ESOMEPRAZOL. NEXIUM (Astra Zeneca)

Transcripción

1 ESOMEPRAZOL NEXIUM (Astra Zeneca) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO. - Grupo específico: A02BC. ANTIULCEROSOS. Inhibidores de la bomba de protones INDICACIÓN AUTORIZADA - Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE): tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo, control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recidivas, tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). - En combinación con un régimen terapéutico antibacteriano apropiado para la erradicación de Helicobacter pylori y cicatrización de la úlcera duodenal asociada a Helicobacter pylori y prevención de las recidivas de las úlceras pépticas en pacientes con úlceras asociadas a Helicobacter pylori. ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO (ERGE) La enfermedad por reflijo gastroesofágico consiste en una alteración patológica derivada del flujo retrógrado de los contenidos gástrico y duodenal, como consecuencia de un funcionamiento anormal del esfínter que comunica el esófago con el estómago, el esfínter esofágico inferior (EEI, LES en inglés, lower esophageal sphincter). La ERGE es fundamentalmente una enfermedad de la motilidad del tracto digestivo superior. Hay tres tipo de anomalías funcionales del esfínter esofágico inferior: - Tono basal reducido, característico de los pacientes con cuadros graves de esofagitis y esófago de Barrett. - Respuestas adaptativas anormales frente a un incremento de la presión intraabdominal, a la ingestión de comida y a la distensión gástrica. - Relajaciones espontáneas y transitorias, no asociadas a la deglución, a la distensión esofágica o a los movimientos peristálticos esofágicos. Es la principal causa de ERGE, representando más del 60% de los casos, especialmente en aquellos pacientes en los que la endoscopía no muestra anomalías anatómicas. Cuando los pacientes están recostados, especialmente durante el descanso nocturno, la gravedad deja de constituir la principal fuerza para evitar el reflujo del contenido gástrico, prolongando la duración del contacto entre éste y la mucosa esofágica. A ello hay que agregar que los estímulos del peristaltismo esofágico son notablemente menos comunes durante el sueño (4-6 por hora) que a lo largo del día (60-90 por hora), y además hay una menor producción de saliva (de contenido alcalino, debido al bicarbonato),. El líquido que refluye desde el estómago al esófago contiene una amplia variedad de sustancias potencialmente agresivas para la mucosa esofágica, tales como ácido clorhídrico, pepsina, productos de la digestión de los alimentos y, de forma ocasional, sales biliares. Un factor adicional potencialmente importante en la patogénesis del ERGE es la resistencia tisular intrínseca del epitelio escamoso estratificado, uno de los principales elementos defensivos del esófago. Los síntomas del ERGE pueden estar relacionados con los efectos directos irritantes del contenido gástrico sobre la mucosa esofágica. El más común y característico es la pirosis, una sensación de quemazón en la zona retrosternal (próxima al corazón), que puede ser exacerbada por ciertos alimentos, posturas o incluso estados emocionales. Generalmente responde, al menos transitoriamente, a la administración de antiácidos. Otra de las consecuencias directas es la regurgitación del bolo digestivo, que puede llegar incluso hasta la boca, proporcionando un típico y desagradable sabor amargo o ácido. Este síntoma

2 puede agravarse al recostarse o durante la noche, o incluso cuando se incrementa la presión intraabdominal (defecación, ejercicio físico, etc). Las dos formas clínicas de ERGE son la esofagitis erosiva, en la que los síntomas de reflujo van acompañados por lesiones esofágicas (erosiones, úlcera) y la ERGE sintomática, en la que no se aprecian endoscópicamente lesiones esofágicas. Las dos opciones terapéuticas principales en el tratamiento del reflujo gastroesofágico consisten en la supresión de la acidez gástrica, para prevenir el ataque la mucosa esofágica por el ácido gástrico y la activación del cierre del esfínter esofágico inferior, para reducir el reflujo del contenido gástrico. En los tratamientos basados en contrarrestar la acidez gástrica la eficacia es proporcional a la capacidad de inhibir la producción de ácido. Los antiácidos y el sucralfato son poco útiles, ya que necesitan dosis altas y administradas varias veces al día para que tengan eficacia, en cualquier caso limitada. Los antagonistas H 2 son eficaces en cuadros de intensidad leve a moderada. Se suelen usar dosis de 800 mg dos veces al día de cimetidina, 300 mg dos veces al día de ranitidina o 40 mg una vez al día de famotidina, pero hay indicios de que, salvo que se incremente mucho la dosis, los resultados no mejoran mucho frente a los que se obtienen con las pautas recomendadas para úlcera duodenal. Puede obtenerse un aumento de eficacia, siempre a cambio de aumentar la incomodidad, si la dosis se divide en 4 tomas en lugar de dos. Los inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones consiguen una reducción de la secreción ácida