Cáncer de tiroides: variación en sus tipos histológicos entre 1958 y 2000, un análisis de 749 casos.

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1 Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo Copyright 2005 por la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo TRABAJO ORIGINAL Cáncer de tiroides: variación en sus tipos histológicos entre 1958 y 2000, un análisis de 749 casos. Cancer of the thyroid: variation in the histologic types betwen 1958 and 2000, an analysis of 749 cases. Castiglioni, T. 1 ; Paparatto, A. 2 ; Elsner, B. 3 1 Servicio de Patología, Hospital Español de Buenos Aires; 2 Servicio de Patología, Hospital Municipal Bernardo Houssay de Vicente López; 3 Departamento de Patología, Hospital de Clínicas "Jose de San Martín", Universidad de Buenos Aires. Resumen Se analizan dos series de resecciones tiroideas, una de 2147 casos efectuada entre los años 1958 y 1976 y la otra de 2236 casos entre 1988 y Se halló una incidencia mayor de tumores malignos en la segunda serie, (7.5% vs 26.2%). La tipificacion de los carcinomas varió con una mayor incidencia de carcinomas papilares en serie actual, los que pasaron del 54% al 79.8%y una disminución de los carcinomas foliculares (18 al 7.5%) y de los indiferenciados (14.3% al 3.4%). La frecuencia de los carcinomas de Hürthle no varió significativamente (3.7% al 3.4%). Dos tercios de los carcinomas foliculares y de Hürthle correspondían a la variedad encapsulada y el tercio restante a tumores invasores. Se concluye que la mejor selección preoperatoria de los pacientes ha cambiado por completo la frecuencia de cáncer en los pacientes que son operados. Además, la escasa frecuencia de carcinomas foliculares hace que el término de "neoplasia folicular " tenga poco uso actualmente siendo mejor reemplazarlo por el de "nódulo folicular hipercelular" el que corresponderá en la mayoría de los casos a adenomas foliculares o nódulos microfoliculares de un bocio nodular. Abstract Two surgical series of thyroid specimens were analized and compared. The first one was composed of 2147 cases operated upon between 1958 and 1976 and the second one 2236 cases operated upon 1988 and All the histological slides were reviewed and reclassified according to current criteria. Immunostains from new sections done from the paraffin blocks were done when indicated, mainly in cases of medullary carcinomas, undifferentiated carcinomas and lymphomas. Few recent cases of malignant lymphomas were also studied by flow cytometry. Dirección Postal: Dr. Boris Elsner, Peña 2967, 1425, Bs.As. Teléfono: , Fax: belsner@elsitio.net Palabras clave: Cáncer de tiroides, carcinoma papilar, carcinoma folicular, carcinoma anaplásico, carcinoma de Hürthle Key words: Cancer of the thyroid, papillary carcinoma, follicular carcinoma, undifferentiated carcinoma, Hürthle cell carcinoma Recibido: Aprobado:

2 68 CÁNCER DE TIROIDES RAEM 2005 Among the benign lesions we found an increase in the follicular adenomas (34.3% and 43.8%) and a decrease in the Hashimoto's thyroiditis (10.1% and 4.8%) and Graves disease (3.9% and 2.4%). We found an increase in the malignant tumors in the second series (7.5 vs 26.2%). The histological type of cancers were also different with an increase of papillary carcinomas that varied from 54% of all cancers in the first series to 79.8% in the second. Follicular carcinomas decreased from 18% in the first series to 7.5% in the second. Hürthle cell carcinomas remained constant (3.7% and 3.4%). Two thirds of follicular and Hürthle cell carcinomas were of the encapsulated type. Undifferentiated carcinomas decreased from 14.3% to 3.4% due partially to the fact that in many of these cases the diagnosis is made now with a fine needle aspiration and they are not opeated upon. Medullary carcinomas remained fairly constant (6.2% and 5.3%). It is concluded that a better selection of the patients brought to surgery changed completely the incidence of cancer found in surgical specimens. The main procedure responsible of this is the widespread use of fine needle aspiration biopsy that was begun at our institution in It is also suggested that because of the rarity of follicular carcinomas and the fact that two thirds of them will be encapsulated the cytological diagnosis of "follicular neoplasm" is of no great use in this setting as only 6% of the solitary follicular lesions turned to be carcinomas, two thirds of them of the encapsulated variety. It is better designate this lesions as "follicular hypercelular