Sistema FGF23 KLOTHO y metabolismo mineral en salud y en la ERC. IDIM Octubre 2011

Transcripción

1 Sistema FGF23 KLOTHO y metabolismo mineral en salud y en la ERC Elisa del Valle IDIM Octubre 2011

2 GEN KLOTHO Fue identificado como un gen mutado en el ratón klotho en 1997 por Kuro-o Gen Klotho funciona como un gen supresor de envejecimiento En ratones cuando está sobreexpresado aumenta la sobrevida Su supresión acelera el envejecimiento Estaría implicado en la regulación de los procesos de envejecimiento en los humanos, pudiendo tener una actividad antienvejecimiento

3 Fenotipo de ratones Klotho -/- y FGF 23 -/- Ratones Klotho -/- Corta vida Retardo de crecimiento Hipogonadismo Atrofia de piel y músculos Enfisema pulmonar Hipoglucemia Arteriosclerosis Osteoporosis Calcificación de tejidos blandos Hiperfosfatemia Hipervitaminosis D Hipercalcemia Ratones FGF 23 -/- Corta vida Retardo de crecimiento Hipogonadismo Atrofia de piel y músculos Enfisema pulmonar Hipoglucemia Arteriosclerosis Osteoporosis Calcificación de tejidos blandos Hiperfosfatemia Hipervitaminosis D Hipercalcemia

4 Factor de Crecimiento Fibroblástico 23 Fosfatonina (factor regulador del metabolismo del fósforo) Miembro de la familia de factor de crecimiento fibroblástico Sintetizada en el hueso (osteoblastos/osteocitos) inhibe el transporte de P en TCP Controla los niveles de 1,25 D 3 Se encuentra aumentado en desórdenes hereditarios hipofosfatémicos y en la osteomalacía inducida por tumores. Fue identificado originalmente como gen mutado en el ADHR N terminal Dominio característico de FGF C Terminal RXXR Sitio de clivaje

5 Regulación y acción de FGF 23 P 1,25(OH)2D +??? FGF Inhibe síntesis PTH NaPi 2a y Napi2c 1 α hidroxilasa 24 hidroxilasa Excreción de P 1,25 dihidroxivitamian D Absorción intestinal P Mantiene niveles normales de P en sangre

6 Klotho: Factor indispensable para la señalización del FGF23 Cheng C et al Adv C Kidney Dise, 18: 91-97,2011

7 KLOTHO Proteína transmembrana que se expresa principalmente en riñón, glándula paratiroidea y cerebro Se une a múltiples receptores de FGF aumentando la afinidad al FGF23 Funciona como cofactor obligado de FGF 23 y la expresión de Klotho en un tejido determina si ese tejido es órgano target de FGF 23

8 Inhibición de la expresión del gen de PTH por FGF 23 in vivo e in vitro en cultivo de células PT de ratas MAPK pathway Ben-Dov I,JCI 2007;117:4003

9 El eje hueso-riñón-paratiroides mediado por FGF23 y Klotho Inhibits Parathiroid function Si se inhibe FGF23 o Klotho no hay feed back neg y P y Vit D Kuro o M Nephrol Dial Transplant 2009, 24:

10 Regulación homeostasis del P Antes Ahora Disregulación del sistema FGF23 Klotho puede inducir disbalance de P John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011

11 Rol del FGF23 en la patogénesis del HPT 2rio

12 Patogénesis de las alteraciones del metabolismo mineral en ERC Isakova T & Wolf M Kidney Int 2010, 78: Visión tradicional de los mecanismos que mantienen HPT 2 en ERC avanzada Visión actual de los mecanismos que inician HPT 2 en ERC

13 Valores 25(OH) D 3-1,25(OH) 2 D 3 y PTH por niveles de FG ipth (pg/ml) 13% 1,25 D (pg/ml) 25D (ng/ml) ipth level (pg/ml) % D (OH) 2 25(OH)D n=1814 p< <20 n=61 n=117 n=230 n=396 n=355 n=358 n=204 n=93 egfr Interval (ml/min/1.73 m 2 ) 0 Levin A et al. Kidney Int 2007;71:31 8

