2,081 CF DMO (gr/cm2),038 0,846 0, ,000-0,000 2,701-5,387 5,386 IT DMO (gr/cm2) 2,294 0,134-2, ,032-4,780 2,182-9,132-0,428 TR DMO (gr/cm2),339 0,562-2, ,025-5,203 2,265-9,721-0,686 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV Punto de corte de vitamina D 12 ng/ml En las tablas 76 y 77 se muestra análisis PP de cambios porcentuales de DMO según grupos de tratamiento estratificado por punto de corte de vitamina D 12 ng/ml. No se encontraron diferencias significativas en ninguna localización, aunque hubo un aumento porcentual en el grupo de ALN, salvo en CF. Tabla 76. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del punto de corte de vitamina D 12 ng/ml. Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de Desviación Error tratamiento N Media estándar estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 34 0,333 5,941 1,019 Ca+vitamina D+ALN 29 2,597 9,662 1,794 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 34-1,279 11,552 1,981 Ca+vitamina D+ALN 29 0,107 8,674 1,611 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 34-2,788 8,962 1,537 Ca+vitamina D+ALN 29-3,663 10,477 1,946 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 34-0,209 10,715 1,838 Ca+vitamina D+ALN 29 1,241 8,956 1,663 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 34-1,915 14,026 2,405 Ca+vitamina D+ALN 29 1,631 9,085 1,687 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 135

138 Tabla 77. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del punto de corte de vitamina D 12 ng/ml. Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilate ral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 1,452 0,233-1, ,260-2,264 1,990-6,242 1,714 CT DMO (gr/cm2) 0,029 0,866-0, ,598-1,386 2,611-6,608 3,836 CF DMO (gr/cm2) 0,917 0,342 0, ,722 0,874 2,449-4,022 5,771 IT DMO (gr/cm2) 0,054 0,817-0, ,566-1,451 2,514-6,478 3,577 TR DMO (gr/cm2) 0,590 0,446-1, ,247-3,546 3,037-9,618 2,526 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV Punto de corte de vitamina D < 30 ng/ml En las tablas 78 y 79 se muestra análisis PP de cambios porcentuales de DMO según grupos de tratamiento estratificado por punto de corte de vitamina D < 30 ng/ml, encontrándose aumentos en el grupo de ALN en todas las localizaciones, siendo con carácter significativo a nivel de CT, TR e IT. Tabla 78. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del punto de corte de vitamina D < 30 ng/ml. Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de Desviación Error tratamiento N Media estándar estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 64 1,153 5,443 0,680 Ca+vitamina D+ALN 57 1,559 8,646 1,145 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 63-3,687 7,324 0,923 Ca+vitamina D+ALN 57 0,774 9,083 1,203 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 63-3,255 10,338 1,302 Ca+vitamina D+ALN 57-3,030 10,310 1,366 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 63-2,809 8,347 1,052 Ca+vitamina D+ALN 57 1,138 10,018 1,327 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 63-4,782 9,294 1,171 Ca+vitamina D+ALN 57 0,351 9,357 1,

139 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 79. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del punto de corte de vitamina D < 30 ng/ml. Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO* (gr/cm2) 4,692 0,032-0,305 92,3 0,761-0,406 1,332-3,052 2,239 CT DMO (gr/cm2) 2,927 0,090-2, ,004-4,461 1,500-7,432-1,491 CF DMO (gr/cm2) 0,018 0,895-0, ,905-0,225 1,887-3,963 3,512 IT DMO (gr/cm2) 2,404 0,124-2, ,020-3,947 1,678-7,269-0,625 TR DMO (gr/cm2) 0,042 0,837-3, ,003-5,133 1,704-8,508-1,758 *No se han asumido varianzas iguales. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV Punto de corte de vitamina D 30 ng/ml En las tablas 80 y 81 se muestran los cambios porcentuales mediante análisis PP para los dos grupo de tratamientos encontrándose unicamente diferencias significativas en CF con una p=0,046. Este análisis solamente se pudo hacer con un subgrupo de 15 pacientes. Tabla 80. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del punto de corte de vitamina D 30 ng/ml. Estadísticos de grupo Cambio porcentual Grupo de Desviación Error tratamiento N Media estándar estándar CL DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 8-2,266 6,620 2,341 Ca+vitamina D+ALN 7 6,641 8,988 3,397 CT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 8 4,467 19,089 6,749 Ca+vitamina D+ALN 7 3,486 9,714 3,671 CF DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 8 1,381 10,551 3,731 Ca+vitamina D+ALN 7-3,909 15,316 5,789 IT DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 8 5,210 14,570 5,151 Ca+vitamina D+ALN 7 2,452 7,364 2,783 TR DMO (gr/cm2) Ca+vitamina D 8 3,858 23,375 8,264 Ca+vitamina D+ALN 7 2,172 12,413 4,

140 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 81. Evolución de las variables densitométricas entre los grupos de estudio. Análisis por protocolo. Influencia del punto de corte de vitamina D 30 ng/ml. Prueba para muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior CL DMO (gr/cm2) 0,394 0,541-2, ,046-8,907 4,038-17,632-0,183 CT DMO (gr/cm2) 0,658 0,432 0, ,904,981 8,014-16,331 18,294 CF DMO (gr/cm2) 0,844 0,375 0, ,445 5,289 6,712-9,212 19,791 IT DMO (gr/cm2) 0,756 0,400 0, ,659 2,758 6,109-10,441 15,956 TR DMO (gr/cm2) 0,761 0,399 0, ,867 1,686 9,892-19,684 23,057 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. IV.2.4. EVOLUCIÓN DE LAS VARIABLES ANALÍTICAS El análisis PP de las variables analíticas se muestra en las tablas 82 y 83 (cambios a los 6 meses) y en las tablas 84 y 85 (cambios a los 12 meses). Los cambios porcentuales entre ambos grupos de tratamiento tuvieron una carácter significativo a nivel de OC y β-ctx a los 12 meses. Los cambios porcentuales de β-ctx tuvieron una significación <0,01 a los 6 meses y <0,001 al año. Tabla 82. Evolución de las variables analíticas entre los grupos de estudio a los 6 meses. Análisis por protocolo. Estadísticos de grupo. Cambio porcentual a los 6 meses Grupo N Media Desviación estándar Error estándar p Calcio (mg/dl) Ca+vitamina D 78 11,8 8,3 0,9 0,344 Ca+vitamina 65 9,9 8,6 1,1 D+ALN Fósforo (mg/dl) Ca+vitamina D 78 6,8 29,0 3,2 Ca+vitamina 0, ,4 23,6 3,0 D+ALN albúmina (g/dl) Ca+vitamina D 2, ,4 17,3 0,045 Ca+vitamina 66 29,1 19,1 2,3 Creatinina (mg/dl) Aclaramiento creatinina D+ALN Ca+vitamina D 75 9,1 23,2 2,7 Ca+vitamina 0, ,8 28,6 3,5 D+ALN Ca+vitamina D 75-4, ,

141 vitamina D (ng/ml) PTH (pg/ml) FAO (µg/l) OC (ngm/l) Ca+vitamina D+ALN 66-1, Ca+vitamina D Ca+vitamina D+ALN Ca+vitamina D Ca+vitamina D+ALN Ca+vitamina D 73 56,5 127,1 14,9 Ca+vitamina D+ALN Ca+vitamina D 62 26,6 76,1 9, ,8 169,2 Ca+vitamina 89, ,6 D+ALN 11,4 β-ctx (ng/ml) Ca+vitamina D 72-11,06 64,96 7,66 Ca+vitamina D+ALN 61-45,50 38,21 4,89 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. 19,8 0,861 0,800 0,099 0,056 0,001 Tabla 83. Evolución de las variables analíticas entre los grupos de estudio a los 6 meses. Análisis por protocolo. Prueba de muestras independientes. Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias Cambio porcentual a los 6 meses F p t gl p (bilateral) Diferenci a de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Calcio (mg/dl) Fósforo (mg/dl) albúmina (g/dl) Inferior Superior 0,021 0,885 1, ,171 1,9 1,4-0,9 4,7 0,557 0,457-0, ,723-1,6 4,5-11 7,3 1,496 0,223, ,672 1,3 3,0-4,7 7,3 Creatinina (mg/dl) 1,813 0,180, ,764 1,3 4,4-7,3 9,9 Aclaramiento creatinina 1,919 0,168-0, ,441-3, ,0 (ml/min) vitamina D (ng/ml) 0,072 0,789, , PTH (pg/ml) 0,020 0,887, , FAO (µg/l) OC (ngm/l)* β-ctx (ng/ml) 1,385 0,241 1, ,108 29,9 18,4-6,6 66,3 6,473 0,012 2, ,017 55,2 22,9 9,9 100,4 2,301 0,132 3, ,000 34,43 9,46 15,72 53,15 139

