PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

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1 I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO Antonio Clemente Ruiz de Almirón Servicio de Dermatología. Hospital Clínico San Cecilio. Granada Premio al mejor protocolo. Reunión de Residentes de Dermatología Santa Cruz de Tenerife. Septiembre Introducción y epidemiología 2. Formas clínicas y diagnóstico 3. Historia natural 4. Estadiaje y clasificación TNM 5. Factores pronósticos 6. Biopsia del tumor 7. Generalidades del tratamiento 7.1. Excisión y márgenes quirúrgicos 8. Tratamiento de las áreas ganglionares 8.1. Biopsia selectiva del ganglio centinela 9. Tratamientos adyuvantes 9.1. Interferón alfa 9.2. Quimioterapia en melanoma 9.3. Radioterapia en melanoma 9.4. Otros tratamientos 10. Algoritmos terapéuticos Algoritmo de tratamiento Algoritmo de estudio de extensión Algoritmo de seguimiento 11. Agradecimientos 12. Bibliografía 13

2 1. Introducción y epidemiología El melanoma cutáneo es un tumor de origen melanocitario con una incidencia y mortalidad en aumento. Dado que los melanocitos proceden embriológicamente de la cresta neural, la gran mayoría de los melanomas se dan en la piel, pero también pueden aparecer en cualquier lugar donde podamos encontrar dichas células. Así, existen también melanomas en mucosas, en coroides ocular, etc. Aunque existe la creencia popular de que los melanomas surgen porque un lunar se hace malo, actualmente más del 50% de los mismos surgen sobre piel normal, sin lesiones melanocíticas previas. La elevada incidencia de melanoma en los últimos años, unida a la gran mortalidad de este tumor (hay que recordar que, a pesar de suponer tan sólo un 2-7% de los tumores cutáneos, es responsable del 65% de la mortalidad por cáncer de piel 1,2 ), está generando gran alarma social tanto entre los pacientes como entre los médicos, y esto hace que se estén buscando continuamente nuevas armas terapéuticas que nos ayuden a combatir esta enfermedad. Este aumento de la incidencia en las últimas décadas está relacionado con una mejora en los métodos de diagnóstico, pero también con el envejecimiento de la población y con factores externos como la exposición a la luz solar 3. A pesar de ello, y gracias en gran parte al diagnóstico precoz y a las campañas de divulgación y prevención, la mortalidad está aumentando a un ritmo mucho menor 2,3. Epidemiológicamente el melanoma se da más en la edad media de la vida 2, aunque en los ancianos es más frecuente encontrar tumores de mayor grosor, probablemente porque consultan más tarde. Además, mientras que en personas de más de 70 años predominan los melanomas nodulares y lentiginosos acrales, en jóvenes son más frecuentes los melanomas de extensión superficial. Respecto al sexo, es más frecuente en mujeres que en hombres, a pesar de que en ellas la supervivencia es mayor. Esto parece estar en relación con la localización más frecuente de los melanomas, que en mujeres es las extremidades, con un mejor pronóstico que los localizados en tronco, que son los más frecuentes en hombres. Además de la edad y el sexo, que son los principales marcadores epidemiológicos de riesgo, existen otros factores que influyen en la aparición de melanoma. Así, son más frecuentes también en personas con fototipos bajos, con presencia de múltiples nevos pigmentocelulares (sobre todo si son atípicos), y con historia de exposiciones repetidas al sol desde la infancia, sobre todo con quemaduras 4. También influyen la localización geográfica, siendo menos frecuente conforme nos alejamos del Ecuador, y determinadas alteraciones genéticas como mutaciones en el gen CDKN2A y el gen CDK4, relacionadas con el melanoma familiar. Todos estos factores epidemiológicos se podrían resumir en el siguiente fenotipo 1 : Mujer en la edad media de la vida que viva cerca del Ecuador, tenga un fototipo bajo, haga exposiciones agudas o intermitentes a la luz solar desde la infancia con quemaduras que han dejado el marcador de los lentigos actínicos 3

