Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá

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1 Artículos originales Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá Treatment with Trastuzumab In Different Scenarios Of Breast Cancer: Experience in the Fundación Santa Fe de Bogotá Hernán Carranza 1, Carlos Vargas 1, Andrés Felipe Cardona 2,3, Andrés Yepes 2, Vanessa Ospina 2, Jorge Miguel Otero 1, Édgar Ospina 3, Ludovic Reveiz 3, Laura Alejandra Abril 4, Juan Guillermo Restrepo 1 1 Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia 2 Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá D.C., Colombia. 3 Grupo Colombiano de la Colaboración Cochrane, Bogotá D.C., Colombia. 4 Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá D.C., Colombia. Declaración de conflictos de interés: Carlos Vargas trabaja como asesor externo del Laboratorio Productos Roche de Colombia S. A. y Édgar Ospina realiza asesorías para el Grupo de Trasplantes del Laboratorio Novartis de Colombia S. A. Resumen Introducción: el cáncer de mama HER2 positivo tiene mayor riesgo de progresión y muerte. Por ello se han desarrollado estrategias para bloquear esta vía de señalización mejorando el control de una enfermedad biológicamente más agresiva. Objetivos: describir la respuesta al trastuzumab en el tratamiento neoadyuvante, adyuvante y en enfermedad metastásica. Materiales y métodos: se revisaron 340 historias clínicas del Instituto de Oncología de la Fundación Santa Fe de Bogotá (FSB) de febrero 1999 a noviembre Resultados: 55 casos tenían diagnóstico confirmado de cáncer de mama temprano, localmente avanzado o metastásico y sobreexpresión del receptor HER2. 40 recibieron monoclonal sólo o combinado con quimio y hormonoterapia para tratamiento de enfermedad metastásica, 12 lo recibieron como parte del tratamiento adyuvante y 3 como intervención primaria. 40 mujeres entre 41 y 75 años (media 58, SD ± 9,52) tenían enfermedad metastásica; 72,5% tenían neoplasias recurrentes en progresión, y el resto, enfermedad metastásica de novo. La respuesta global al esquema de primera línea fue 76%; 5 pacientes (14%) alcanzaron respuesta completa; 15 (41%), respuesta parcial; 8 (22%), enfermedad estable, y 8 (21%) tuvieron progresión. 22 pacientes con enfermedad metastásica recibieron tratamiento de segunda línea. La respuesta global fue 35%; 5 pacientes lograron respuesta completa (12,5%); 3, respuesta parcial (7,5%); 6, enfermedad estable (15%), y 6 tuvieron progresión (15%). 12 mujeres entre 32 y 67 años (media 53, SD ± 11) recibieron trastuzumab durante el tratamiento adyuvante y 3 como neoadyuvancia. Conclusiones: los resultados son equivalentes a los reportados en la literatura. Se requiere mayor número de pacientes y tiempo de seguimiento para evaluar los resultados del tratamiento neo y adyuvante. Palabras clave: neoplasias de la mama, quimioterapia adyuvante, terapia neoadyuvante, /secundario, /quimioterapia. Correspondencia: Andrés Felipe Cardona, Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología. Av. 1ª No. 9-85, piso 2, Edificio de Consulta. Bogotá, Colombia. Teléfono: , ext Correo electrónico: a_cardona@cancer.gov.co Fecha de recepción: 16 de mayo de Fecha de aceptación: 25 de septiembre de Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):

2 Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá Abstract Introduction: HER2 positive breast cancer runs the greater risk of progression and death. Strategies have been developed for blocking HER2 signaling route leading to improved control of biologically aggressive disease. Objectives: Describe the response to trastuzumab in neo-adjuvant, adjuvant, and metastasic disease. Materials and methods: 340 clinical histories between February 1999 and November 2006 at the Fundación Santa Fe de Bogotá - Institute of Oncology were reviewed. Results: 55 patients fulfilled inclusion criteria (18+, early locally advanced or metastatic breast cancer, over-expression of HER2 receptor). Forty patients received only monoclonal agents or in combination with chemo and hormone-therapy; 12 received trastuzumab as part of adjuvant treatments, 3 as primary intervention. 