nodules" encompassing microfollicular adenomas, adenomatous nodules with a microfollicular pattern and the few follicular carcinomas that will be found. In the case of Hürthle cell tumors the situation is completely different as 20% of them turned out to be malignant after resection so a cytological diagnosis of Hürthle cell tumor is an indication for its surgical removal. Among our cases the infrequent thyroid lesions were truly rare: There were only four cases of metastatic lesions, three of them from the kidney, nine malignant lymphomas, and one insular carcinoma. Among the benign lesions there were only two cases of de Quervain's thyroiditis. Introducción Los tumores malignos de la glándula tiroides representan aproximadamente el 92% del total de cánceres originados en las glándulas endocrinas (1,2). Los cuatro subtipos histológicos más frecuentes son: el carcinoma papilar (CP), el carcinoma folicular (CF), el carcinoma medular (CM) y el carcinoma indiferenciado (CI). Cada uno de ellos posee un patrón epidemiológico diferente y representa una entidad biológica distinta (3-5). En este estudio investigamos retrospectivamente la incidencia de los distintos tipos de cáncer de tiroides en dos períodos comprendidos entre y ; donde pudimos observar diferencias en la frecuencia de la aparición de los distintos tipos tumorales y también el incremento de carcinomas en los pacientes operados producto, fundamentalmente, de una mejor selección de los mismos especialmente por la aplicación de la punción aspiración con aguja fina (PAAF). Material y métodos Se investigaron dos series de resecciones quirúrgicas tiroideas, una de pacientes operados entre 1958 y 1976 y la más reciente entre 1988 y La primera serie ( ) incluía a pacientes, sus piezas fueron estudiadas en el denominado, en ese momento, Laboratorio de Patología de la 1ª Cátedra de Cirugía del Hospital de Clínicas "José de San Martín". La segunda serie ( ), estaba constituida por pacientes cuyas piezas fueron estudiadas en el Departamento de Patología del Hospital de Clínicas y en un mismo Laboratorio privado. Las piezas quirúrgicas estaban procesadas en forma rutinaria, fijadas en formol, incluídas en parafina y coloreadas con hematoxilina-eosina. Todos los protocolos macroscópicos y preparados histológicos fueron revistos clasificándose a las neoplasias de acuerdo con los criterios actuales (3-5). En casos seleccionados se efectuaron inmunotinciones, en es-

3 CASTIGLIONI, T. Y COL. 69 pecial en los casos de CM con la demostración de cromogranina, sinaptofisina, calcitonina y antígeno carcinoembrionario. Para los casos de linfomas se utilizaron paneles que consistían en citoqueratina, CD45, CD20, CD3 y en los más recientes procesamiento de parte del tumor por citometría de flujo para su inmunofenotipificación. Los CI fueron inmunomarcados con citoqueratina, vimentina, tiroglogulina y CD45. Se consideró como bocio nodular un agrandamiento en la glándula tiroides con distintos grados de nodularidad no asociados con hiper o hipotiroidismo que no es consecuencia de inflamación ni neoplasia. Los CF y de Hürthle fueron clasificados en encapsulados, tumores en los cuales se observaba escasa invasión capsular, venosa o linfática o del parénquima tiroideo no tumoral adyacente y los CF o de Hürthle invasores con grosera invasión vásculo linfática, del tejido tiroideo no tumoral vecino y eventualmente de la cápsula tiroidea y tejidos blandos adyacentes (6,7,8). La evaluación estadística de los resultados se realizó utilizando el test del Chi 2 con ajuste de Yates y analizando el valor de p <. Fueron excluidos de este trabajo muestras de biopsias tiroideas, ya sea quirúrgicas, con aguja gruesa (Tru-cut o similar) o con aguja fina. Resultados Tabla I: Diagnósticos Histológicos de resecciones tiroideas Bocio nodular % Adenoma folicular % Adenoma de Hürthle % Tiroiditis de Hashimoto % Enfermedad de Graves % Tumores malignos % Total % Del total de 4382 pacientes en ambas series, 3286 (75%) eran mujeres y 1096 (25%) hombres. Las edades oscilaron entre 18 y 72 años, con una media de 42 años. Las mismas incluían en conjunto1429 tiroidectomías totales,749 tiroidectomías subtotales y 2204 lobectomías. En el período revisamos 2147 tiroidectomías y encontramos 161 (7,5%) tumores malignos, 883 (41,1%) bocios nodulares (BN), 736 (34.3%) adenomas foliculares (AF), adenomas de Hürthle (AH) 66 (3.1%), 218 (10,1%) tiroiditis de Hashimoto (TH) y 83 (3,9%) casos de enfermedad de Graves (EG) (Tabla I). Entre los tumores malignos hallamos 87 (54%) de CP, 29 (18%) CF siendo 19 de éstos CF encapsulados (65,5%) y 10 (34,5%) CF invasores, 6 (3.7%) carcinomas de Hürthle (CH) correspondiendo 3 (50%) a tumores encapsulados y los restantes 3 a invasores, 10 (6.2%) CM, 23 (14.3%) CI, 3 (1.9%) linfomas y 3 (1.9%) tumores metastásicos, 2 de origen renal y 1 colónico. (Tabla II) En la segunda serie se analizaron 2235 resecciones tiroideas y hallamos 585 (26,2%) tumores malignos. Las lesiones benignas correspondían a 724 (32.3%) AF, 662 (29.6%) BN, 139 (6.2%) TH, 80 (3.5%) AH, 39 (1.7%) EG, 2 (0,1%) tiroiditis de de Quervain y 4 (0,2%) otras lesiones benignas.