SÍNTESIS DE C O L E S T E R O L Dr. Mynor A. Leiva Enríquez

Transcripción

1 UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I, BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO CICLO ACADÉMICO 2,012 SÍNTESIS DE C O L E S T E R O L Dr. Mynor A. Leiva Enríquez

2 Los lípidos que provienen de los alimentos son conducidos por los QUILOMICRONES. Los ACIDOS GRASOS formados en el hígado son luego esterificados para formar TRIGLICÉRIDOS junto con el COLESTEROL son conducidos a los tejidos en las VLDL

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9 exterior de la célula proteína proteína con un marcador de carbohidrato doble capa lipídica proteína de un solo lado de la capa capa colesterol proteína que se extiende a través de la capa interior de la célula

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11 Conceptos importantes Procedencia: Dieta (aunque el colesterol plasmático varía poco al agregarle el de la dieta) Síntesis Endógena: todas las células sintetizan colesterol Degradación: En los mamíferos, no existe maquinaria de degradación. Eliminación: En forma de Sales biliares o Colesterol libre, eliminado con las heces.

12 Síntesis de mevalonato 2 Acetil-CoA TIOLASA Acetoacetil-CoA + CoA S Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O HMG-CoA SINTASA HMG-CoA HMG-CoA + 2NADPH + 2H+ HMG-CoA REDUCTASA Mevalonato + 2NADP + CoA--SH Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

13 Síntesis de mevalonato 2 Acetil-CoA TIOLASA Acetoacetil-CoA + CoA S Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O HMG-CoA SINTASA HMG-CoA HMG-CoA + 2NADPH + 2H+ HMG-CoA REDUCTASA Mevalonato + 2NADP + CoA--SH Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

14 Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana El mevalonato y el colesterol formado, inhiben a la HMG-CoA Reductasa en el hígado, mediante activación de un FACTOR TRANSCRIPTOR DE UNA PROTEÍNA FIJADORA DE ELEMENTOS REGULADORES DE ESTEROL que provoca la represión de la transcripción de la HMG- CoA REDUCTASA.

15 Mevalonato + ATP Síntesis de Unidades Isoprenoides MEVALONATO-5- Fosfotransferasa Mevalonato 5-Fosfato + ADP Mevalonato 5-Fosfato + ATP FOSFOMEVALONATO CINASA Mevalonato 5-Di-fosfato + ADP Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

16 5-Pirofosfomevalonato + ATP PIROFOSFOMEVALONATO DESCARBOXILASA Síntesis de Unidades Isoprenoides Iso-pentenil pirofosfato + ADP + CO2 + Pi UNIDAD ISOPRENOIDE. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

17 Síntesis de Escualeno El escualeno se forma por la condensación de seis unidades isopreno: Iso-pentenil pirofosfato Isopentenil pirofosfato ISOMERASA dimetilalil-pirofosfato Dimetilalil-pirofosfato + Isopentenil pirofosfato PRENIL TRANSFERASA Geranil pirofosfato + P P i Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

18 Síntesis de Escualeno Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

19 En el momento de obtener el FARNESIL pirofosfato, podemos encontrar las siguientes vías alternas (ajenas a la síntesis de Colesterol): PRENILO TRANSFERASA Dolicol TRANS-PRENILO TRANSFERASA Hemo Cadena lateral de la Ubiquinona Proteínas preniladas.

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21 Síntesis de Escualeno Geranil pirofosfato + Isopentenil pirofosfato PRENIL TRANSFERASA Farnesil pirofosfato + P P i 2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+ ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++ Escualeno + 2 P P i + NADP+ Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

22 Síntesis de Escualeno Geranil pirofosfato + Isopentenil pirofosfato PRENIL TRANSFERASA Farnesil pirofosfato + P P i 2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+ ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++ Escualeno + 2 P P i + NADP+ Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

23 Síntesis de Lanosterol El escualeno lineal se cierra para formar el esqueleto esteroideo por la acción en primer lugar de la Escualeno Epoxidasa Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

24 Síntesis de Lanosterol 1ª Fase de la acción de la Oxidoescualeno Ciclasa: El 2,3-Oxidoescualeno se cicla para formar el catión protoesterol. La apertura del epóxido deja un centro deficiente de electrones que en su migración cierran los anillos. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

25 Síntesis de Lanosterol 2ª Fase de la acción de la Oxidoescualeno Ciclasa: Una serie de migraciones de grupos metilos e hídridos, seguidas por la eliminación de un protón del C9 para formar un doble enlace, forma el Lanosterol neutro. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

26 Conversión de Lanosterol en Colesterol Es un proceso de 19 pasos, que involucra una oxidación y la pérdida de tres grupos metilo. Para este proceso las enzimas necesitan estar enclavadas en la membrana del retículo endoplasmático. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

27 Resumen de la conversión de Escualeno a Colesterol

28 Entre las reacciones finales no incluidas Lanosterol + NADPH O2 14des-metil-lanosterol + O2 NADP NAD 14des-metil-lanosterol Cimosterol Cimosterol ISOMERASA colestadienol + NADP O2

29 Las últimas reacciones finales no incluidas colestadienol + NADP + O2 Desmosterol (24-Dehidrocolesterol) Desmosterol + NADPH 24 REDUCTASA Colesterol

30 Las últimas reacciones finales no incluidas Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

31 Estructura final del COLESTEROL Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

32 Principales derivados

33 Regulación Insulina (en la abundancia) + proteinfosfatasa reductasa cinasa inactiva. HMG-CoA-Reductasa Activa aumento síntesis de colesterol aumento de oxiesteroles menos síntesis de enzima reductasa

34 Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

35 Regulación Glucagón (en la escasez) Aumenta AMP c Aumenta inhibidor-1-p activo Disminuye proteinfosfatasa --aumenta reductasa cinasa a --se inhibe (por fosforilación) HMG-CoA-reductasa --disminuye síntesis de colesterol

36 Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

37 Regulación de la Transcripción Una familia de factores transcripcionales, llamados SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) regulan la síntesis de colesterol. SREBP-2 regula la síntesis de colesterol responde a los niveles celulares de esteroles Activa la transcripción de los genes de la enzima HMG-CoA Reductasa y del Receptor de LDL SREBP-1c regula la síntesis de ácidos grasos.

38 Regulación de la Transcripción Inducción de HMG-CoA sintasa, HMG-CoA reductasa y del receptor de LDL, requiere la unión de SREBP-1 a la región promotora de los genes que codifican estas proteínas. Niveles bajos de colesterol permiten la liberación de SREBP-1 del ER, por activación de una proteasa, activando la transcripción. Niveles altos de colesterol mantienen inactiva dicha proteasa, reprimiendo la expresión genética de las enzimas mencionadas y del receptor de LDL.

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40 ARTERIOSCLEROSIS el asesino silencioso Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

41 ARTERIOSCLEROSIS el asesino silencioso Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

42 ARTERIOSCLEROSIS el asesino silencioso Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

43 ARTERIOSCLEROSIS el asesino silencioso Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

44 Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

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