3 en la espalda, presente un elevado número de nevos, especialmente si son congénitos o atípicos, y tenga antecedentes de melanoma. La historia natural del melanoma es conocida e incluye el crecimiento local del tumor y la producción de metástasis por vía linfática y hemática que originan la diseminación de la enfermedad y finalmente la muerte del paciente. El pronóstico está en relación directa con la precocidad del diagnóstico y la eficacia del tratamiento, por lo que disponer de unos criterios ordenados y protocolizados se traduciría en una disminución importante de la mortalidad y del gasto sanitario. Nuestro objetivo es crear un protocolo asistencial dirigido a los pacientes con melanoma. Para ello intentaremos realizar una revisión de las evidencias científicas actuales en el tratamiento de este tumor en sus distintos estadios y mostrar así un protocolo terapéutico sencillo pero efectivo y que goce de un amplio respaldo en la literatura científica. PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

4 2. Formas clínicas y diagnóstico Sin entrar en demasiados detalles, es necesario comentar la clasificación que hicieron Clark y cols. 5,6 de los distintos tipos de melanoma cutáneo, ya que tiene interés en la práctica clínica habitual. Este autor fue el primero en distinguir entre melanoma de extensión superficial (MES), melanoma lentiginoso acral (MLA), melanoma nodular (MN) y lentigo maligno melanoma (LMM), describiendo además las fases de crecimiento radial y vertical en cada uno de estos subtipos de melanoma. Fig. 1. Melanoma de extensión superficial. 1. Melanoma de extensión superficial: Es la forma más frecuente de melanoma ya que representa el 70% de los casos de melanoma. Puede localizarse en cualquier zona del cuerpo, pero es más frecuente en el tórax de los hombres y en las extremidades inferiores de las mujeres. Clínicamente suele presentarse como una placa pigmentada de tamaño variable, de color marrón oscuro, negro o pardusco, y de contornos asimétricos (fig. 1). Fig. 2. Lentigo maligno melanoma. 2. Lentigo Maligno Melanoma: Supone entre un 4 y un 15% de los casos de melanoma. Clínicamente se trata de una lesión pigmentada que aparece en áreas fotoexpuestas, sobre todo en la cara y el cuello de personas de edad avanzada. Se relaciona por tanto principalmente con la exposición solar crónica 4. Este tipo de melanoma tiene una fase de crecimiento radial muy prolongada, pudiendo tardar varios años en hacerse invasivo. Por ello decimos que estamos ante un lentigo maligno cuando la lesión está limitada a la epidermis y ante un lentigo maligno melanoma cuando la lesión se hace invasiva (fig. 2). Fig. 3. Melanoma nodular. 3. Melanoma nodular: Es la segunda forma de melanoma en frecuencia, representando un 10-15% de los casos de melanoma. Puede desarrollarse en cualquier localización, siendo algo más frecuente en el tórax de los hombres y en las piernas de las mujeres. El melanoma nodular tiene una fase de crecimiento radial corta, e invade en profundidad de manera temprana. Clínicamente suele tratarse de una lesión sobreelevada, pigmentada y de coloración marrón oscura o negra (fig. 3). 5

5 4. Melanoma lentiginoso acral: Es el menos frecuente, representando <5% de los melanomas, pero es la forma más frecuente de melanoma en personas de raza negra y asiáticos. Su localización preferente es en palmas, plantas y región periungueal, y es más frecuente en personas de edad avanzada (fig. 4). Fig. 4. Melanoma lentiginoso acral. Las características de cada una de estas variedades se resumen en la siguiente tabla: % Edad Localización Fase radial MES tronco / extremidades Variable LMM Cara y cuello Larga MLA < Palmas, plantas y ungueal Variable MN Cualquiera Corta Simétrico A Asimétrico Regulares B Irregulares Monocromía C Policromía < 6 MM D > 6 MM Fig. 5. Algoritmo clínico de diagnóstico de melanoma (ABCD). El diagnóstico de melanoma se basa principalmente en la clínica y en la exploración física, es decir, en la observación de una lesión pigmentada asimétrica, de bordes irregulares y de coloración heterogénea. Estos criterios clínicos se resumen en el acrónimo ABCD 7 (Fig. 5.- A: Asimetría; B: bordes irregulares; C: coloración heterogénea; D: diámetro mayor de 6 mm, aunque este último criterio PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