142 *No se han asumido varianzas iguales. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 84. Evolución de las variables analíticas entre los grupos de estudio a los 12 meses. Análisis por protocolo. Estadísticos de grupo. Cambio porcentual a los 12 meses Grupo N Media Desviación estándar Error estándar p Calcio (mg/dl) Ca+vitamina D 76 10,3 8,0 0,9 0,854 Ca+vitamina 64 9,4 7,7 1,0 D+ALN Fósforo (mg/dl) Ca+vitamina D 76 4,1 26,1 3,0 Ca+vitamina 0, ,7 22,6 2,8 D+ALN Albúmina (g/dl) Ca+vitamina D 75 28,8 17,5 2,0 0,611 Ca+vitamina 65 29,6 21,2 2,6 D+ALN Creatinina Ca+vitamina D 73 9,6 23,8 2,8 (mg/dl) Ca+vitamina 67 12,6 27,1 3,3 D+ALN 0,866 Aclaramiento Ca+vitamina D 73-4,0 22 2,5 creatinina 0,866 Ca+vitamina (ml/min) 67-6,0 22 2,7 D+ALN vitamina D Ca+vitamina D (ng/ml) 0,429 Ca+vitamina D+ALN PTH (pg/ml) Ca+vitamina D Ca+vitamina 0, D+ALN FAO (µg/l) Ca+vitamina D 70 36,7 95,6 11,4 Ca+vitamina 0, ,7 49,5 6,2 D+ALN OC (ng/ml) Ca+vitamina D 70 42,0 118,8 14,2 0,036 Ca+vitamina 62-2,5 53,9 6,8 D+ALN β-ctx (ng/ml) Ca+vitamina D 61-19,04 60,44 7,74 Ca+vitamina 0,000 D+ALN 53-59,38 29,72 4,08 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. Tabla 85. Evolución de las variables analíticas entre los grupos de estudio a los 12 meses. Análisis por protocolo. Prueba de muestras independientes. Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias Cambio porcentual a los 12 meses F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior Calcio (mg/dl) 0,199 0,656 0, ,482 0,9 1,3-1,7 3,6 Fósforo (mg/dl) 0,586 0,445-0, ,898-0,5 4,2-8,8 7,7 140

143 Albúmina (g/dl) 1,341 0,249-0, ,808-0,8 3,3-7,3-1,2 Creatinina (mg/dl) 1,197 0,276-0, ,493-3,0 4,3-11,5 9,1 Aclaramiento creatinina 0,234 0,629 0, ,633 1, (ml/min) Vitamina D (ng/ml) 0,464 0,497-0, , PTH (pg/ml) 0,167 0,684-0, , FAO (µg/l)* OC (ng/ml)* 9,617 0,002 2, ,016 32,0 13,0 6,2 57,8 9,337 0,003 2, ,006 44,5 15,8 13,2 75,8 β-ctx (ng/ml)* 6,633 0,011 4, ,000 40,34 8,75 22,96 57,72 *No se han asumido varianzas iguales. CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter. En la figura 18 se muestra la evolución de la vitamina D en ambos grupos de tratamientos. No hay diferencias significativas entre grupos pero ambos experimentaron un aumento porcentual de concentraciones de vitamina D que oscila desde 139% a 190%. Ca-Vit D ALN + Ca-Vit D 200 Cambio en Vitamina D (%) Basal 6 meses 12 meses Figura 16 Figura 18. Evolución de la vitamina D expresada en porcentajes de cambio. Ca-Vit D: Pacientes tratados con calcio mas vitamina D. ALN + Ca-Vit D: pacientes tratados con ALN más calcio y vitamina D. Análisis por protocolo. 141

144 En la figura 19 se muestra la evolución de la PTH que presenta un aumento inicial en ambos grupos, estabilizándose en el grupo del ALN, mientras que en el grupo control vuelve casi a sus niveles basales. Ca-Vit D ALN+Ca-Vit D 8 Cambio en PTH (%) Basal 6 meses 12 meses Figura 17 Figura 19. Evolución de la PTH expresada en porcentajes de cambio. Ca-Vit D: Pacientes tratados con calcio mas vitamina D. ALN+ Ca-Vit D pacientes tratados con ALN más calcio y vitamina D. Análisis por protocolo. En la figura 20 se muestra la evolución de la FAO. Tras un aumento inicial en ambos grupos, al año hay una disminución del grupo con ALN respecto al grupo control. Ca-Vit D ALN+Ca-Vit D cambio en FAO (%) Basal 6 meses 12 meses Figura 18 Figura 20. Evolución de la FAO expresada en porcentajes de cambio. Ca-Vit D: Pacientes tratados con calcio mas vitamina D. ALN+ Ca-Vit D pacientes tratados con ALN más cacio y vitamina D. Análisis por protocolo. 142

145 La figura 21 muestra la evolución de la OC en ambos grupos de tratamiento, con una disminución a los 12 meses con significación estadística en el grupo de ALN respecto al grupo control. Ca-Vit D ALN+Ca-Vit D cambio en OC (%) * Basal 6 meses 12 meses Figura 19 Figura 21. Evolución de la OC expresada en porcentajes de cambio. Ca-Vit D: Pacientes tratados con calcio mas vitamina D. ALN+ Ca-Vit D pacientes tratados con ALN más calcio y vitamina D. Análisis por protocolo. *p<0,05 En la figura 22 se muestra la evolución de los β-ctx séricos en ambos grupos de tratamiento. A los 6 meses se objetiva una disminución en el grupo con ALN respecto al grupo control con significación estadística (p<0,01) que aún es mayor al año (p<0,001). Ca-Vit D ALN+Ca-Vit D 25 cambio en B-CTX (%) ** *** Basal 6 meses 12 meses Figura 20 Figura 22. Evolución de los β-ctx séricos expresados en porcentajes de cambio. Ca-Vit D: Pacientes tratados con calcio mas vitamina D. ALN+ Ca-Vit D pacientes tratados con ALN más cacio y vitamina D. Análisis por protocolo. **P<0,01; ***P<0,001 vs Ca-Vit D. 143

146 IV.2.5. EVOLUCIÓN DE LAS VARIABLES FUNCIONALES En las tablas 86 y 87 se muestran las variables funcionales a los 6 meses del tratamiento sin encontrarse diferencias significativas comparando ambos grupos. Tabla 86. Evolución de las variables funcionales entre los grupos de estudio a los 6 meses. Análisis por protocolo. Estadísticos de grupo Cambio porcentual a los 6 meses grupo N Media Desviación estándar Error estándar p DOLOR Ca+vitamina D 77-1,2 9,0 1,0 0,643 Ca+vitamina 67-2,2 9,2 1,1 D+ALN MARCHA Ca+vitamina D 77-15,5 20,2 2,3 Ca+vitamina D+ALN 67-15,1 17,8 2,2 0,567 MOVILIDAD Ca+vitamina D 77-2,0 8,3,9 0,921 Ca+vitamina 67-1,9 8,7 1,1 D+ALN Ca+vitamina D 77-6,1 10,8 1,2 TOTAL Ca+vitamina D+ALN 67-6,3 8,3 1,0 0,467 Tabla 87. Evolución de las variables funcionales entre los grupos de estudio a los 6 meses. Análisis por protocolo. Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias Cambio porcentual a los 6 meses F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia DOLOR MARCHA MOVILIDAD TOTAL Inferior Superior 0,772 0,381 0, ,502 1,0 1,5-2,0 4,0 0,606 0,438-0, ,906-0,4 3,2-6,7 5,9 0,018 0,894-0, ,943-0,1 1,4-2,9 2,7 0,375 0,541 0, ,899,2 1,6-3,0 3,4 No se han asumido varianzas iguales 144

147 En las tablas 88 y 89 se muestran las variables funcionales a los 12 meses del tratamiento sin encontrarse diferencias significativas comparando ambos grupos, aunque en el grupo de ALN la disminución de los parámetros funcionales fue menor. Tabla 88. Evolución de las variables funcionales entre los grupos de estudio a los 12 meses. Análisis por protocolo. Estadísticos de grupo Cambio porcentual a los Desviación Error 12 meses grupo N Media estándar estándar p DOLOR Ca+vitamina D 75-3,3 14,6 1,7 0,188 Ca+vitamina 64-3,4 9,4 1,2 D+ALN MARCHA Ca+vitamina D 75-18,4 22,2 2,6 Ca+vitamina 0, ,0 17,7 2,2 D+ALN MOVILIDAD Ca+vitamina D 75-3,5 10,3 1,2 0,910 Ca+vitamina 64-1,3 6,3 0,8 D+ALN TOTAL Ca+vitamina D 75-8,4 13,5 1,6 Ca+vitamina 0, ,2 8,9 1,1 D+ALN Tabla 89. Evolución de las variables funcionales entre los grupos de estudio a los 12 meses. Análisis por protocolo. Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias Cambio porcentual a los 12 meses F p t gl p (bilateral) Diferencia de medias Error estándar 95% Intervalo de confianza para la diferencia DOLOR MARCHA MOVILIDAD* TOTAL Inferior Superior 0,630 0,429 0, ,969 0,1 2,1-4,1 4,3 2,335 0,129-0, ,683-1,4 3,4-8,2 5,4 9,325 0,003-1, ,120-2,2 1,4-5,1,6 2,047 0,155-0, ,540-1,2 2,0-5,1 2,7 * No se han asumido varianzas iguales 145