(tabla III). Entre los tumores malignos encontramos 467 (79.4%) CP, 44 (7,5%) CF, de los cuales 28 eran CF encapsulados (64%) y 16 (36%) CF invasores, 31 (5.3%) CM, 17 (3,4%) CI, 20 (3.4%) CH; 12 (60%) encapsulados y 8 (40%) invasores; 6 (1,0%) linfomas 2 (0,3%) carcinoma insular y 1 metástasis renal (Tabla IV). En esta última serie la incidencia de cáncer en lesiones foliculares únicas fue del 6.0 %, producto del diagnóstico de 44 CF y 724 AF. Si incluímos los BN dentro de las lesiones foliculares, la frecuencia de cáncer baja al 3.1%. Tabla II: Distribución histológica de los tumores malignos Carcinoma papilar 87 54% Carcinoma folicular 29 18% Carcinoma indiferenciado % Carcinoma medular % Carcinoma de Hürthle 6 3.7% Linfomas 3 1.9% Metástasis 3 1.9% Total %

4 70 CÁNCER DE TIROIDES RAEM 2005 Tabla III: Diagnósticos histológicos de las lesiones tiroideas Adenoma folicular % Bocio nodular % Adenoma de Hürthle % Tiroiditis de Hashimoto % Enfermedad de Graves % Tiroiditis subaguda 2 0.1% Otras lesiones benignas 4 0.2% Tumores malignos % Total % Tabla IV: Distribución histológica de los tumores malignos Carcinoma papilar % Carcinoma folicular % Carcinoma indiferenciado % Carcinoma medular % Carcinoma de Hürthle % Linfomas 6 1.0% Carcinoma insular 2 0.3% Metastasis % Total % Por el contrario, el porcentaje de cáncer en los tumores de Hürthle fue del 20% por el hallazgo de 20 carcinomas y 80 adenomas. Comparando la distribución histológica de las lesiones tiroideas malignas entre ambas series, encontramos una diferencia estadísticamente significativa en cuanto al aumento relativo del CP del 54% al 79,4% (p<0,0001); la disminución del CF del 18% al 7% (p<0,0001) y la disminución del CI del 14,3% al 2,9% (p<0,0001). Discusión En esta serie se ha presentado una estadística numerosa de resecciones tiroideas, no seleccionadas, provenientes en su mayoría de un Hospital Universitario. Como ha sucedido en todos los centros que han incorporado a la punción aspiración con aguja fina (PAAF), ya sea sola o guiada por ecografía la incidencia relativa de cáncer ha aumentado en el material quirúrgico, del 7.5% en las décadas del 60 y 70, al 26% actual (p<0.001). En el Hospital de Clínicas la PAAF tiroidea comenzó a usarse en 1977 (9). Es probable que además de la PAAF otros métodos como el examen clínico, la centellografía y ecografía hayan también colaborado en esta mejor selección (10). En la comparación de los distintos tipos de cáncer tiroideo surgen diferencias importantes entre las dos series. El aumento relativo del CP, del 54% al 79.4% tiene implicancia diagnóstica ya que es una lesión, si el citopatólogo cuenta con material adecuado que es diagnosticada fácilmente con PAAF (10-11) permitiendo que en la mayoría de los casos el paciente llegue a la cirugía con un diagnóstico certero (11-12). En oposición a esto los CF que representaban en el primer período el 18% de los carcinomas bajan al 7.5% en el segundo, correspondiendo dos terceras partes de ellos a la variedad encapsulada. Las consecuencias diagnósticas y pronósticas de este hecho son importantes y han sido comentadas en la literatura (13,14). Por un lado disminuyen los casos en los que la PAAF es casi siempre no diagnóstica ya que los criterios de malignidad de estos tumores se basan no en alteraciones celulares sino en invasión de cápsula, vasos, etc (10,11). La biopsia intraoperatoria enfrenta problemas similares ya que los CF encapsulados son pocas veces diagnosticados correctamente intraoperatoriamente por la imposibilidad de efectuar un muestreo adecuado de la interfase tumor-cápsula en el momento de la cirugía (14-16). Por otro lado, los CF invasores son lesiones agresivas cuyo pronóstico y capacidad metastatizante son mayores que la de los CP (7,14). La disminución de los CI fue todavía mayor que la de los CF (14.3 al 2.9%) pero aquí probablemente la disminución se debe no sólo a una menor frecuencia del tumor sino a que también hay casos de este tumor que no son operados sino que el diagnóstico morfológico se hace con una PAAF siendo luego tratado el paciente con radio y quimioterapia sin ser operados (10). Los CH tuvieron una incidencia similar en los dos períodos, del 3.7 y 3.4% con una evolución referente a su frecuencia totalmente distintos al CF y