40 women 41 to 75 (mean 58, SD ± 9.52) were included with metastatic disease; 72.5% had progressive recurrent neoplasia and the rest had de novo metastatic disease. Overall response to first-line scheme was 76%; 5 patients (14%) achieved complete response, 15 (41%) partial response, 8 (22%) stable disease, and 8 (21%) progressed. Twenty-two patients suffering metastatic disease received second-line treatment. Overall response was 35%; 5 patients achieved complete response (12.5%), 3 partial response (7.5%), 6 stable disease (15%), and 6 progressive disease (15%). Twelve women 32 to 67 (mean 53, SD ± 11) received trastuzumab during adjuvant treatment and 3 as neo-adjuvant. Conclusions: The results were similar to those reported in the literature. A greater number of patients are required, as well as longer follow-up time, for evaluating results of neo-adjuvant and adjuvant treatment. Keywords: Breast neoplasms, chemotherapy adjuvant, neoadjuvant therapy, /secondary, /drug therapy, Introducción El cáncer de mama (CM) representa el diagnóstico más frecuente de cáncer en las mujeres y la segunda causa de muerte por esta enfermedad en el mundo. De acuerdo con estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 1,2 millones de mujeres tendrán anualmente CM, de las cuales el 18% estarán en América Latina (1). El riesgo de desarrollar CM durante la vida es del 13,4% (1 de cada 7 mujeres) y la posibilidad de morir por la enfermedad después del diagnóstico es cercana al 30% (2). La mortalidad por CM ha disminuido en los países desarrollados, especialmente en el grupo de mujeres jóvenes, debido a la implementación de programas para el control temprano de la enfermedad; sin embargo, en México, Colombia, Costa Rica, Puerto Rico, Argentina y Venezuela se ha encontrado un incremento rápido y progresivo de las tasas de incidencia y mortalidad a partir de 1980, con una razón entre éstas que oscila entre 0,40 y 0,58, lo que manifiesta la ausencia de prevención, un mínimo control de los cánceres tempranos y una alta proporción de mujeres que se diagnostican en estadios avanzados (1-4). En el Instituto Nacional de Cancerología ESE, de Bogotá (Colombia), se registraron, en el 2002, 608 casos nuevos de cáncer de mama. Esta localización representó el 12,2% de todos los casos y el 19,7% de las neoplasias entre las mujeres. De éstos, el 40,5% era menor de 50 años y el 70% ingresaron en estadios tardíos (III y IV). Durante el mismo periodo, en 241 de estas pacientes se documentó enfermedad metastásica, con una mortalidad del 3,8% durante el mismo periodo de observación (5). Recientemente, Robledo y colaboradores describieron en una población de mujeres ingresadas a la Unidad de Oncología de la Clínica el Country, Bogotá (Colombia), que el 50,8% (675/1.328) tenían estadios tempranos (I a IIA) y el 40,7% (541/1.328), estadios avanzados (IIB a IV) (6). En esta cohorte, el 94,4% de las pacientes con estado I; el 88,2% de las pacientes con estadío IIA; el 14% con estadío IIB; el 27% con estadío IIIA-B, y el 33,4% de las mujeres con estadío IV sobrevivieron a cinco años, respectivamente (6). 24 Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):23-31

3 Hernán Carranza, Carlos Vargas, Andrés Cardona, Andrés Yepes, Vanessa Ospina, Jorge Otero y cols. Aproximadamente, el 30% de las mujeres con cáncer de mama sobreexpresan el receptor HER2 (7). Un estudio realizado en Puerto Rico determinó que esta proporción no difiere en la población latina, y se encontró que el 27,8% de las mujeres tienen un resultado de 3+ por inmunohistoquímica (Herceptest) (8). Desde hace más de diez años se reconoce que las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo tienen un riesgo mayor de progresión y muerte (9); es por esto que se han desarrollado estrategias para bloquear la vía de señalización del HER2 que permitan mejorar el control de una enfermedad biológicamente más agresiva. En la actualidad, se encuentra disponible el trastuzumab (Herceptin ), un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio extracelular de la proteína HER2, y el lapatanib (Tikerb ), una pequeña molécula que inhibe el residuo tirosin quinasa del HER2 y el factor de crecimiento epidérmico tipo 1 (EGFR, por sus siglas en inglés) (10). Múltiples estudios que agrupan más de pacientes han probado la eficacia y seguridad del trastuzumab en el tratamiento neoadyuvante, adyuvante y en la enfermedad metastásica por cáncer de mama (9-13); de igual forma, varias guías de práctica clínica soportan su uso rutinario (14-16). Pocos estudios han demostrado en nuestra región que las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo tratadas con trastuzumab mejoran la supervivencia global, libre de progresión, y, también, su calidad de vida de forma significativa respecto a aquellas que no lo reciben (17,18). Este estudio muestra un análisis detallado de la eficacia y seguridad del trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama, en 55 mujeres tratadas entre febrero de 1999 y noviembre de 2006 en el Instituto de Oncología de la Fundación Santa Fe de Bogotá, en Bogotá (Colombia). Los objetivos son describir las variables demográficas, la respuesta al trastuzumab en el escenario neoadyuvante, adyuvante y en el de enfermedad metastásica, más varios desenlaces. Materiales y métodos Se revisaron las historias clínicas de 340 mujeres del servicio de Oncología de la Fundación Santa Fe de Bogotá (FSB) que ingresaron entre febrero de 1999 y noviembre de 2006 con el diagnóstico de cáncer de mama; se seleccionaron aquéllas tratadas con trastuzumab (Herceptin ) en diversos escenarios. Los casos se identificaron mediante el Registro Institucional de Cáncer y en la base de datos del Instituto de Oncología de la Fundación Santa Fe de Bogotá; 55 cumplieron los criterios de inclusión considerados en el estudio: edad mayor de 18 años y diagnóstico confirmado de cáncer de mama temprano, localmente avanzado o metastásico, con sobreexpresión del receptor HER2, determinada por inmunohistoquímica (puntuación igual a 3+ en más del 10% de las células tumorales evaluadas) o por la prueba FISH (hibridación in situ fluorescente) cuando fue necesario. Cuarenta pacientes recibieron el monoclonal sólo o en combinación con diversos agentes de quimio y hormonoterapia para el manejo de enfermedad metastásica; 12 pacientes lo recibieron como parte del tratamiento adyuvante, y 3 mujeres durante la neoadyuvancia. La información extraída de las historias clínicas fue valorada por dos pares independientes de investigadores, quienes registraron la información en un formato diseñado para el estudio. Posteriormente, los datos se digitaron en una base de datos y se analizaron usando el paquete estadístico SPSS Se consideraron y analizaron diversas variables demográficas, las tasas de respuesta, supervivencia global, tiempo a la progresión, supervivencia libre de enfermedad, efectos adversos y otros datos, como el cambio en el peso después de iniciar el tratamiento y el número de dosis de trastuzumab administradas. Los resultados se obtuvieron y describieron por medio de la determinación de frecuencias absolutas, relativas, medidas de tendencia central y de dispersión. El cruce de variables se realizó con tablas de contingencia sometidas a pruebas de dependencia y asociación usando el estadístico Ji al cuadrado (χ 2 ) o el test exacto de Fisher cuando fue necesario. Para todos los casos, el nivel de significancia fue p < 0,05. Las estimaciones de supervivencia se hicieron utilizando el modelo no paramétrico del límite del producto (método de Kaplan-Meier), y las funciones de supervivencia se compararon mediante la prueba log-rank. Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):