148 IV.2.6. CARACTERÍSTICAS GLOBALES DE PACIENTES CON MALA EVOLUCIÓN IV REFRACTURAS Dado que solo cuatro pacientes se refracturaron no se pudieron realizar comparaciones estadísiticas. IV ÉXITUS En principio se dividieron los exitus en función de cuando se produjeron, de tal manera que los que sucedían antes de los seis meses de la fractura se definieron como precoces y después de 6 meses como tardíos. No se pudieron realizar análisis diferenciales entre precoces y tardíos por existir solamente siete exitus precoces, así que se incluyeron todos dentro del mismo grupo. En las tablas 90 a 93 se muestran estos datos donde no hay ninguna asociación con carácter significativo. Tabla 90. Estadísticos descriptivos de refractura y mortalidad según sexos Hombre Mujer Recuento % Recuento % p refractura Sí 0 0,0% 4 3,3% No ,0% ,7% 0,323 Sexo Muerte Precoz 4 10,3% 3 2,2% Tardía 6 15,4% 15 11,0% Vivo en seguimiento 29 74,4% ,8% 0,051 Tabla 91. Estadísticos descriptivos de refractura y mortalidad según tipo de fractura Tipo de fractura de cadera Refractura Muerte Sí No Precoz Tardía Pertrocantéreas (A) Intracapsulares (B) Recuento % Recuento % p 1 1,2% 3 4,6% 85 98,8% 62 95,4% 5 5,0% 2 2,7% 10 10,0% 11 14,7% Vivo en seguimiento 85 85,0% 62 82,7% 0,191 0,499 Tabla 92. Estadísticos descriptivos de refractura y mortalidad según punto de corte de vitamina D de 12 ng/ml 146

149 vitamina D (ng/ml) <12 12 Recuento % Recuento % p refractura Sí 2 2,7% 1 1,6% No 73 97,3% 63 98,4% 0,655 Muerte Precoz 3 3,4% 2 2,8% Tardía 11 12,6% 7 9,7% Vivo en seguimiento 73 83,9% 63 87,5% Tabla 93. Estadísticos descriptivos de refractura y mortalidad según punto de corte de Vitamina D de 30 ng/ml vitamina D (ng/ml) <30 30 Recuento % Recuento % p refractura Sí 3 2,4% 0 0,0% No ,6% ,0% 0,543 Muerte Precoz 5 3,5% 0,0% Tardía 18 12,5% 0,0% Vivo en seguimiento ,0% ,0% 0,246 IV Variables antropométricas, demográficas, antecedentes, tipo de fractura y cirugía. Se encontraron diferencias significativas en cuanto a la edad siendo más probable que los pacientes de más edad fueran del grupo de exitus. Tabla 94. Variables antropométricas (edad, peso, talla e IMC) según mortalidad exitus Si No N Media DE N Media DE Edad* Peso Talla IMC 28 24,11 3, ,60 3,99 *p<0,05 grupo exitus vs. grupo vivos 147

150 En la tabla 95 se observa que las variables que se asociaron significativamente al grupo de exitus fueron no tener fractura osteoporótica previa y tener un aclaramiento renal menor de 30. Tabla 95. sexo, antecedentes, características de la fractura, aclaramiento de de creatinina, puntos de corte de 12 y 30 ng/ml de vitamina D según mortalidad Sexo Tabaquismo Fractura previa Antecedentes Familiares Tipo de fractura Tipo de cirugía Aclaramiento creatinina (ml/min) Vitamina D (ng/ml) Vitamina D (ng/ml) Exitus Si No N % N % p Hombre 10 35,7% 29 19,7% Mujer 18 64,3% ,3% 0,062 No 25 89,3% ,3% Sí 3 10,7% 29 19,7% 0,258 No* 26 92,9% ,1% Sí 2 7,1% 44 29,9% 0,012 No 27 96,4% ,1% Sí 1 3,6% 19 12,9% 0,154 A1 2 7,1% 5 3,4% A ,9% 70 47,6% A3 1 3,6% 10 6,8% B1 0 0,0% 8 5,4% 0,274 B2 0 0,0% 9 6,1% B ,4% 45 30,6% clavo im 14 50,0% 80 54,4% clavo placa 1 3,6% 7 4,8% OS 7,3 1 3,6% 10 6,8% 0,2 prótesis 11 39,3% 50 34,0% <30* 9 32,1% 13 9,0% ,0% 66 45,8% 0,001 60* 5 17,9% 65 45,1% < ,9% 73 53,7% ,1% 63 46,3% 0,522 < ,0% ,0% ,0% 15 11,0% 0,094 *p<0,05 148

151 IV Variables densitométricas En los datos de la tabla 96 se objetiva que no hay datos significativamente significativos de los pacientes que se mueren en relación con estas variables Tabla 96. variables densitométricas según mortalidad Exitus CL DMO (g/cm 2 ) CL t score CL z score CT DMO (g/cm 2 ) CT t score CT z score CF DMO(g/cm 2 ) CF t score CF z score TR DMO (g/cm 2 ) TR t score TR z score IT DMO(g/cm 2 ) IT t score IT z score Si No N válido Media DE N válido Media DE 28 0,795 0, ,799 0, ,4 1, ,3 1, ,64 0, ,62 0, ,6 1, ,7 0,9 11-1,1 1, ,8 1,0 28 0,535 0, ,556 0, ,9 1, ,7 0,9 11-0,6 1, ,6 0,9 28 0,489 0, ,475 0, ,2 1, ,3 1,0 11-1,1 1, ,7 1,0 28 0,751 0, ,726 0, ,3 1, ,5 0,9 12-1,1 1, ,8 1,0 CL: columna lumbar; CT: cadera total; CF: cuello de fémur; IT: intertrocantérea; TR: trocánter.. 149

152 IV Variables analíticas En la tabla 97 se observa que las variables que se asociaron significativamente a la supervivencia fueron tener valores mayores de albúmina, T3T y aclaramiento renal, mientras que tener mayores valores de creatinina se asoció significativamente al grupo de exitus. Tabla 97. variables analíticas según mortalidad Exitus Si No N válido Media DE N válido Media DE Calcio (mg/dl) 27 8,5 0, ,8 0,58 Fósforo (mg/dl) 27 3,2 0, ,3 0,7 Albúmina* (g/dl) 27 3,0 0, ,3 0,5 Creatinina* (mg/dl) 28 1,3 0, ,9 0,4 Aclaramiento Creatinina* (ml/min) T3T* (ng/dl) T4L(ng/dl) 27 1,3 0, ,3 0,3 TSH (µui/ml) 27 1,7 1, ,8 8,1 vitamina D (ng/ml) PTH (pg/ml) PTH (pg/ml) FAO (µg/l) 24 10,4 4, ,4 8,4 OC (ng/ml) 23 7,2 4, ,7 4,5 β-ctx (ng/ml) 23,78 0, ,75 2,13 *p<0,05 150

153 IV Variables de valoración funcional En la tabla 98 se expresa que las variables funcionales que se asociaron significativamente a la supervivencia fueron todas en sus valores máximos (6 para dolor, marcha y movilidad y 18 como valoración total). Tabla 98. variables de valoración funcional según mortalidad Dolor Marcha Movilidad Total exitus Si No N % N % p 3* 5 17,9% 6 4,1% ,0% 19 12,9% ,9% 39 26,5% 6** 4 14,3% 83 56,5% 1 1 3,6% 0 0,0% 2* 2 7,1% 1,7% 3* 7 25,0% 9 6,1% ,4% 18 12,2% ,7% 56 38,1% 6** 2 7,1% 63 42,9% ,3% 7 4,8% 4* 7 25,0% 13 8,8% ,3% 36 24,5% 6** 6 21,4% 91 61,9% 8 1 3,6% 1 0,7% 9 2 7,1% 5 3,4% 10* 3 10,7% 1 0,7% ,7% 0 0,0% ,3% 11 7,5% 13 0,0% 7 4,8% ,1% 3 2,0% ,6% 30 20,4% ,1% 6 4,1% ,6% 23 15,6% 18** 2 7,1% 60 40,8% <0,001 <0,001 0,001 <0,001 *p<0,05 grupo exitus vs. vivos **p<0,05 grupo vivos vs. exitus 151

154 IV.2.7. Efectos adversos al tratamiento Solo se registraron 2 casos (0,8%) de intolerancia digestiva de carácter leve en la revisión de los 6 meses. Ambos casos pertenecían al grupo que tomaba ALN y no fue necesaria la suspensión del tratamiento manejándose adecuadamente con inhibidores de bomba de protones. En la revisión de los 12 meses no se registró ningún efecto adverso. Aunque se diseño un algoritmo específico para el manejo de los casos de hipo o hipercalcemia (calcio sérico menor de 8,5 o mayor de 10,4 mg/dl) no se detectó ningún caso. 152