14 Evolución de P Sérico en ERC Estadios 1-5 PTH Cálcio y fósforo pg/ml 200 mg/dl Calcio Fósforo GFR ml/min/1.73m 2 GFR ml/min/1.73m 2 Fósforo sérico generalmente aumenta cuando TFG < 30%. Martinez I Am J Kidney Dis :

15 Excreción fraccional de P en diferentes estadios de FR 80 pacientes con ERC estadios 1 a 5 Excreción fraccional de P en relación al FG P sérico en relación al FG r -0.51; P< r ; P < Gutierrez O et al JASN 16: , 2005

16 HIPERPARATIROIDISMO Y FGF 23 FGF 23 Cuál es su rol en el HPT secundario? 125 pacientes con ERC estadios 1 a 3 FG x 56ml/min 80 pacientes con ERC estadios 1 a 5 n = 43 n = 19 n = 7 n = 11 Evenepoel P et al Clin J Am Soc Nephrol 5: , 2010 Gutierrez O et al JASN 16: , 2005 A medida que FG, sus niveles séricos aumentan aún antes del desarrollo de hiperfosfatemia y de 1,25(OH) 2 D

17 FGF23 Mitiga la hiperfosfatemia pero acentúa la deficiencia de calcitriol en ERC FGF 23 Cuál es su rol en el HPT secundario? Factors associated with calcitriol multivariate regression analyses using calcitriol as the dependent variable FGF23 y 25 (OH) D predictores independientes de la de calcitriol El efecto de la FR e hiperfosfatemia no afectaron los niveles luego de ajustar por FGF23 FGF 23 1α (OH)asa Síntesis de 1.25D3 PTH Gutierrez O et al JASN 16: , 2005

18 Expresión de Klotho y FGFR1 en tejido PT de pacientes urémicos 80 GPT hiperplásicas de pacientes con ERC 5D y 7 GPT de sujetos normales * p<0.1, ** p<0.05, *** p<0.01, **** p<0.001 Komaba H & Fukagawa M Kidney Int,77:

19 Acción de FGF23, Calcio,P y 1,25 D sobre la síntesis y secreción de PTH en GPT Silver J &Naveh-ManyT Kidney Int 75, ,2009

20 HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO la actividad de 1α (OH)asa renal ERC Excreción de Fósforo FGF23 1,25 (OH) 2 D 3 Klotho/ Retención de P -FGFR1 Ca ++ PTH síntesis y secreción VDR Klotho-FGFR1 Receptor Sensor calcio

21 Calcitriol, PTH y FGF-23 en la ERC KLOTHO Gal-Moscovici A et alkidney International (2010) 78,

22 Proteína Klotho: membrana y secretada Funciones Relación Klotho secretado Con la regulación de canales iónicos Función vascular Metabolismo P-Ca

23 GEN KLOTHO El dominio extracelular de la proteína KLOTHO es secretado y funciona como factor humoral y regula múltiples canales iónicos y receptores de factores de crecimiento Proteína Klotho también protege a las células y los tejidos del estrés oxidativo, el mecanismo exacto no está determinado Conocer la función de la proteína Klotho proporcionará nuevos conocimientos sobre las bases moleculares del envejecimiento, metabolismo P y vitamina D

24 Estructura Klotho humano Klotho proteína extracelular El dominio extracelular que consiste en KL1 y KL2 es escindido por metaloproteinasas y liberados en la orina, sangre o líquido cefalorraquídeo

25 Funciones proteína Klotho membrana El absoluto requerimiento de Klotho para la para la señalización del FGF23 explica porque presentan el mismo fenotipo cuando están deficientes John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011

26 Funciones proteína Klotho secretado Klotho secretado actúa como un factor paracrina y hormona Acción paracrina Klotho es secretado por los túbulos renales y regula el canal de Ca TRPV5 y el canal de K ROMK desde el lado luminal. Conserva el calcio sérico y reduce calciuria Ejerce efecto fosfatúrico, inactiva NaPi2a en TCP independiente de FGF-23 Como hormona, Klotho se libera a la circulación y regula la señalización intracelular de la insulina y factores de crecimiento como insulin/igf-1 También protege a las células y los tejidos del estrés oxidativo, el mecanismo exacto no está determinado John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011