intensa y duradera y ello se refleja en los resultados. Dosis de mg día de omeprazol o de 30 mg/día de lansoprazol son eficaces en casos moderados a severos y consiguen índices de curación del 80-90% en 8-12 semanas. Resultados similares son obtenidos con rabeprazol y pantoprazol. La activación del cierre del esfínter esofágico inferior se consigue mediante la terapia procinética, dentro de la cual la cisaprida 1 parece claramente preferible a la metoclopramida o domperidona, menos eficaces y con mayor incidencia de efectos adversos. La eficacia de los tratamientos con cisaprida es semejante al de los antagonistas H 2. La práctica de algunos clínicos es ensayar antagonistas H 2 o procinéticos en cuadros caracterizados por síntomas leves, con escasa o nula erosión de la mucosa, y reservar los inhibidores de la bomba de hidrogeniones a los casos más graves y a los que no responden a la terapia anterior. Una práctica alternativa muy generalizada es usar directamente este último tipo de fármacos como tratamiento de elección cualquiera que sea la gravedad del cuadro. Los casos refractarios a los inhibidores de la bomba de protones se tratan con la combinación de éstos y un procinético. La suspensión del tratamiento resulta en la reactivación del proceso a corto plazo. Es preciso instaurar una terapia de mantenimiento. Los antagonistas H 2, la cisaprida y el omeprazol han demostrado ser eficaces en prevenir las recaídas. También aquí el omeprazol parece más eficaz que los otros medicamentos citados, y es el tratamiento más conveniente de los cuadros severos. Existen todavía reservas sobre los posibles efectos a largo plazo de los periodos prolongados de aclorhidria (y de la consiguiente hipergastrinemia) inducidos por los inhibidores de la bomba de protones. Hay experiencia de tratamientos de cinco años con omeprazol sin efectos adversos, pero serán necesarios periodos de observación más prolongados para aclarar definitivamente la cuestión. 1 Debido al riesgo de inducir alteraciones en el ritmo cardíaco con cisaprida, principalmente como resultado de interacciones con otros fármacos, se tomaron ciertas medidas reguladoras en España, en línea con en resto de la Unión Europea, cambiándose a partir del 1 de noviembre de 2000 la prescripción y dispensación como DIAGNÓSTICO HOSPITALARIO y sus indicaciones terapéuticas aprobadas actualmente son las siguientes: Adultos: trastornos severos de la motilidad gastrointestinal (gastroparesia, pseudo-obstrucción intestinal) en pacientes que no toleren o no responden a otras alternativas terapéuticas. Niños: cuadros graves de reflujo gastroesofágico en los que todas las medidas disponibles hayan fracasado.

3 TRATAMIENTO DE LA ÚLCERA PÉPTICA Existe ya un acuerdo casi general de que el % de las úlceras duodenales y el 70% de las gástricas están asociadas a infección por H. pylori, y que el tratamiento de los procesos ulcerosos donde se diagnostique infección por dicha bacteria (por biopsia, análisis serológicos o determinación de urea en la respiración) debe de consistir en una terapia de erradicación. La extensión a la práctica clínica diaria de las técnicas de diagnóstico de Helicobacter facilitará la selección de los pacientes, pero de todas formas hay clínicos que opinan que hay razones de coste-efectividad (dada la casi universal asociación del H. pylori con la úlcera) que justifican el tratamiento empírico de erradicación en todos los pacientes que no presenten indicios claros de otra etiología. Los tratamientos de erradicación más empleados consisten en la combinación de antibióticos con inhibidores de la secreción ácida gástrica. Eventualmente, también son empleadas las sales de bismuto. La mayor parte de los antibióticos son activos in vitro contra Helicobacter, pero pocos lo son in vivo. Se utilizan los siguientes: - Metronidazol: El agente más activo, pero con el inconveniente de un porcentaje elevado de resistencias. El tinidazol es eficaz también pero está menos experimentado. - Claritromicina: Es el más apropiado de los macrólidos por el ser más estable en medio ácido. Tiene reputación de inducir resistencia con cierta facilidad. - Amoxicilina o tetraciclina: Estos dos antibióticos se utilizan como alternativa uno del otro, y no parecen inducir resistencia. En la politerapia constituida sólo por antiinfecciosos la tetraciclina es algo más eficaz que la amoxicilina, pero los regímenes que incluyen un inhibidor de la secreción ácida suelen usar amoxicilina porque se potencia la acción bactericida de ésta (ver después). Dentro de los inhibidores de la secreción ácida, las principales opciones farmacológicas son los inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones y antagonistas H 2. Entre los primeros, pueden utilizarse indistintamente omeprazol, lansoprazol, rabeprazol o pantoprazol en terapias triples con dos antibióticos durante una semana. Se piensa que la elevación del ph estomacal potencia la acción de los antibióticos (por crear un medio adverso a la bacteria, o por impedir la hidrólisis de antibióticos sensibles al ácido, como la amoxicilina o la claritromicina) aunque es posible que el