155 V. DISCUSION 153

156 V.1. MAGNITUD DEL PROBLEMA La FC es el tipo más grave de fractura osteoporótica. Sus consecuencias son de gran magnitud tanto desde el punto de vista clínico como de salud pública (Melton LJ III, 2000), ya que afectan sobre todo a pacientes ancianos y en la mayoría de los casos existe un empeoramiento en su movilidad (Hannan EL, 2001), situación funcional (Kane RL, 1998), disminución de calidad de vida (Randell AG, 2000), aumento del gasto de recursos sanitarios (Brainsky A, 1997), así como un incremento de la mortalidad asociada a este evento hasta del 25% (Hannan EL, 2001, Bass E, 2007 y Lyles KW, 2007). Los resultados tras una FC pueden empeorar aún más si se tiene en cuenta que tener una fractura osteoporótica aumenta el riesgo de nuevas fracturas osteoporóticas con una incidencia ajustada de 2,8 a 8,1 en hombres y de 2,1 a 3,9 en mujeres (van Staa, TP 2002; Colon-Emeric C, 2003). El aumento de la tasa de fracturas osteoporóticas secundarias se ha correlacionado con un aumento de la pérdida de masa ósea (5% a 7%) durante el primer año tras la FC debido a la mayor inmovilización (Karlsson M, 1996). La información sobre la eficacia de los tratamientos para la osteoporosis en la población anciana con fracturas osteoporóticas es escasa (Moro Alvarez MJ, 2007), y la información disponible se recoge de los analisis post-hoc o de sub-análisis de ensayos clínicos pivotales. En la práctica clínica habitual no es frecuente que los pacientes que han sufrido una FC osteoporótica sean tratados farmacológicamente de su osteoporosis (Gardner MJ, 2005; Solomon DH, 2003). Por este motivo, es necesario desarrollar estrategias de prevención secundaria que mejoren los resultados. Los efectos de las medicaciones para el tratamiento de la osteoporosis no se han testado específicamente en población de avanzada edad y menos en ancianos con FC. Solamente en una publicación reciente en pacientes con FC se ha evaluado la eficacia antifractura de un tratamiento intravenoso con ácido zoledrónico administrado dentro de los primeros 90 días tras la cirugía (Lyles,KW, 2007). 154

157 V.2. ESTUDIO DE LA POBLACIÓN AFECTA V.2.1. Características generales de los pacientes Cuando se plantea la necesidad de realizar un estudio sobre prevención secundaria en pacientes con FC surgen dificultades derivadas de las características intrínsecas de esta población. Se trata de pacientes ancianos que tras la fractura presentan una mortalidad en el primer año que afecta hasta un tercio de ellos y el resto pueden quedar con importantes limitaciones físico-psíquicas que condicionan un deterioro de su situación funcional (Kane RL, 1998; Randell AG, 2000). Por lo tanto este evento marca un antes y un después en la vida de una persona. Comparando nuestros pacientes con otros incluidos en trabajos sobre FC en España vemos que las características antropométricas son similares. En un trabajo epidemiológico (Serra JA, 2002) sobre FC en mayores de 64 años obtuvieron una edad media de 82 años afectando al 78% de mujeres. Otros estudios en nuestro medio (Alvarez-Nebreda ML, 2007) muestran datos similares con una edad media de 79 años y un 74% de mujeres. A pesar de la similitud de las características antropométricas hay que recordar que nosotros realizamos una preselección de enfermos rechazando aquellos con una situación basal muy deteriorada (figura 5). En nuestros pacientes, como era de esperar los hombres son más altos y tienen mayor peso que las mujeres. La mayor altura se ha establecido como un factor de riesgo para la FC ( Cummings SR, 1995; Johnell O, 1995; Meyer HE 1993). Las mujeres que son más altas tienen un riesgo mayor de FC quizás porque caen desde un altura mayor (Cummings SR, 1995; Roux C, 2007) y tienen una longitud cadera-raquis mayor (distancia desde el trocánter mayor al borde interno pelvico) lo que también se asocia a un mayor riesgo de FC (Hundrup YA, 2004). En cambio otros autores sostienen que la altura no es un factor de riesgo para las FC (Kanis J, 1999). El bajo peso es un conocido e importante factor de riesgo para la FC (Cummings SR, 1995; Kanis J, 1999, Paganini- Hill A, Benetos IS, 2007; Roux C, 2007). El aumento de peso reduce en las mujeres el riesgo de FC y su disminución lo aumenta. En la mayoría de los estudios, los pacientes con FC pesaban menos que los controles y existe una relación inversamente proporcional entre el riesgo de FC y el IMC (Kiel DP, 1987). Se 155

158 ha publicado que el mayor riesgo se encuentra cuando el IMC es de 20 o menos, lo que corresponde a un 11% de la población (Kanis J, 1999). En el mismo estudio el encontrarse en el polo opuesto, es decir con un IMC dentro de la obesidad no es considerado como un factor protector para el riesgo de FC. En nuestro trabajo los pacientes presentaron un IMC normal. No encontramos una proporción de pacientes importante por debajo de esa cifra de 20, aunque hay que recordar que aquellos pacientes con muy mal estado general u otros datos de mal pronóstico fueron excluidos. V.2.2. Influencia del sexo En 1990 hubo 1,66 millones de FC en el mundo y el 72% se dieron en mujeres (Cooper C, 1992). La incidencia ajustada por sexos revela que las mujeres se fracturan la cadera dos veces más que los hombres y este dato se ha explicado por la disminución de masa ósea en mujeres tras la menopausia, su menor masa ósea respecto a los varones (como muestra nuestro trabajo a pesar de que todos se han roto la cadera), su mayor frecuencia de caídas y una mayor esperanza de vida (Melton LJ, 1993). El aumento de esperanza de vida en ambos sexos hace que las diferencias en riesgo de fractura según el sexo disminuya a mayor edad (Effors L, 1994) y el riesgo en los dos grupos vaya igualándose. Los varones mostraron diferencias significativas a su favor respecto a las mujeres en parámetros asociados a menor riesgo de fractura como mayor aclaramiento de creatinina, mayor DMO a nivel de CL, CT, CF, TR y IT y menor tasa de fracturas osteoporóticas previas. Esta diferencia puede atribuirse a la aparición más precoz de osteoporosis en mujeres debida a la caída de estrógenos postmenopaúsica. Por otro lado, los varones presentaron un mayor porcentaje de antecedentes de tabaquismo previo, factor de riesgo para sufrir fracturas osteoporóticas. V.2.3. Influencia del tipo de fractura Baudoin relacionó entre si el efecto del ratio intracapsular/pertrocantéreas (I/P) con el sexo y la edad mediante un meta-análisis de 16 estudios que incluía casos (Baudoin C, 1993). En las mujeres el ratio I/P cambiaba según 3 intervalos de edad: (1) en menores de 50 años la incidencia anual de las fracturas intracapsulares era algo mayor que las pertrocantéreas con un ratio de 1,7; (2) entre 50 y 60 años había un claro 156

159 aumento de fracturas intracapsulares aumentando el ratio a 2,6, y (3) en mayores de 60 años había un aumento progresivo de fracturas pertrocantéreas hasta alcanzar el ratio I/P la unidad. En los varones los cambios en el ratio no fueron tan drásticos, aunque las fracturas intracapsulares aumentaban progresivamente con la edad. La variación I/P oscilaba desde 0,9 (menores de 50 años) a 1,5 (mayores de 80 años). Por otro lado hay autores (Kannus P, 1996) que consideran que las fracturas pertrocantéreas comparadas con las intracapsulares, son un problema que aumenta progresivamente en mujeres tras los 60 años, aumentando su incidencia en ambos sexos para todas las edades. Respecto a la influencia del tipo de fractura y sus relaciones con las características basales de los pacientes encontramos mayores valores de DMO con diferencias significativas en las fracturas intracapsulares. Los pacientes con fracturas pertrocantéreas tuvieron menores valores de creatinina y mayores aclaramientos de la misma, así como menores valores de vitamina D, diferencias todas ellas con diferencias significativas. Estas diferencias quizás puedan explicarse por la mayor proporción que tuvimos de mujeres con fracturas pertrocantéreas. No hubo diferencias respecto a la situación funcional de los pacientes y el tipo de FC. V.2.4. Influencia de las concentraciones de vitamina D La importancia de la vitamina D para el mantenimiento de la fisiología ósea es conocida desde hace años pero su papel en la reducción del riesgo de fracturas no esta clara. La mayoría de estudios en este sentido provienen tanto de estudios retrospectivos de casos-controles como de ensayos clínicos aleatorizados. Los resultados de los estudios de casos-controles apoyan el papel de la vitamina D en la reducción del riesgo de fracturas (Thiebaud D, 1997; Diamond T, 1998; Weatherall M, 2000; Nurmi I, 2005; Seton M, 2005; von Muhlen DG, 2005), pero el diseño de estos estudios no es el ideal pues el estado de la vitamina D puede afectarse por la fractura (Looker AC, 2008). También hay trabajos donde no se encuentra relación entre los niveles de vitamina D sérica y el riesgo de FC (Cummings SR, 1998). Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados, a pesar de su mejor diseño, no son concluyentes (Papadimitropoulos E, 2002; Avenell A 2005; Bischoff-Ferrari HA, 2005 y 2006) posiblemente porque la situación basal de vitamina D en las poblaciones de estudio no está claramente definida y estas diferencias basales se han citado como explicación para los resultados dispares que se han obtenido, ya que en principio los pacientes con mayor deficiencia de vitamina D 157