4 Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá Resultados Trastuzumab en cáncer de mama metastásico Un total de 40 mujeres con edades entre 41 y 75 años (media 58, SD ± 9,52) fueron incluidas en el grupo de enfermedad metastásica; de éstas, el 72,5% (n = 29) tenían neoplasias recurrentes en progresión, y el resto (n = 11), enfermedad metastásica de novo. Treinta y seis sujetos tenían un estado funcional, según el índice de Karnofsky, mayor del 90%; 28 mujeres (70%) presentaban dos o menos sitios de metástasis, y 12, tres o más. El principal sitio de enfermedad a distancia fue el pulmón (35%), seguido en frecuencia por el hueso (27%), piel (12%) e hígado (10%). Ninguna de las mujeres tenía metástasis cerebrales en el momento de iniciar el tratamiento con tratuzumab. En la Tabla 1 se presentan las principales características de las pacientes incluidas en este grupo. El 67,5% había recibido algún tratamiento de quimioterapia previo a la administración del monoclonal, especialmente durante el escenario adyuvante. En este periodo, todas recibieron antraciclinas y 20 tuvieron esquemas que incluyeron un taxano. La mediana de la supervivencia global (Figura 1) después del diagnóstico de la enfermedad metastásica fue de 55 meses (rango: 2,6-87), mayor para el subgrupo de mujeres con enfermedad recurrente en progresión (66 contra 55 meses, P = 0,27), en las que tenían receptores hormonales positivos (55 contra 36,2 meses, P= 0,84) y para aquéllas con menos de dos sitios de metástasis (53 contra 29 meses, P = 0,068) (Figura 2). La mediana del tiempo a la progresión para las 36 pacientes (90% de la población en estudio) que iniciaron el tratamiento con quimioterapia más trastuzumab en primera línea fue de 7,3 meses (rango: 2,3-60,5). La tasa de respuesta global al esquema de primera línea fue del 76%; 5 pacientes (14%) alcanzaron respuesta completa; 15 (41%), respuesta parcial; 8 (22%), enfermedad estable, y 8 (21%) pacientes tuvieron progresión, 2 de ellas en el sistema nervioso central. El 47% de las pacientes tuvo regresión completa de los síntomas asociados con el compromiso metastásico visceral, en promedio, después de 3 meses de tratamiento; las 5 mujeres con enfermedad en piel tuvieron una respuesta promedio del 80% al completar 6 ciclos. La ganancia promedio de peso después de iniciar el tratamiento con el monoclonal fue de 2,58 kg y la toxicidad principal durante la primera línea de tratamiento fue la neuropatía (14%). Veintidós pacientes recibieron tratamiento de segunda línea en combinación con trastuzumab, lo que constituye el 55% de la población del grupo en estudio. La mediana del tiempo a la progresión con esta intervención fue de 5,2 meses (rango: 1,4-24) y la tasa de respuesta global, del 35%. Cinco pacientes lograron respuesta completa (12,5%); 3, respuesta parcial (7,5%); 6, enfermedad estable (15%), y 6 tuvieron enfermedad en progresión (15%). La toxicidad más frecuente durante el tratamiento de segunda línea fue el síndrome mano-pie (13%). La respuesta y el tiempo a la progresión con la primera y segunda línea de tratamiento no tuvo relación con el estado de los receptores hormonales (P = 0,27) ni con el número de sitios comprometidos por tumor (P = 0,092). Cuatro pacientes recibieron trastuzumab sólo o en combinación en tercera línea, una en cuarta línea y una en combinación con hormonoterapia como séptima línea de tratamiento después del diagnóstico de enfermedad metastásica. El tiempo a la progresión en estos grupos osciló entre los 3,2 y 12,6 meses. La mediana del número de dosis de tratuzumab en combinación con quimioterapia fue de 46 (rango: 1 a 114; esto corresponde a dosis semanales). Después de iniciar el tratamiento con trastuzumab, el 14% de los sujetos presentaron neuropatía grado 1 a 3, la mitad de ellos con la primera línea; el 16% tuvo neutropenia grado 3 a 4; el 3% presentó neutropenia febril; el 5% tuvo síndrome mano-pie, y el 14% refirió fatiga. Ningún paciente tuvo disfunción cardiovascular sintomática secundaria a la administración del monoclonal. Sólo el 15% (n = 6) de las pacientes han muerto después del diagnóstico de la enfermedad metastásica; ninguna de ellas debido a toxicidad por las intervenciones oncológicas. 26 Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):23-31