6 ahora está en entredicho 8 ), que es útil para discriminar entre las lesiones benignas y aquellas en las que existe un grado de sospecha 9. Cuando existen nevus previos la observación de cambios en los mismos también ha de alertar sobre la existencia de melanoma 10. Los cambios iniciales más frecuentes son el prurito, el aumento de tamaño, los cambios en la coloración y la forma, o el desarrollo de lesiones satélites. En lesiones más evolucionadas pueden existir sangrado y/o ulceración. Siempre que tengamos sospecha clínica de un melanoma la lesión debe ser biopsiada, a ser posible incluyendo toda la lesión. Diagnóstico Fig. 6. Diferentes formas de dermatoscopia. Además de la clínica, los dermatólogos nos hemos proporcionado en los últimos años nuevos métodos de diagnóstico que aumenten la sensibilidad y la precocidad del mismo. Así, hoy día contamos con numerosas formas de dermatoscopia y de monitorización de lesiones, dermatoscopia digital, tomografía de emisión de positrones, microscopía confocal, ultrasonografía transcutánea, tomografía de coherencia, etc. Toda esta tecnología, si bien nunca sustituye a un dermatólogo experimentado, puede ayudarnos a realizar un mejor diagnóstico que nos lleve a un más precoz tratamiento. 7

7 3. Historia natural La historia natural del melanoma es conocida e incluye el crecimiento e invasión local, la producción de metástasis por vía linfática y hemática, y finalmente la diseminación de la enfermedad y la muerte del paciente. Esta historia natural se podría por tanto resumir en las siguientes fases 11 : Fase de crecimiento radial: en esta fase, que puede durar meses o años, sólo sobreviven las células intraepidérmicas que invaden hasta la capa basal y espinosa de forma radial, de manera que la capacidad de metastatizar es teóricamente nula, y la extirpación quirúrgica sería curativa. Fase de crecimiento vertical: se produce la propagación de las células tumorales hacia la profundidad de la dermis reticular y tejido subcutáneo (Niveles III, IV y V de Clark). El tumor adquiere por tanto la capacidad de metastatizar. Invasión ganglionar ordenada ganglio a ganglio, sin existir por lo general saltos. Los ganglios ilíacos, paraórticos y mediastínicos se consideran metastásicos. Diseminación hematógena: explica las metástasis en pulmón, hígado, cerebro y otros órganos. Tasa de supervivencia a los 10 años 93% 71% 59% 36% Niveles de Clark > 94 % Tasa de supervivencia a los 10 años 82 % 63 % 61 % 40 % Índice de Breslow (mm) 1 > 2 > 3 > 4 > 5 > Fig. 7. Niveles de Clark. PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

8 Esta invasión en profundidad tiene su correlación histológica que se expresa con el espesor o grosor del tumor (índice de Breslow) y con los niveles de Clark (fig. 7), que comprenden cinco niveles que reflejan el grado de profundidad y de penetración en la dermis y en el tejido celular subcutáneo. Así, en el nivel I, el tumor estaría confinado a la epidermis y no tendría capacidad de metastatizar. En el nivel II, el melanoma penetra a través de la capa basal hasta alcanzar la dermis papilar. En el nivel III alcanza la unión entre la dermis papilar y la reticular, para ya invadir plenamente la dermis reticular en el nivel IV, y finalmente en el nivel V llegar al tejido celular subcutáneo. 9