160 deberían beneficiarse más de los suplementos de vitamina D que los pacientes con deficiencias moderadas. En el estudio OPRA (Gerdhem P, 2005) los valores menores de 20 ng/ml de vitamina D se asociaban significativamente con un riesgo aumentado de FC, pero los valores menores de 30 ng/ml no. Otros autores (Looker AC, 2008) hacen referencia a 25 ng/ml como cifra por debajo de la cual hay un riesgo de fractura aumentado de forma significativa. Existe un consenso generalizado derivado de los ensayos clínicos en considerar que los pacientes en tratamiento con suplementos de calcio y vitamina D presentan una reducción de la pérdida de masa ósea dependiente de la edad y por lo tanto reducen el riesgo de fractura (Munger RG, 1999; Wengreen HJ, 2004). La toma aislada de calcio y su papel en la prevención de la FC no está tan clara. En un trabajo donde se realiza un meta-análisis en este sentido se concluye que los suplementos de calcio no disminuyen el riesgo de sufrir una FC, incluso que pueden aumentar el riesgo (Bishoff-Ferrari, 2007). En contraste con los suplementos de calcio aislados, la toma conjunta de calcio y vitamina D ha demostrado reducir la incidencia de fracturas osteoporóticas incluyendo la FC. La administración a mujeres ancianas de 1000 mg/día de calcio y 800 UI/día de vitamina D produce la reducción de un 30% la incidencia de fracturas osteoporóticas (Chapuy MC, 1992). En otros trabajos la toma de suplementos de calcio y vitamina D disminuyó la incidencia de FC en poblaciones sin distinción de sexos en un 29% (Chapuy MC, 1994), un 33% a los cinco años (Papadimitropoulos E, 2002; Trivedi DP, 2003). Tampoco falta algún artículo en que no relaciona la toma de calcio y vitamina D con cambios en el riesgo de sufrir una FC (Munger RG, 1999). Un meta-análisis que incluyen una revisión de pacientes muestra que la toma conjunta de calcio y vitamina D produce una reducción de un 12% del riesgo de fractura para todas las fracturas y una reducción de la tasa de pérdida ósea de 0,54% para la cadera y un 1,19% en columna (Tang BM, 2007). La reducción del riesgo de fractura es el doble (24%) cuando el cumplimiento del tratamiento es mayor del 80%. La reducción del riesgo de fracturas también es mayor a mayor edad del paciente, en aquellos que están institucionalizados, tienen un menor peso corporal, menor ingesta de calcio diaria, y menores concentraciones séricas de vitamina D. Otro meta-análisis donde únicamente se recogen pacientes fracturados de cadera recoge una reducción del riesgo de FC del 18% en pacientes que toman calcio más vitamina D frente al grupo control (Boonen S, 2007). Al 158

161 contrario que Tang, creen imprescindible añadir calcio a la administración de vitamina D para conseguir este efecto beneficioso. La revisión de varios ensayos clínicos para determinar una herramienta predictora del riesgo para fracturas osteoporóticas no vertebrales incluye unos niveles séricos bajos de vitamina D como uno de los parámetros de este índice (Roux C, 2007). En esta revisión se establece que los niveles menores de 30 ng/ml de vitamina D es un factor de riesgo de para tener una fractura no vertebral equivalente a tener más de 80 años, un T-score del cuello femoral menor de 3,8 DE. La existencia entre 2 y 6 fracturas vertebrales prevalentes representa la mitad de riesgo para tener una fractura no vertebral que unos niveles de vitamina D menores de 30 ng/ml. En nuestro trabajo aquellos pacientes con un estado de nutrición adecuado presentaron mayores niveles de vitamina D mientras que aquellos con menores niveles (especialmente los que tenían 12 o menos ng/ml) presentaban menor IMC y menores valores de DMO tanto en cadera como en columna lumbar. Los valores menores de 12 ng/ml se asociaron significativamente con el sexo femenino y no ser fumador. Frente a la DMO encontramos que los pacientes con menos de 12 ng/ml tenían valores significativamente menores de DMO en columna lumbar, en cadera total y todas sus subrregiones. Desde el punto de vista analítico una albúmina menor se asociaba significativamente con valores de vitamina D menores de 12 ng/ml, así como unos valores mayores de PTH y de β-ctx. Estas asociaciones posiblemente pueden explicarse porque los niveles bajos de vitamina D se asocian con mayor pérdida ósea y por lo tanto pueden justificar las alteraciones de los MRO. Por otro lado la asociación con el tabaco se debe a que su consumo es más frecuente en los varones que en las mujeres de edad avanzada. Los niveles más bajos de albúmina con niveles de vitamina D menores de 12 ng/ml probablemente se deban a un peor estado general y nutricional de estos pacientes. Por encima del punto de corte de 30 ng/ml encontramos valores mayores de calcio, albúmina, TSH y menores de PTH y β-ctx, lo cual puede explicarse en el contexto de mayores valores de vitamina D como parámetro indirecto del mejor estado general de estos pacientes. Las fracturas de tipo B1 se dieron más y de forma significativa en pacientes con valores mayores de 30 ng/ml. Hay que tener en cuenta que por lo general, estas fracturas impactadas en valgo sin desplazar se dan más en gente más joven, que por otro lado presentan un mejor estado general, que se asocia con mayores valores de vitamina D. 159

162 En ninguno de los puntos de corte de vitamina D se encontraron diferencias significativas desde el punto de vista de la valoración funcional a pesar de que diferentes estudios han mostrado relación entre concentraciones de vitamina D y función muscular, lo cual tiene una implicación en la posibilidad de sufrir caídas accidentales (Visser M, 2003; Bischoff-Ferrari HA, 2006; Holick MF, 2007). Un meta-análisis de cinco ensayos clínicos aleatorizados (con un total de 1237 pacientes) mostró que la toma de suplementos de vitamina D redujo el riesgo de caidas en un 22% (Bischoff-Ferrari HA, 2004). V.3. ESTUDIO LONGITUDINAL V.3.1. Eficacia del ALN en el tratamiento para la osteoporosis Los efectos del ALN no se ha estudiado previamente en una población anciana con FC. Nuestro trabajo muestra por primera vez, para nuestro conocimiento, los aumentos de DMO en el fémur proximal en una población anciana que ha sufrido una FC tratada semanalmente con ALN, así como una disminución de los MRO. El ALN ha demostrado eficacia en la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopaúsica, así como en la osteoporosis del varón, enfermedad de Paget, en la osteoporosis secundaria al uso de glucocorticoides y otros fármacos, en el hiperparatiroidismo y en la osteoporosis de pacientes trasplantados (Cranney A, 2002; Jódar E, 2007). Los beneficios de ALN sobre la osteoporosis y su papel en la prevención de fracturas osteoporóticas han sido objeto de múltiples estudios y están ampliamente establecidos. Se han demostrado incrementos de masa ósea en un 3% en la cadera y un 4,9% en la columna lumbar al cabo de un año de tratamiento (Pols HA, 1999). Además, en seguimientos de hasta 10 años se ha demostrado un incremento continuo de masa ósea, de hasta el 13% en columna lumbar (Emkey R, 2003). El estudio FIT (Fracture Intervention Trial) demostró que el ALN reduce el riesgo de fractura vertebral clínica en un 59% en el primer año de tratamiento y el riesgo de fractura de cadera en un 63% en los primeros 18 meses de tratamiento en pacientes osteoporóticas con y sin fracturas vertebrales previas; así como también una reducción del riesgo de sufrir otras fracturas no vertebrales, tomadas en conjunto o individualmente (Black DM, 1996; Cummings SR, 1998; Black DM, 2001). El metaanálisis del ORAG (Osteoporososis Research Advine 160