5 CASTIGLIONI, T. Y COL. 71 que reafirman lo adecuado de su clasificación separada (6-8). Los CM mantuvieron su frecuencia (6.2% y 5.3%). Una conclusión interesente de esta recopilación es la comparación de lesiones foliculares y de células de Hürthle benignas y malignas. Si examinamos la incidencia de cáncer en lesiones foliculares únicas en el último período, que es el que refleja la situación actual, observamos que frente a una lesión folicular única la posibilidad que la misma sea un carcinoma es relativamente baja, del 6.0%. Estos datos tienen aplicación tanto al examinar material de PAAF como al interpretar biopsias intraoperatorias. Si agregamos a ésto el hecho que dos tercios de los CF, seran CF encapsulados, lesiones biológicamente poco agresivas disminuye todavía más la posibilidad que una lesión folicular represente una neoplasia clínicamente agresiva (14,15). Para el caso de las PAAF pueden también incluirse los casos de bocio nodular, no siempre fáciles de diferenciar citológicamente de los adenomas y tarea casi imposible si no se cuenta con datos clínicos (10,12,17). En ese caso la cifra de cáncer baja al 2.7%. La escasa frecuencia de carcinomas originados en lesiones foliculares (6%), sugiere que un diagnóstico de "proliferación folicular" o "neoplasia folicular" en la PAAF indicará casi siempre una lesión benigna. Por ese motivo el término de "nódulo folicular hipercelular" como fue sugerido en una reunión de consenso reciente, es tal vez un término preferible e indicará que tal vez un tratamiento quirúrgico del nódulo esté indicado más que un alto riesgo de cáncer en el mismo (11). En las biopsias intraoperatorias en las que el patólogo cuenta con la macroscopía, citología e histología somos todavía menos partidarios de emplear términos provenientes de la citología como el de "neoplasia folicular" ya que permite eludir un diagnóstico concreto y crea ansiedad en los cirujanos y pacientes. Es aconsejable sin embargo en lesiones foliculares con cápsula gruesa, arquitectura microfolicular y algún grado de atipía diferir el diagnóstico hasta que pueda hacerse un muestreo adecuado de la periferia del tumor y su relación con la cápsula y vasos (14,15). La relación de lesiones benignas/malignas es distinta cuando examinamos lesiones de células de Hürthle. En nuestra serie hallamos una frecuencia del 20% de lesiones de Hürthle malignas pero la misma se eleva al 35% en otras publicaciones indican probablemente la necesidad de una resección tiroidea una vez efectuado ese diagnóstico por la PAAF (8). El citopatólogo debera diferenciar las lesiones de Hürthle "tumores de células de Hürthle" de otras lesiones como la tiroiditis de Hashimoto y bocios nodulares en los se observan también células oxífilas pero en un contexto citológico diferente (11). La dificultad de diferenciar entre "tumores de células de Hürthle" benignos y malignos en material de PAAF es similar a la de las lesiones foliculares ya que los criterios de malignidad son histológicos y se basan como el los CF en la propiedad invasiva del tumor (8). En el momento de la biopsia intraoperatoria sucede lo mismo que con las lesiones foliculares y a pesar de la alta incidencia de cáncer el mismo debe ser demostrado por lo que en las lesiones encapsuladas es frecuente diferir el diagnóstico hasta un muestreo adecuado de la lesión con tacos que abarquen la periferia del tumor y cápsula, en especial en lesiones de más de 4 cm, en los que la incidencia de lesiones malignas es mayor (8). Bibliografía 1. Correa P.; Chen V.W. Endocrine cell cancer.cancer 75( suppl 1): , Langsteger W.; Koltringer P.; Wolf G. y col. The impact of geographical, clinical, dietary and radiation-induced features in epidemiology of thyroid cancer. Eur J Cancer 29ª: , LiVolsi, V. Surgical Pathology of the thyroid. Philadelphia: WB Saunders Co, Rosai, J.; Carcangiu, M.L.; DeLellis, R.A. Tumors of the thyroid gland. Atlas of Tumor Pathology (Third series) Fascicle 5. Washington DC, Armed Forces Institute of Pathology, Hedinger, C.; Williams, D.E.; Sobin, L.H. The WHO histological classification of thyroid tu-

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