5 Hernán Carranza, Carlos Vargas, Andrés Cardona, Andrés Yepes, Vanessa Ospina, Jorge Otero y cols. Tabla 1. Características de los pacientes con enfermedad metastásica Edad > 60 años 18 (45%) < 60 años 22 (55%) Índice de Karnofsky 90%-100% 36 (90%) 60%-80% 4 (10%) Patrón histológico Ductal 37 (92,5%) Lobulillar 3 (7,5%) Ganglios positivos al diagnóstico > 4 10 (25%) < 4 14 (35%) ND* 16 (40%) Grado histológico según Bloom-Richardson I 3 (7,5%) II 11 (27%) III 13 (32,5%) Tratamiento previo Quimioterapia adyuvante 27 (67,5%) Hormonoterapia 21 (52,5%) Radioterapia 30 (75%) Número de regímenes previos de quimioterapia 1 22 (55%) 2 12 (30%) 3 o > 3 (7,5%) Número de regímenes previos de hormonoterapia 1 21 (52%) 2 3 (7,5%) Sobreexpresión HER2 Inmunohistoquímica 5 (12,5%) (87%) (30%) FISH Receptores estrogénicos Positivos 24 (60%) Negativos 14 (35%) ND* 2 (5%) Receptores progestágenos Positivos 26 (65%) Negativos 12 (30%) ND* 2 (5%) * ND: no hay dato; durante la adyuvancia; para el tratamiento de enfermedad metastásica o ambos; antes de iniciar el trastuzumab. Tabla 2. Tipo de respuesta y tiempo libre de progresión según línea de tratamiento y esquema de quimioterapia Esquema de tratamiento Número de pacientes Respuesta Primera línea de tratamiento con trastuzumab vinorelbine taxano hormonoterapia Otros (CMF, capecitabine, trastuzumab monoterapia) Mediana (rango, meses) 15 EE 3 6,36 EP 4 RC 2 RP 6 (2,3-19,4) 16 EE 1 7,96 EP 4 (3,1-14,2) RC 3 RP 8 5 EE 4 13 RP 1 (4-60,5) 4-4 (3,1-9,3) Segunda línea de tratamiento con trastuzumab Trastuzumab monoterapia capecitabine taxano vinorelbine hormonoterapia doxorrubicina liposomal 8 EE 4 5,28 EP 1 (3,8-24,3) RC 3 5 EP 2 4 RP 3 (2,2-6,2) 4 EP 2 3,6 RC 2 (2,4-6,5) 3 EE 2 4,3 RC 1 (2-6,6) 1 EP 1-1 EE 1 - EE: enfermedad estable. EP: enfermedad en progresión. RC: respuesta completa. RP: respuesta parcial. 1,0 1,0 Enf. recurrente en progresión 0,8 0,8 Supervivencia 0,6 0,4 Supervivencia 0,6 0,4 Enf. metastásica de novo 0,2 0,2 Log rank test P = 0,27 0,0 Meses Figura 1. Supervivencia global a partir del diagnóstico de enfermedad metastásica 0,0 Meses Figura 2. Supervivencia global a partir del diagnóstico de enfermedad metastásica (enfermedad recurrente y compromiso metastásico de novo) Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):

6 Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá Trastuzumab en adyuvancia Doce mujeres con edades entre 32 y 67 años (media 53, SD ± 11) recibieron trastuzumab durante el tratamiento adyuvante. Todas las pacientes tenían carcinomas ductales; 6 de ellas presentaban grado histológico II, y el resto III; el 50% y el 41%, respectivamente, tenían receptores de estrógenos y progestágenos positivos. Cuatro mujeres presentaban tumores estadio IIA (33%); 3, IIB (25%); 3, IIIB (25%); 1 paciente, IIIA, y otra un estadio I. Sólo 3 mujeres recibieron neoadyuvancia; 5 (41%) fueron llevadas a cirugía conservadora y 7 (58%) a mastectomía radical modificada. La patología demostró que 3 mujeres no tenían compromiso ganglionar, en 5 se encontraron menos de 4 ganglios positivos y el resto tuvieron 4 o más nodos con tumor. Nueve pacientes recibieron radioterapia y 6, tratamiento hormonal (solamente 1 con inhibidor de aromatasa). El promedio entre el momento de la intervención quirúrgica y el inició del monoclonal fue de 3,68 meses, debido a que la gran mayoría de los sujetos recibió cuatro ciclos de un esquema con antraciclina antes de la combinación con taxano más trastuzumab. La media de ciclos mensuales de trastuzumab administrados fue de 8 (SD +/- 3,2) y, al momento de esta publicación, sólo 5 pacientes terminaron el año de tratamiento programado. Sólo una paciente recayó 15,2 meses después de iniciar la adyuvancia con trastuzumab; esta mujer tiene un carcinoma estadio IIIB, grado histológico III, con receptores hormonales negativos y extensa invasión linfovascular, tratado con mastectomía y vaciamiento axilar con 9 ganglios positivos para tumor. Dos mujeres (16% de las mujeres tratadas con trastuzumab en adyuvancia y 9% del total de sujetos incluidos en el estudio) presentaron toxicidad cardiovascular sintomática después del décimo y sexto ciclos de tratamiento con el monoclonal. Una de ellas tenía