omeprazol tenga alguna acción bactericida propia. Entre los antagonistas H 2 el más empleado es la ranitidina, aunque no hay motivos farmacológicos para no emplear otros fármacos de este mismo grupo. Las sales de bismuto han sido usadas tradicionalmente como antiulcerosos, tienen acción bactericida por contacto frente a Helicobacter. También está registrada la ranitidina bismuto citrato, un complejo que aglutina el antisecretor y la sal de bismuto en una sola sustancia, que ha permitido desarrollar una posología propia, más cómoda que la de las sales de bismuto por separado. La necesidad de politerapia origina un dilema terapéutico. Por un lado, la probabilidad de erradicación es tanto mayor cuantos más medicamentos compongan el régimen. Pero usar muchos fármacos obliga a tomar un gran número de comprimidos al día y tiene una incidencia elevada de efectos secundarios, sobre todo de tipo gastrointestinal. Los regímenes muy complicados pueden tener riesgo de fracaso porque el paciente no cumple la prescripción. Las pautas de primera elección que se recomienda 2 utilizar en España consisten en el empleo de un inhibidor de la bomba potasio/hidrogeniones junto con amoxicilina y claritromicina, o ranitidina-citrato de bismuto asociada a estos últimos antibióticos; en caso de alergia a las penicilinas, la amoxicilina deberá ser sustituida por metronidazol. La duración de una semana de tratamiento con esta pauta es probablemente la mejor desde una perspectiva de coste-efectividad. 2 Gispert JP, Calvet X, Gomollón F, et al. Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la Conferencia Española de Consenso. Med Clin (Barc) 2000; 114:

4 Cuando ha fracasado el tratamiento anteriormente descrito, se recomienda la administración de una terapia de una semana de duración a base de un inhibidor de la bomba potasio/hidrogeniones, bismuto, tetraciclina y metronidazol. Probablemente, no es necesario realizar un cultivo antes de indicar un segundo tratamiento erradicador tras el fracaso de un primero. La combinación de omeprazol (u otro similar) con amoxicilina y metronidazol, administrada durante una semana en dos dosis diarias, es menos eficaz que otras alternativas terapéuticas, motivo por el cual no se considera de primera elección. El tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de potasio/hidrogeniones no parece reducir la eficacia posterior de las terapias triples con estos antisecretores gástricos asociados a dos antibióticos. Esto implica que no es preciso suspender el tratamiento previo con antagonistas de la bomba potasio/hidrogeniones a la hora de establecer un tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. ACCIÓN Y MECANISMO El grupo de los inhibidores de la H 3 O + /K + ATPasa (inhibidores de la bomba de hidrogeniones) basan su eficacia antiulcerosa en la inhibición de la "Bomba potasio/hidrogeniones", que constituye el elemento principal del mecanismo secretor de ácido en el estómago. La inhibición enzimática es irreversible. Por tanto el efecto terapéutico dura mucho más de lo que podría esperarse de la corta semivida biológica de los medicamentos, y permite la administración una vez al día. Actúan inhibiendo el mecanismo único por el cual las células parietales gástricas liberan hidrogeniones (H 3 O + ) al jugo gástrico, intercambiándolos por K +, con independencia del estímulo que haya sufrido la célula parietal. Estos fármacos son protonados en el entorno ácido de los canalículos de las células parietales, dando lugar a un proceso de reorganización molecular, determinante para la formación de los verdaderos agentes inhibidores de la ATPasa. Fundamentalmente, son un ácido sulfénico y la correspondiente sulfenamida cíclica, ambos susceptibles de un ataque nucleofílico de un grupo tiólico (-SH) de la propia ATPasa, formando un puente disulfuro (-S- S-) covalente y, por tanto, un complejo molecular químicamente estable y biológicamente inactivo. El esomeprazol es un estereoenatiómero del omeprazol, concretamente el S. Su eficacia como inhibidor del sistema enzimático H 3 O + /K + ATPasa es similar en potencia al del omeprazol racémico (mezcla de los dos isómeros, R y S), lo que sugiere abiertamente que ambos enantiómeros son responsables del efecto antisecretor gástrico del omeprazol racémico. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Los fármacos que forman parte de este grupo tienen una estructura de tipo benzoimidazólico, caracterizado por la presencia de un anillo piridínico sustituído y, especialmente, por un grupo sulfóxido, determinante para la acción farmacológica. Omeprazol fue el primer medicamento del grupo. Los restantes fármacos (lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol) se diferencian únicamente en los agrupamientos colaterales de los núcleos piridínico y benzoimidazólico. El esomeprazol es uno de los dos estéreoenantiómeros del omeprazol. La molécula contiene un resto sulfóxido (S=O) asimétricamente sustituido, que determina la quiralidad de la molécula. Concretamente, se trata del estereoenantiómero S, lo que proporciona también la base para la denominación del principio activo (S-Omeprazol).