163 Group), que ha incluido diversos tratamientos para la osteoporosis, indica que el ALN reduce el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y cadera en aproximadamente un 50%; así como que la evidencia científica sobre la reducción del riesgo de fractura no vertebral es superior para ALN frente a otros tratamientos (Cranney A, 2002). En resumen, ALN disminuye de una manera significativa la incidencia de fractura vertebral, no vertebral y de cadera. Tiene especial relevancia el hecho de que en la cohorte de pacientes seguida durante 10 años la incidencia de fracturas se mantuvo disminuida durante todo el tiempo de seguimiento (Tonino RP, 2000). Las guías de manejo clínico de la osteoporosis de la AACE (American Asociaton of Clinical Endocrinologists) y de la SEIOMM (Sociedad Española de Investigaciones Oseas y Metabolismo Mineral) concluyen que el ALN tiene evidencia 1a para la reducción de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera con o sin fracturas vertebrales previas (SEIOMM, 2002; AACE, 2003). La baja adherencia al tratamiento oral con bifosfonatos puede comprometer su eficacia (Huybrechts KF, 2006; Siris ES, 2006; Adami S, 2006), un aspecto muy frecuente en ancianos (Van Eijken M, 2003). Posiblemente las peculiares características de la población incluida en nuestro trabajo (FC recientemente operada con alta necesidad de apoyo familiar o institucional) ha tenido un efecto positivo en la adherencia a la medicación. Por otro lado, la comodidad posólogica de la administración semanal aumenta la adherencia al tratamiento y así maximiza su eficacia ya que la adherencia aumenta en relación con un régimen de dosificación más espaciado (Schnitzer T, 2000). Probablemente pacientes a los que se les perdió en el seguimiento tenían una adherencia menor al tratamiento. V Cambio porcentual medio de DMO en la localización de cadera total (CT),en otras subrregiones y en columna lumbar. Una de las principales utilidades de la DXA es el seguimiento de los cambios en el contenido mineral de una región ósea. Por lo tanto, es posible la cuantificación en cada paciente de los cambios óseos que se dan con el envejecimiento, en enfermedades o ante factores secundarios. Otra aplicación importante es la monitorización de la eficacia de los tratamientos específicos. Cuando se valoren los cambios mediante DXA, la diferencia de DMO encontrada entre dos DXAs debe exceder el mínimo cambio significativo, que es dependiente del equipo de medición utilizado y el operador que lo 161

164 maneja. El mínimo cambio significativo se puede calcular, con una significación del 95%, multiplicando el coeficiente de variación (error de precisión para el equipo de medición) por el factor 2,77. En el caso de tener de un error de precisión del 1%, el mínimo cambio significativo debe ser superior a 2,77 (Bonnick SL, 2001). En los pacientes que no reciben tratamiento, es importante conocer si existen pérdidas de masa ósea y su cuantía. En cambio, en aquellos que sí reciben un tratamiento específico, el objetivo de las mediciones seriadas con DXA es detectar los pacientes que mantienen una pérdida significativa a pesar del mismo. A excepción de los pacientes que pueden padecer una pérdida ósea rápida (como los que están en tratamiento con glucocorticoides), el intervalo entre mediciones debe ser, como mínimo, de 1 año (Lenchik L, 2002; Goméz de Tejada MJ, 2006) o entre dos y tres años de tratamiento (Gluer CC, 1995; Ravaud P, 1999). Los cambios de masa ósea que hemos obtenido en un año nos hacen pensar que la prolongación del tratamiento evidenciara aumentos de DMO mayores que los que obtuvimos. A pasar de todo, el ALN se mostró eficaz tanto en el estudio por intención de tratar como por protocolo. El ALN es un fármaco de gran uso en el tratamiento farmacológico de la osteoporosis. De hecho, es uno de sus tratamientos pivotales, tanto para la osteoporosis senil como para la postmenopaúsica reconocido en la mayoría de las guías clínicas. La administración semanal de ALN, en una población relativamente joven (edad media 66 años) con menos de 1/5 pacientes con prevalencia de fracturas vertebrales, produce incrementos de DMO de la columna lumbar (5,1%), cuello femoral (2,3%) y cadera total (2,9%) (Schnitzer T, 2000). Comparando con todos los estudios importantes sobre la eficacia del ALN y sus efectos sobre la DMO nuestro trabajo ha mostrado resultados comparables en este aspecto con casi todos, teniendo en cuenta que nuestro seguimiento ha sido solo de un año. En un estudio con 881 mujeres postmenopaúsicas de edad media de 64 años (Lieberman UA, 1995) tras 3 años de tratamiento con ALN, aquellas pacientes que recibieron 70 mg semanales tuvieron un aumento significativo de la DMO en CL, CFy TR de 8.8, 5.9 y 7.8% respectivamente en comparación con el grupo placebo ( p<0,001) que tuvo pérdida de DMO a todos los niveles. Otros trabajos con 4 años de tratamiento 162

165 (Cummings SR, 1998) en poblaciones similares muestran cambios de 6.6, 4.6, 6.8 y 5.0% en CL, CF, TR y CT respectivamente comparado con el grupo placebo (p<0,001). Nuestro trabajo muestra incrementos parecidos en la DMO de cadera total. La menor eficacia en la DMO en columna lumbar y cuello femoral puede deberse a una menor eficacia del ALN en esta población anciana, así como el año transcurrido entre ambas DXAs, que es el tiempo mínimo recomendado monitorización de un tratamiento para encontrar diferencias significativas. Es probable que la respuesta lenta de la DMO mediante DXA mostrara una mayor eficacia del tratamiento si se hubiera aumentado el intervalo de monitorización. Además la ausencia de incrementos significativos en la DMO de la columna lumbar pudiera deberse a la alta prevalencia de artefactos (calcificaciones vasculares, cambio degenerativos) en esta zona capaces de minimizar los cambios (Hans, D, 2006). En el cuello femoral tampoco se pueden excluir el impacto de los cambios volumétricos óseos y/o el efecto negativo de la descarga en estos pacientes (Magnusson HI, 2001). A pesar de que la mayoría de los meta-análisis sobre osteoporosis y su tratamiento están hechos con mujeres postmenopaúsicas nosotros no discriminamos la inclusión de los pacientes con FC dentro del protocolo en función del sexo, ya que hoy día existe consenso en que la eficacia del ALN es similar en ambos sexos para combatir esta enfermedad y realizar prevención secundaria de fracturas osteoporóticas (Drake III AJ, 1999; Ho YV, 2000; Orwoll E, 2000; Adami S, 2001; Sawka AM, 2005; Olszynski WP, 2006 y 2008). La prevención secundaria del ALN sobre fracturas vertebrales en varones está demostrada (Sawka AM, 2005; Olszynski WP, 2008), mientras que sus resultados en la prevención secundaria de fracturas no vertebrales a pesar de ser iguales no hay una evidencia significativamente estadística, ya que la escasez de ensayos en varones limitan el poder estadístico para detectar tal efecto. El ALN produce incrementos comparables de DMO en varones y en mujeres con osteoporosis primaria y secundaria a los 12 meses de tratamiento (Ho YV, 2000) y a los 24 meses (Drake III AJ 1999, Orwoll E, 2000; Adami S, 2001). La duración óptima del tratamiento con ALN no está claramente establecido. En la prolongación del estudio FIT se compararon los resultados en pacientes que cesaron el tratamiento a los 5 años con los que lo mantuvieron hasta cumplir 10 años (estudio FLEX- Fracture Intervención Trial Long-term Extensión, Black DM 2006). En cada lugar de medición los aumentos de DMO tras 10 años con ALN fueron significativamente mayores 163

166 que tras 5 años con ALN seguidos de 5 años con placebo. A pesar de todo, la DMO en el grupo placebo se mantenía en valores superiores al momento de la medición basal al inicio del FIT por lo que la continuación del tratamiento más de 5 años está justificada en aquellos pacientes con un riesgo alto de fractura. Estos datos son consistentes con otro trabajo que también presenta un seguimiento de 10 años (Bone HG, 2004). En ambos estudios la diferencia de DMO entre el grupo que siguió tratamiento con ALN durante 10 años con el grupo que se trató con ALN durante 5 años y luego con placebo fue aproximadamente del 4% en CL y del 3-4% en cadera. Si tenemos en cuenta nuestros resultados globales, se demuestra la eficacia antirresortiva del ALN oral en esta población de alto riesgo de ancianos con una FC recientemente operada, especialmente significativo cuando el ácido zoledrónico intravenoso ha demostrado recientemente un aumento de la DMO en CT en una población similar de 2,6% al año, del 4,7% a los 2 años y del 5,5% a los 3 años, mientras que en el grupo placebo disminuyó un 1,0%, 0,7% y 0,9%, respectivamente (Lyles KW, 2007). V Cambio porcentual medio de los marcadores de formación y resorción ósea El remodelado óseo es un fenómeno continuo que tiene una importancia fundamental en el tejido óseo fisiológico y su activación patológica es la causa principal de la osteoporosis postmenopáusica (Morales Piga A, 2002). Los bifosfonatos ejercen su acción inhibiendo el remodelado recuperando el balance entre la formación y la resorción ósea. La monitorización de la eficacia de la respuesta terapéutica constituye un objetivo fundamental en la osteoporosis y para ello nos valemos de la DXA y de los MRO. La medida de los marcadores bioquímicos del remodelado es un elemento de control de la respuesta mucho más precoz que la medida de la DMO. Además, su valor predictivo es independiente de la masa ósea, por lo que son útiles en la valoración del riesgo de fractura y en el control de la respuesta terapéutica a los bifosfonatos (Ebeling PR, 2001, Seibel MJ, 2003). La reducción en estos MRO ha sido comprobada con ALN y con otros bifosfonatos, como risedronato e ibandronato, es dosis dependiente y se estabiliza con el tratamiento continuado. El tratamiento antirresortivo estabiliza el disbalance óseo por 164