el antecedente de hipertensión pulmonar leve idiomática con fracción de eyección inicial normal, y terminó la intervención con una fracción del 30%. Durante el seguimiento no se ha documentado regresión de la falla cardiaca en las mujeres afectadas. Trastuzumab en neoadyuvancia Tres mujeres de 64, 49 y 43 años recibieron trastuzumab durante la neoadyuvancia siguiendo el esquema descrito por Buzdar y colaboradores (13). Dos tenían tumores localmente avanzados (IIIB y IIIA) y 1 de ellas presentaba un estadio temprano (IIA); el volumen tumoral promedio antes del inicio de la intervención fue de 5,7 cm; 2 pacientes tenían receptores hormonales positivos y un grado histológico de II según la clasificación de Bloom- Richardson. La media de la respuesta clínica al terminar el tratamiento con antraciclinas fue del 30%, después de 2 ciclos de taxano más trastuzumab fue del 60% y, al finalizar el cuarto ciclo preoperatorio con esta combinación, del 85%. A las 3 pacientes se les realizó cuadrantectomía con patología negativa en la axila y respuesta completa en dos de los primarios. A la fecha, las 2 pacientes se encuentran sin evidencia de enfermedad y reciben el monoclonal en adyuvancia. La Tabla 3 resume las principales características de este grupo. Tabla 3. Principales características de las pacientes tratadas con trastuzumab en el escenario neoadyuvante Patología GH Estado Receptores hormonales Tamaño tumoral inicial (cm) Respuesta a la antraciclina (%) Tamaño después del segundo ciclo trastuzumab + taxano (cm) Tamaño tumoral después del cuarto ciclo de trastuzumab + taxano (cm) Respuesta patológica Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Carcinoma canalicular Carcinoma canalicular Carcinoma canalicular III IIIB RE + RP + 7, Parcial II IIA RE + RP - 2,7 30 1,5 0 Completa II IIIA RE - RP Completa 28 Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):23-31

7 Hernán Carranza, Carlos Vargas, Andrés Cardona, Andrés Yepes, Vanessa Ospina, Jorge Otero y cols. Discusión Durante las últimas dos décadas se han desarrollado múltiples terapias para el manejo del cáncer de mama; no obstante, en buena parte de los países en vía de desarrollo estas opciones no se encuentran disponibles, lo que favorece la progresión de la enfermedad y la mortalidad por esta causa (19). El gen HER2/neu codifica una glicoproteína transmembrana de 185 Kd (p185her2/neu), que pertenece a la superfamilia de los receptores para los factores de crecimiento que tienen actividad tirosin quinasa intrínseca. Este gen se sobreexpresa en el 25% a 30% de los cánceres de mama, y se encuentra relacionado con una gran cantidad de factores a favor del pronóstico adverso, incluyendo el compromiso axilar avanzado, los receptores hormonales negativos, un incremento de las células en fase S y un mayor grado nuclear (20,21). El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal de origen murino, dirigido contra el HER2, con efectos antiproliferativos frente a las células tumorales que expresan esta proteína. En 1999 se aprobó su uso en mujeres con cáncer de mama metastásico en Estados Unidos, Canadá y Europa (22). Dos experimentos clínicos fase III probaron la efectividad y seguridad del trastuzumab en primera línea para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, al demostrar una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global cuando este agente se utilizó en combinación con quimioterapia (9,23). Slamon y colaboradores encontraron una tasa de respuesta del 41% (24% mayor que el grupo de quimioterapia; p < 0,001) y una mediana de tiempo a la progresión de seis meses (3,9 meses superior que en el grupo que sólo recibió quimioterapia; p < 0,001) en mujeres tratadas con trastuzumab y paclitaxel después de recibir antraciclinas (9). De forma similar, el estudio publicado por Gasparini y colaboradores encontró una respuesta global del 61% con el trastuzumab, en combinación con docetaxel semanal, un tiempo a la progresión de 10,6 meses y una supervivencia global de 27,7 meses, todos estadísticamente superiores a la quimioterapia sola (23). Al menos trece estudios fase II han evaluado la utilidad del trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en combinación con algún taxano, y se encontraron tasas de respuesta que oscilan entre el 49% y 69%, y un tiempo a la progresión entre 8,5 y 12,4 meses; de manera similar, siete estudios fase II probaron la eficacia y seguridad del monoclonal en combinación con vinorelbine, y se encontró una tasa de respuesta entre el 52% y 82%, y una supervivencia libre de progresión entre 4 y 17 meses (22). En todos los estudios la incidencia de falla cardiaca congestiva sintomática fue del 2%. Los resultados obtenidos a partir del análisis de los registros de pacientes con cáncer de mama metastásico tratados en la FSB son equivalentes a los reportados en la literatura; la mediana del tiempo a la progresión para las pacientes que iniciaron el tratamiento con quimioterapia más trastuzumab en primera línea fue de 7,3 meses y la tasa de respuesta global fue del 76%. Con el monoclonal en segunda línea se obtuvo una mediana del tiempo a la progresión de 5,2 meses, con una tasa de respuesta global del 35%. A pesar de la imposibilidad de nuestro estudio para evaluar la calidad de vida de las pacientes después de iniciar el trastuzumab, es importante resaltar que el 47% tuvo regresión completa de los síntomas asociados con el compromiso metastásico visceral, en promedio, después de tres meses de tratamiento, lo que permitió que la mayoría retornara a su vida laboral activa. A diferencia de lo encontrado en los estudios publicados a escala global, ninguna mujer con enfermedad metastásica tratada en la FSB tuvo disfunción cardiovascular, y la principal toxicidad reportada correspondió a neuropatía y fatiga, atribuibles a la quimioterapia. Estos hallazgos son explicables por el limitado tamaño muestral de esta serie de casos. En el estudio Herceptin Adjuvant Study Trial (HERA), la adición de un año de trastuzumab después de la administración de quimioterapia adyuvante fue superior que la observación, en términos de supervivencia libre de enfermedad (razón de riesgo HR 0,54; IC 95% 0,43-0,67), supervivencia libre de recurrencia (HR 0,50; IC 95% 0,40-0,63) y supervivencia libre de progresión a distancia (HR 0,40, IC 95% 0,40-0,66). El análisis combinado de los estudios B-31 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP B-31) y N-9831 (North Central Cancer Treatment Group, NCCTG-9831) demostró que la administración de un año de trastuzumab concomitante con paclitaxel, después de ciclofosfamida y doxorrubicina, fue superior que el tratamiento sin el monoclonal respecto a la supervivencia libre de enfermedad (HR Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):

8 Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá 0,48; p = 3 x ), tiempo a la primera recurrencia a distancia (HR 0,47; p = 8 x ) y supervivencia global (HR 0,67; p = 0,015) (11,12,15). A partir de la información publicada sobre el uso del trastuzumab en diversos escenarios del tratamiento del cáncer de mama, varias encuestas han demostrado que el 84% y el 93% de los oncólogos clínicos de Canadá y Estados Unidos están de acuerdo con el uso rutinario del monoclonal en la enfermedad metastásica y durante la adyuvancia, respectivamente (15,22). En nuestra breve serie, 12 mujeres recibieron el trastuzumab en el periodo postoperatorio; para ellas, el promedio entre el momento de la intervención quirúrgica y el inicio del monoclonal fue de 3,68 meses, la media de ciclos mensuales de trastuzumab administrados fue de 8 (SD +/- 3,2) y sólo 1 paciente con cáncer estado IIIB, receptores hormonales negativos y 9 ganglios positivos recayó 15,2 meses después de iniciar el tratamiento. Es posible que en un futuro cercano, estrategias para el uso del trastuzumab en adyuvancia con un perfil de costo efectividad más favorable para los países en vía de desarrollo sean utilizadas de manera rutinaria. Joensuu y colaboradores presentaron recientemente los resultados del estudio Finher, el cual demostró que el uso del monoclonal como tratamiento adyuvante durante 9 semanas