5 El esomeprazol es enatioméricamente estable y el grado de inversión del enatiómero S al R es insignificante en el ser humano. Es metabolizado por varias isoenzimas del citocromo P450 (CYP), especialmente CYP2C19 y CYP3A4. En este sentido, la afinidad hacia la primera es un orden de magnitud superior que hacia la segunda. Sin embargo, se aprecian diferencias significativas en el perfil metabólico de los enantiómeros R y S, hasta el punto de existir un aclaramiento intrínseco tres veces inferior para el S que para el R. Esto supone, en términos clínicos que el esomeprazol es metabolizado más lentamente que el omeprazol (racémico). La absorción digestiva es elevada en ambos casos, algo mayor para el esomerpazol si bien es algo más lenta para el esomeprazol (T max 96 min) que para el omeprazol (78 min). También la eliminación es algo más lenta, siendo los valores de semivida plasmática de eliminación de 60 min con omeprazol y de 72 con esomeprazol. A igualdad de dosis (20 mg), el ph intragástrico medio a lo largo del día es de 3,6 con omeprazol y de 4,1 con esomeprazol, eso determina que el tiempo medio durante el cual el ph gástrico presentaba valores superiores a 4 a lo largo de un día es del 53% con esomeprazol y del 44% con omeprazol, con las dosis indicadas. EFICACIA CLÍNICA La eficacia clínica y la seguridad del esomeprazol han sido constatadas en un buen número de amplios ensayos clínicos adecuadamente controlados. Buena parte de estos últimas han sido desarrollados para confirmar y cuantificar la respuesta en pacientes con ERGE, habiéndose comprobado tanto en relación al placebo, como con omeprazol y lansoprazol. En los tratamientos curativos de la esofagitis erosiva, se han realizado varios ensayos clínicos sobre un número muy amplio de pacientes. En uno de ellos, se compararon las dosis de 20 y de 40 mg de esomeprazol (E) con la de 20 mg de omeprazol (O), registrándose índices de curación a las ocho semanas del 87% con O 20 mg, frente a 90% con E 20 mg y 94% con E 40 mg. En esta misma línea, otro estudio comparó en un estudio sobre más de pacientes la administración, también durante ocho semanas de E 40 y O 20, obteniéndose tasas de curación del, 94% y 84%, respectivamente. Otro estudio, llevado a cabo sobre más de pacientes encontró tasas de curación del 92,5% con E40 y del 89% con lansoprazol 30 mg. Cabe indicar, no obstante, que comparar una dosis de 40 mg de esomeprazol con una de 20 mg de omeprazol no parece ser lo más adecuado, ya que no parece existir una clara justificación para utilizar el doble de dosis del enantiómero con relación a la mezcla racémica. Asimismo, la dosis de lansoprazol empleada podría equipararse con la de 20 mg de omeprazol (o de esomeprazol), pero no pacere estar justificado compararse con la de 40 mg de esomeprazol. Igualmente, en tratamientos de manteniendo, desarrollados a lo largo de seis meses, los diferentes estudios clínicos controlados llevados a cabo muestran una clara eficacia, con índices de recaída del 12% con E 40 mg y del 21% con E 20 mg, frente al 79% con placebo. En los estudios clínicos comparativos con otros inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones, en otras indicaciones terapéuticas, como la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con úlcera duodenal, los índices de eficacia son perfectamente equiparables a las mismas dosis de omeprazol. ASPECTOS INNOVADORES El esomeprazol es el enantiómero S del omeprazol y, al igual que la mezcla racémica desarrolla un potente efecto inhibidor de la bomba de potasio/hidrogeniones, implicada en los mecanismos fisiológicos de la secreción ácida gástrica. Esomeprazol presente un efecto antisecretor gástrico equiparable al del omeprazol, y aunque mantiene leves diferencias de carácter farmacocinético con este último, éstas no tienen relevancia clínica alguna. Las indicaciones terapéuticas autorizadas para el esomeprazol están centradas fundamentalmente en el tratamiento curativo y de mantenimiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), tanto en su forma de esofagitis erosiva como en las formas funcionales sin faño anatómico aparente, así como en la erradicación del Helicobacter pylori