167 exceso de resorción, pero un frenado de la resorción demasiado intenso y sostenido podría teóricamente ser perjudicial, dado que cierta actividad de remodelado resulta vital para el mantenimiento fisiológico del hueso. Se ha especulado que los antirresortivos puede presentar eficacia en el corto plazo pero perjudicar la resistencia ósea a largo plazo. Sin embargo, la reducción de los MRO con los distintos tratamientos antirresortivos (bifosfonatos, THS, calcitonina, raloxifeno), ha estado sistemáticamente dentro de los rangos normales (Black DM, 1996; Harris ST, 1999; Cummings SR, 1998; Ettinger B, 1999; Chesnut III CH 2000), aunque existe variabilidad ya que presentan diferente potencia de frenado de los marcadores de resorción ósea (Black DM, 1996; Harris ST, 1999; Tsai KS, 2001). Sin embargo, la experiencia clínica, en tratamientos continuados de hasta 10 años, no ha permitido observar efectos adversos óseos que sugieran un incremento de la fragilidad ósea por una reducción excesiva del remodelado. El único marcador que en un solo estudio ha mostrado descensos por debajo del rango normal tras tratamiento con ALN y raloxifeno, e incluso en pacientes del brazo placebo, es el β- CTX urinario (Johnell O, 2002), pero es un marcador que medido en orina tiene muy baja precisión. Por tanto, las evidencias disponibles parecen descartar que con los antirresortivos actuales, y en las dosis habituales de empleo en la práctica clínica, pueda provocarse un frenado excesivo y perjudicial para la salud ósea. La mayor respuesta tras el tratamiento con bifosfonatos se obtiene con los péptidos asociados a los enlaces cruzados (CTX y NTX ), siendo menos relevante la excreción total de piridinolinas y marginal (incluso no significativa) la respuesta en la excreción urinaria de los enlaces cruzados libres. ALN provoca una reducción del 60%-70% de los niveles de NTX urinario (más específico del colágeno óseo y con menor variabilidad biológica que el β-ctx urinario ) tras 6-8 semanas de tratamiento. El descenso de ese marcador a los 6 meses de tratamiento se correlaciona con el cambio en la DMO a los dos años y en el subgrupo de pacientes con mayor disminución de NTX se obtiene la mayor ganancia de masa ósea (Braga de Castro Machado A, 1999). Nosotros no empleamos la medición a de telopéptidos en orina por dos motivos: por un lado la dificultad de tomar muestras en orina en nuestros pacientes, ya muchos de ellos son incontinentes e incluso se encuentran con pañal permanente; y por otro lado la menor variabilidad biológica del β- CTX sérico (Christgau S, 2000; Rosen HN, 2000) respecto al urinario. 165

168 La disminución de β-ctx sérico en pacientes tratados con ALN muestra disminuciones precoces desde el primer mes del 56,6% y del 70,75% al año respecto a la basal (Christgau S, 2000). La medida del β-ctx sérico tienen una alta sensibilidad y especificidad para monitorizar la respuesta antirresortiva, de tal forma que nos aportan de manera precoz una gran fiabilidad para predecir cambios en la DMO que apareceran durante un seguimiento mayor (Ravn P, 1999; Christgau S, 2000;). Existen diversos estudios que confirman el uso de MRO como variables para monitorizar el tratamiento con ALN y como predictores del comportamiento de la masa ósea (Greenspan SL, 1998; McClung M, 1998; Ranv P, 2003; Kim SW, 2005). La mayoría de estos trabajos tienen como pacientes a mujeres postmenopaúsicas con una edad media menor a la de nuestro trabajo y con menos patologías concomitantes pero hemos encontrado disminución de los β-ctx, FAO y OC a los 6 y 12 meses similares a estos estudios. Además el grupo que tratamos con calcio y vitamina D se comportó de manera similar a la de su grupo homólogo en estos estudios. Estos hallazgos nos sugieren que la predicción de respuesta de los MRO no es edad dependiente y tampoco se influye por la aparición de una FC en el paciente. En estudios con 10 años de seguimiento (Bone HG, 2004; Black DM, 2006) la disminución de los β-ctx y de la FAO oscilan alrededor del 50-60% y 30% respectivamente en comparación con la basal. Esta disminución de marcadores se alcanza al año de tratamiento y se mantienen mientras dura el mismo. Aquellos pacientes que mantuvieron tratamiento con ALN durante 3-5 años y luego fueron asignados al grupo placebo tuvieron una elevación de marcadores, pero nunca llegaron a alcanzar el nivel basal. En nuestros pacientes, como era de esperar, el tratamiento con ALN se asoció con disminución porcentual de β-ctx, FAO y OC concordantes con la bibliografía confirmando su papel en la detección precoz de cambios en la situación de remodelado óseo. La ausencia de diferencias significativas en la FAO pudiera reflejar el efecto de la reposición de niveles de vitamina D en pacientes ancianos con déficit de vitamina D. 166

169 V Evolución de las variables funcionales El cambio en la situación funcional de los pacientes que han sufrido una FC está muy contrastada y hay unanimidad al afirmar que tras este evento lo habitual es empeorar. Esta situación coincide con lo que encontramos en nuestro estudio, pero pesar de que la situación funcional empeoró en ambos grupos, a los 12 meses los resultados en el grupo tratado con ALN fueron mejores que los que no lo recibieron, aunque esta diferencia no fue significativa. El gran impacto en la calidad de vida del evento junto al relativamente corto periodo de seguimiento y el bajo tamaño muestral pueden justificar la falta de significación. V.3.2. Análisis de la mortalidad,tasa de refracturas y efectos adversos durante el seguimiento Recientemente se ha establecido que la incidencia acumulada de una segunda FC en una cohorte se ha establecido en 5,08% a un año y 8,11% a los dos años tras la primera FC (Lönnroos E, 2007). Un estudio similar, el estudio de cohorte Framingham mostró una tasa de 14,8% de refractura de cadera a los 4,2 años de media aumentando de forma significativa la mortalidad tras la segunda FC (24,1% vs 15,9%) (Berry SD, 2007). Nosotros solo tuvimos un 1,67% (4 casos) de FC contralaterales en los pacientes que iniciaron el estudio. Quizás esta diferencia pueda explicarse porque se excluyeron del protocolo pacientes con peor pronóstico, con severas enfermedades intercurrentes o que no reunían condiciones físicas para realizarse un DXA. Los pacientes que presentan mayor deterioro, por este mismo motivo presentan mayor riesgo de refractura. Con los datos actuales, la ausencia de tratamiento para la osteoporosis en pacientes con FC es un hecho que por su influencia debe evitarse (Kiebzak GM, 2002; Hooven F, 2005; Davis JC, 2006), sobre todo cuando existe un periodo suficiente de tiempo entre la primera y segunda fractura para realizar intervenciones dirigidas a reducir la incidencia de otras fracturas osteoporóticas, entre ellas la segunda FC (Berry SD, 2007). Los factores que se han relacionado con la mortalidad tras FC son varios: edad, sexo masculino, patologías previas (sobre todo la demencia), la situación funcional 167

170 previa, la institucionalización y las complicaciones perioperatorias. Algunos trabajos asocian el sexo masculino, la demencia y la mala situación funcional previa, pero no la edad como marcadores de mal pronóstico (Pagés E, 1998). Otros trabajos no encuentran diferencias entre sexo y mortalidad después de controlar otros factores de riesgo (Myers AH, 1991 y Aharonoff GB, 1997). El sexo masculino es un dato de mal pronóstico con el doble de mortalidad respecto a la mujeres para algunos autores (Serra JA, 2002 y Alvarez-Nebreda ML, 2007). Nosotros no encontramos diferencias significativas en el sexo como factor pronóstico para la mortalidad con y este dato quizás pueda deberse al bajo número de eventos ya que tuvimos 28 casos de exitus durante el estudio (11,7%). La menor tasa de mortalidad al año respecto otras series puede explicarse porque los criterios de inclusión en el estudio ya excluían enfermos que tenían más posibilidades de mortalidad a corto plazo. Desde el punto de vista de los parámetros antropométricos encontramos diferencias estadísticamente significativas en la mayor edad como factor relacionado. En este aspecto hay un consenso casi generalizado en la bibliografía, que considera que hay una mayor mortalidad debido al propio efecto de la edad avanzada sobre la patología orgánica y la situación funcional previa en cualquier persona. En el análisis del peso, talla e IMC no encontramos diferencias respecto a la mortalidad, aunque muchos autores relacionan un bajo peso y un bajo IMC con una mayor mortalidad (Robbins J, 2007; Bass E, 2007; Albertsson DM, 2007). Nuevamente el bajo tamaño muestral por la exclusión de pacientes de mal pronóstico por comorbilidades importantes puede explicar esta ausencia de diferencias. Respecto a los antecedentes encontramos que el haber sufrido una fractura osteoporótica previa tenía significación estadística positiva respecto a la supervivencia, lo que puede sugerir un mayor impacto de la debilidad asociada al envejecimiento que la de la baja DMO desde el punto de vista de la mortalidad o la existencia de mayores cuidados en pacientes con fractura clínica previa. No encontramos ninguna relación directa entre la mortalidad y los valores densitométricos, lo cual coincide con la bibliografía donde se resalta únicamente la relación entre el riesgo aumentado de fractura osteoporótica y una DMO baja. 168