27 KLOTHO y función vascular Luz Confiere actividad antiapoptótica a las células endoteliales Regula liberación de ON Endotelio Media KLOTHO Protege contra el Stress Oxidativo Necesario para adecuada Angiogenésis y vasculogénesis Nagai T et al FASEB J 17:50 52,2003 Shimada Tet al Circulation 110: ,2004 Ikushima M,et al Biochem Biophys Res Commun 339: , 2005

28 Probables mecanismos por los cuales KLOTHO protege la vasculatura en ERC En KLOTHO -/- Pit1 y 2 Cbfα1/Runx2 Na P Pit1 Klotho bloquea la diferenciación de las cel musc lisas inducida por el P FAL Cbα1 Pi Genes Cel musc Liso Vesículas De Matrix Colágeno Proteínas binding Ca Hu M et al J Am Soc Nephrol 22: , 2011.

29 Posible relación entre el efecto de Klotho en el metabolismo P-Ca y sus beneficios en la salud vascular y ósea Los efectos del Klotho de descender el P protegen contra la calcificación vascular (y envejecimiento celular ) Klotho secretado estimula TRPV5 y la reabsorción de Ca, esto promueve balance positivo de Ca y previene el efecto de un bajo balance de fosfato en los huesos (ausente en FGF23) permitiendo los efectos beneficiosos del balance bajo de P en los procesos de envejecimiento Huang C Kidney International 2010, 77:

30 J. Clin. Invest. 104: Estudios histomorfométricos mostraron que los ratones con deficit de Klotho Presentaron Osteopenia con bajo recambio óseo Osteoblastogénesis y osteoclatogénesis

31 KLOTHO P Y ENVEJECIMIENTO

32 Evidencia genética de la toxicidad del P Defectos en FGF23 y/o Klotho P, Ca y vitamina D Asociado a síndrome de envejecimiento prematuro Esto implica que P, Ca y vitamina D pueden ser tóxicos cuando son retenidos y aceleran envejecimiento Kuro-o M Mech Ageing Dev. 2010, 131:

33 Evidencia genética de la toxicidad del P Intervenciones para Rescate de los fenotipos de ratones Klotho -/- y FGF 23 -/- Dieta baja en P Ablación de la actividad de vitaminad Rescata hipercalcemia, hiperfosfatemia y El síndrome de envejecimiento prematuro Pero sólo la dieta baja en P rescató el fenotipo deficiente de FGF23 a pesar que persistieron elevados los niveles de Ca y vitamina D Sugiriendo que el P es primariamente el responsable por el fenotipo de envejecimiento Kuro-o M Mech Ageing Dev. 2010, 131:

34 P y envejecimiento Un en el ingreso de P a la célula - el potencial de membrana mitocondrial - estrés oxidativo celular Ambos están asociados con la envejecimiento celular Klotho Evita retención de P Inactiva el cotransporte NaPi-3 que interviene en la captación de P en tejido periférico Deficiencia de Klotho acelera envejecimiento por la retención de P Sobre expresión de Klotho suprime envejecimiento por contrarrestar retención de P Huang C KI, 77: , 2010

35 Klotho y FGF23 en ERC ERC podría ser considerada como un envejecimiento acelerado que está asociado al déficit de KLOTHO y al aumento del fósforo FGF23 Ang II Agonista PPARδ (TZDs) icos P Klotho Niveles séri PTH Vit D Klotho Vit D PTH FGF ERC La vit D es un potente activador de la expresión del gen Klotho, por lo tanto su favorece los bajos niveles de Klotho John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011

36 RESUMEN El sistema FGF23/Klotho es esencial para la homeostasis del P Su deficiencia causa retención de P y acelera el envejecimiento Adecuada restricción de P puede retrasar el envejecimiento El aumento de FGF23 como la disminución de Klotho intervienen en etapas tempranas en la patogénesis del HPT secundario de la ERC La ERC es probablemente un estado de envejecimiento acelerado asociado a deficiencia de Klotho y retención de P

37 MUCHAS GRACIAS