mejoró la supervivencia libre de recaída a 3 años con un buen perfil de seguridad (24). La controversia ética y económica sobre la utilidad del trastuzumab en el escenario del tratamiento adyuvante del cáncer de mama se resolvió con la aprobación de The National Institute for Clinical Excellence (NICE), que determinó, a partir de un NNT (numero necesario a tratar) de 13 (IC 95% 10 a 18), que por cada vida preservada por esta intervención se ahorran atribuibles al tratamiento de una recaída (25). Desde 1998, el trastuzumab ha sido utilizado en más de mujeres con cáncer de mama HER2 positivo alrededor del mundo; no obstante, se ha estimado que sólo el 8% de las candidatas lo reciben en los países en vía de desarrollo (26). Recientemente, Mano realizó una reseña sobre las limitaciones económicas para el uso de nueva tecnología en oncología al hacer énfasis en el costo de los agentes monoclonales en América Latina (27); describió que el costo mensual del trastuzumab en Brasil es de US$4.500, lo que significa un gasto de US$20 millones mensuales para tratar los nuevos casos con cáncer de mama HER2 en este país. Esto representa cerca del 9% del dinero destinado para cubrir mensualmente el programa de alimentación de familias que viven en la pobreza absoluta (se utilizó como fuente el Instituto Nacional de Cáncer del Brasil [INCA]). En Colombia, la incidencia anual de cáncer de mama es de casos (TAE 30 casos/ mujeres) y la mortalidad es de casos (TAE 12,4 casos/ mujeres); en Bogotá, el 12% de las muertes por cáncer en mujeres cada año son atribuibles a esta enfermedad (5,6). El cáncer de mama representa un problema de salud pública, y nuestro sistema de seguridad social tiene importantes limitaciones para el uso de nuevas terapias. En vista de que cerca del 30% de los casos incidentes tendrán sobreexpresión del receptor HER2, es posible esperar que anualmente se presenten 600 casos nuevos candidatos para recibir el monoclonal durante el escenario adyuvante, lo que representa un gasto anual de US$23 millones. A partir de la información publicada y de la evaluación de los casos tratados en la FSB se puede concluir que el uso del trastuzumab se encuentra suficientemente soportado en mujeres con cáncer de mama metastásico o como adyuvancia para sujetos con neoplasias tempranas. En pacientes con enfermedad avanzada se debe asegurar el uso del monoclonal en primera línea para impactar los principales desenlaces de la enfermedad metastásica. Según los autores, este estudio representa la publicación con mayor número de casos tratados con trastuzumab encontrada en la literatura nacional; no obstante, los hallazgos de los sujetos incluidos en la serie de la FSB no representan la realidad del tratamiento de las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo en nuestro país. Referencias 1. Robles SC, Galanis E. Breast cancer in Latin America and the Caribbean. Rev Panam Salud Pública. 2002;11(3): Pan American Health Organization. Health in the Americas. Washington: PAHO; Pan American Health Organization. Health statistics in the Americas. Washington, D.C.: PAHO; Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):23-31

9 Hernán Carranza, Carlos Vargas, Andrés Cardona, Andrés Yepes, Vanessa Ospina, Jorge Otero y cols. 4. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures [en línea]. Atlanta: American Cancer Society. [acceso 1 enero de 2007]. Disponible en: 5. Pardo C, Murillo RH, Piñeros M, Castro MA. Casos nuevos de cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología, Colombia, Rev Colomb Cancerol. 2003;7(3): Robledo JF, Caicedo JJ, de Antonio R. Análisis de sobrevida en una cohorte de 1328 pacientes con carcinoma de seno. Rev Colomb Cirugía. 2005;20(1): Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235(4785): Colón E, Reyes JS, González-Keelan C, Climent-Peris C. Prevalence of steroid receptors and HER 2/neu in breast cancer biopsies of women living in Puerto Rico. PR Health Sci J. 2002;21(4): Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. 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