171 Desde el punto de vista analítico vimos como los niveles menores de albúmina se correlacionaban significativamente con una mayor mortalidad, así como unos niveles menores de T3T, los niveles más altos de creatinina y un menor aclaramiento de creatinina. Nuestros datos coinciden con los de otros estudios donde el nivel sérico bajo de albúmina sobre todo por debajo de 3 g/dl es un factor predictivo importante de mortalidad precoz y tardía tras una FC (Burness R, 1996; Koval JD 1999; Pioli G, 2007). El nivel basal de creatinina como dato indirecto del funcionamiento renal es un factor predictivo importante sobre la mortalidad. Incluso hay autores que con niveles basales mayores de 1,7 mg/dl sostienen que es un factor predictivo de mayor importancia que la duración de la cirugía o el haber padecido previamente un infarto agudo de miocardio (Eiskjaer S, 1991). El factor predictivo de los niveles de creatinina sérica sobre la mortalidad y el riesgo de sufrir una FC es tanto mayor cuanto mayor sea este nivel, por lo tanto los pacientes en insuficiencia renal establecida, en tratamiento con diálisis son los pacientes que tienen un mayor riesgo en este sentido (Mittalhenkle A, 2004; Tierney GS, 1994). En nuestro estudio ningún paciente con insuficiencia renal severa finalizó el seguimiento, siendo el valor basal medio de creatinina de 1,0 mg/dl. La relación de una TSH baja y el hipertiroidismo con el mayor riesgo de sufrir una FC es conocido (Wejda B, 1995; Bauer DC, 2001 ). Algunos autores lo relacionan incluso como factor de riesgo para una mortalidad precoz (Lindstedt G, 2002). Nosotros no encontramos diferencias en cuanto a mortalidad entre los niveles de TSH, pero si que los pacientes que tuvieron una T3T menor significativamente tuvieron una mortalidad mayor, siendo estos datos compatibles con el síndrome del eutiroideo enfermo. Desde el punto de vista funcional el tener una peor situación funcional basal se asocia a mayor mortalidad mientras que los pacientes que tuvieron los valores máximos en todos los parámetros funcionales tuvieron significativamente una mayor supervivencia. Estos datos coinciden con la mayoría de los trabajos que apoyan una relación directa entre una mala situación funcional previa con un riesgo aumentado de mortalidad tras una FC (Robbins J, 2007; Albertsson DM, 2007; Tosteson AN, 2007), aunque también existe algún trabajo que sostiene que la mortalidad se relaciona principalmente con la propia fractura y sus complicaciones y no con la situación funcional previa y las patologías preexistentes (Vestergaard P, 2007). 169

172 El papel del tratamiento farmacológico no solamente tiene importancia en la prevención secundaria de fracturas osteoporóticas sino también por su influencia en la mortalidad, especialmente significativo cuando el ácido zoledrónico intravenoso ha demostrado recientemente una reducción relativa del 28% en el riesgo de muerte en una población similar a la nuestra (Lyles KW, 2007). Aunque nosotros no hemos encontrado diferencias significativas en este sentido, es probable que un seguimiento a más largo plazo pudiera haber modificado los resultados. Las molestias gastrointestinales son frecuentes en pacientes que han sufrido una FC y en pacientes operados. En los enfermos ancianos que han sufrido estas dos situaciones la alta prevalencia de este tipo de molestias puede deberse a los analgésicos y/o fármacos antiinflamatorios no esteroideos y/o uso de bifosfonatos (Shane E, 2002). A pesar de que se diseñó un algoritmo en previsión de casos con síntomas de difícil control con inhibidores de bomba de protones, lo cierto es que no se registró ningún caso en que fuese necesario. Solamente tuvimos dos casos de leves molestias digestivas en el grupo del ALN a los 6 meses que respondieron satisfactoriamente sin necesidad de suspensión del medicamento. La administración semanal en una sola dosis de 70 mgr en vez de la toma diaria de 10 mgr puede haber contribuido a esta baja incidencia de complicaciones gastroinstestinales ya que la toma semanal mejora la tolerabilidad del tracto gastrointestinal superior (Schnitzer T, 2000). Tampoco se detectaron casos de hipo o hipercalcemia (calcio sérico menor de 8,5 o mayor de 10,4 mg/dl) a pesar de tener un algoritmo prediseñado en previsión de que se diera algún caso. El tratamiento fue, por lo tanto, bien tolerado. V.4. CONSIDERACIONES FINALES Las fracturas de cadera alcanzarán en el futuro próximo casi la categoría de pandemia con importantes consecuencias para la sociedad en términos de salud, por el aumento de la mortalidad y disminución de calidad de vida de las personas afectadas. Desde el punto de vista socioeconómico las consecuencias también serán importantes tanto a un nivel global como al particular de las personas afectadas y sus familias. Los pacientes que han sufrido una fractura de cadera se encuentran en una situación de mayor riesgo ante la posibilidad de padecer otra fractura en la cadera contralateral por lo que por todas estas razones es necesario desarrollar estrategias de 170

173 prevención secundaria que minimicen el impacto de esta patología. En este sentido a lo largo del estudio hemos intentado demostrar la pertinencia de un tratamiento con alendronato en pacientes que han sufrido una fractura de cadera, como profilaxis de la aparición de otra fractura en la cadera contralateral. A pesar de todo, este trabajo tiene varias limitaciones. Por un lado el no ser un estudio ciego y la alta tasa de pérdidas pudieron afectar a los resultados. En cualquier caso el análisis por intención de tratar de nuestro objetivo primario, es decir los cambios en la densidad mineral ósea confirmando el efecto positivo del alendronato muestra la fortaleza de los resultados, que por otro lado creemos que sería mayor, en caso de mayor tiempo de seguimiento más prolongado. Hoy día, la ausencia de prevención secundaria en los Servicios de Cirugía Ortopédica y Traumatología al dar de alta a los pacientes fracturados de cadera es un hecho bastante frecuente. Nuestros resultados probablemente serían aún mejores si se comparasen con pacientes de este tipo que no reciben ningún tratamiento, puesto que los suplementos de calcio y vitamina D han mostrado eficacia antifractura en poblaciones ancianas deficientes de vitamina D, como es la nuestra. 171

174 VI. CONCLUSIONES 172

175 1. El tratamiento precoz con alendronato más calcio y vitamina D durante un año, en pacientes con fractura de cadera tratada quirúrgicamente, produce aumentos significativos de densidad mineral ósea de cadera total (2,57% y 4,01%), trocantérea (2,96% y 4,35%) e intertrocantérea (2,32% y 3,65%) en el análisis por intención de tratar y por protocolo respectivamente, comparado con los pacientes que solo reciben calcio y vitamina D. 2. El tratamiento precoz con alendronato más calcio y vitamina D durante un año, en pacientes con fractura de cadera tratada quirúrgicamente, produce una reducción del remodelado óseo que se detecta por reducciones significativas de osteocalcina y telopéptidos carboxiterminales del colágeno tipo I del 44,5% y 40,34% respectivamente, en relación con los pacientes que solo reciben calcio y vitamina D. 3. El tratamiento precoz con alendronato más calcio y vitamina D durante un año, en pacientes con fractura de cadera tratada quirúrgicamente produce aumentos no significativos de densidad mineral ósea a nivel de columna lumbar comparado con pacientes que solo reciben calcio y vitamina D. 4. El tratamiento precoz con alendronato más calcio y vitamina D durante un año, en pacientes con fractura de cadera tratada quirúrgicamente se asocia a una mejor situación funcional comparado con pacientes que solo reciben calcio y vitamina D, aunque estas diferencias no fueron significativas. 5. El tratamiento con alendronato en pacientes con fractura de cadera tratada quirúrgicamente fue bien tolerado. 6. Los dos grupos de tratamiento fueron comparables en todo momento en todos los paramétros estudiados; tanto a nivel de características basales, como en el seguimiento y en la tasa de abandonos. 173

176 7. La población de pacientes con fractura de cadera estudiados en nuestro Centro, se ha caracterizado por tener una prevalencia de osteoporosis del 61% y 46% en cadera total y columna lumbar respectivamente, así como una prevalencia de osteopenia del 35% y 36% en cadera total y columna lumbar respectivamente. 8. La prevalencia en nuestro estudio de déficit de vitamina D (menor de 12 ng/ml en el 55,8% y menor de 30 ng/ml en el 91,5%) fue muy elevada, lo que hace recomendable el desarrollo de estrategias para su corrección en estos pacientes. 9. La mortalidad en el primer año en nuestra serie fue del 11,7%. Las variables que encontramos asociadas a este evento fueron la mayor edad, no haber sufrido otra fratura osteoporótica previa, el deterioro de la función renal y menores niveles de hormonas tiroideas y albúmina. 174

177 ANEXO I 175

178 CUADERNO ELECTRONICO DE RECOGIDA DE DATOS. BASE ACCESS 176

179 177

180 178