6 en pacientes con úlcera duodenal. Previsiblemente, sus efectos no diferirán del omeprazol o de otros inhibidores de la bomba potasio/hidrogeniones en otras indicaciones terapéuticas autorizadas para estos últimos. Los datos clínicos disponibles confirman la utilidad del esomeprazol en las mencionadas indicaciones, con un margen de seguridad suficiente y, en cualquier caso, superponible con el de otros fármacos del grupo, pero sin ninguna ventaja aparente. Aunque algunos ensayos clínicos han mostrado porcentajes de curación en cuadros de esofagitis erosiva en relación al omeprazol, es preciso indicar que en la mayoría de estos estudios se emplearon dosis superiores de esomeprazol que de omeprazol, lo que no deja ser sorprendente en una comparación de eficacia entre una mezcla racémica y uno de los enantiómeros de esa mezcla. Sea como fuere, buena parte del esfuerzo de investigación clínica del esomeprazol ha sido centrado en la ERGE, aunque no parece que ello redunde en niveles de eficacia superior o de una mayor seguridad. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Omeprazol Mopral Astra 1989 Lansoprazol Opiren Almirall Prodesfarma 1993 Pantoprazol Pantecta Pharmacia 1995 Rabeprazol Pariet Janssen Cilag 1999 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Esofagitis erosiva por reflujo Dosis diarias y coste ESOMEPRAZOL OMEPRAZOL RABEPRAZOL (en pesetas) Dosis adulto (mg/día) 40 mg/24 h 40 mg/24 h 20 mg/24 h Coste diario adultos 2,12 0,84 1,58 Coste total adultos 3 118,92 47,20 88,42 VALORACIÓN ESOMEPRAZOL NEXIUM (Astra Zeneca) Grupo Terapéutico (ATC): A02BC. ANTIULCEROSOS. Inhibidores de la bomba de protones Indicaciones autorizadas: Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE): tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo: control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recidivas y tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). En combinación con un régimen terapéutico antibacteriano apropiado para la erradicación de Helicobacter pylori y cicatrización de la úlcera duodenal asociada a Helicobacter pylori y prevención de las recidivas de las úlceras pépticas en pacientes con úlceras asociadas a Helicobacter pylori. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - Andersson T, Rohss K, Bredberg E, Hassan-Alin M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(10): Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002; 97(3): Johnson DA, Benjamin SB, Vakil NB, et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive esophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Am J Gastroenterol 2001; 96(1): Tratamiento de ocho semanas (un cierto porcentaje de pacientes experimenta curación clínica a las cuatro semanas)

7 - Kahrilas PJ, Falk GW, Johnson DA, et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. The Esomeprazole Study Investigators. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(10): Laine L, Fennerty MB, Osato M, et al. Esomeprazole-based Helicobacter pylori eradication therapy and the effect of antibiotic resistance: results of three US multicenter, double-blind trials. Am J Gastroenterol 2000; 95(12): Lind T, Rydberg L, Kyleback A, et al. Esomeprazole provides improved acid control vs. omeprazole In patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(7): Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J, et al; Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2001; 96(3): Talley NJ, Lauritsen K, Tunturi-Hihnala H, et al. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: a controlled trial of 'on-demand' therapy for 6 months. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(3): Tulassay Z, Kryszewski A, Dite P, et al. One week of treatment with esomeprazole-based triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(12): Vakil NB, Shaker R, Johnson DA, et al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintenance therapy in GERD patients with healed erosive oesophagitis: a 6-month, randomized, doubleblind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(7):