9 4. Estadiaje y clasificación TNM En el año 2001 la American Joint Comitee on Cancer Staging revisaron la clasificación TNM vigente hasta entonces, e introdujeron algunas modificaciones en la misma 12. Simplifican el Breslow a 1, 2 y 4 mm y tienen en cuenta la presencia o no de ulceración, por cuanto influye en el pronóstico. Además, tipifican adecuadamente la afectación ganglionar, teniendo en cuenta la valoración del ganglio centinela, y le dan valor a la LDH (enzima láctico deshidrogenasa). Esta nueva clasificación se correlaciona mejor con la supervivencia que la anterior, y establece ciertos niveles de riesgo en función del estadio. A continuación se resumen en las siguientes tablas los parámetros tumor primario (T), afectación ganglionar (N) y metástasis a distancia (M): Clasificación T Breslow Ulceración T1 1mm A: sin ulceración y Clark II/III B: con ulceración y Clark IV/V T2 1-2 mm A: sin ulceración B: con ulceración T3 2-4 mm A: sin ulceración B: con ulceración T4 > 4 mm A: sin ulceración B: con ulceración Clasificación N Nº Ganglios Histología N1 1 ganglio A: micrometástasis B: macrometástasis N2 2-3 ganglios A: micrometástasis B: macrometástasis C: metas en tránsito / satelitosis sin ganglios afectos N3 4 o más ganglios, conglomerado, o metas en tránsito/ satelitosis con ganglios afectos Clasificación M Sitio LDH Sérica M1 Piel, subcutáneo o ganglios normal a distancia M2 Pulmón normal M3 Otras vísceras normal Cualquier sitio elevada PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

10 En función de esta clasificación se definen varios estadios que se resumen de manera didáctica en la siguiente tabla: T1A T1B T2A T2B T3A T3B T4A T4B N0 IA IB IIA IIB IIC N1 N2 N3 III Estadio IA Estadio IB Estadio IIA Estadio IIB Estadio IIC 11

11 Además de la estadificación clínica, existe una estadificación patológica 12 que tiene en cuenta además el estudio histológico de los ganglios locorregionales y que, por tanto, requiere la realización de la biopsia selectiva del ganglio centinela o de una linfadenectomía parcial o completa. Los estadios 0 y IA no requieren evaluación patológica, y en el resto de estadios los cambios más importantes los encontraríamos en el estadio III, que quedaría de la siguiente manera: ESTADIO IIIA: ESTADIO IIIB: ESTADIO IIIC: T1-4a, N1a, M0 T1-4b, N1a, M0 T1-4b, N1b, M0 T1-4a, N2a, M0 T1-4b, N2a, M0 T1-4b, N2b, M0 T1-4a, N1b, M0 T1-4b, N2c, M0 T1-4a, N2b, M0 Cualquier T, N3, M0 T1-4a, N2c, M0 El interés de realizar un correcto estadiaje radica en que tiene por un lado implicaciones pronósticas, debido a que el estadio se correlaciona con la supervivencia y, por otro lado, implicaciones terapéuticas, ya que en función del estadio deberemos planificar el tratamiento que hemos de realizar. En el siguiente gráfico se expone la correlación entre estadio y supervivencia Ia Ib IIa IIb IIc IIIa IIIb IIIc IV Supervivencia a 5 años PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

12 5. Factores pronósticos Ya hemos dicho que tanto el índice de Breslow, sobre todo, pero también el nivel de Clark tienen importancia en cuanto al pronóstico del paciente. El índice de Breslow es una variable independiente de otros factores, que determina por tanto el pronóstico y la supervivencia de los enfermos con melanoma. El pronóstico también empeora al aumentar el nivel de Clark, pero tiene menor valor que el espesor medido por medio del índice de Breslow 13. Junto con el espesor en milímetros, el otro gran factor pronóstico es el estado de los ganglios regionales, obtenido bien mediante el estudio histológico del ganglio centinela, bien tras la realización de una linfadenectomía. Estos dos factores son los que más condicionan la supervivencia de los pacientes con melanoma. Sin embargo, existen otros factores que también influyen en el pronóstico 13,14, como son la localización (los localizados en cuero cabelludo, manos y pies tienen peor pronóstico), el sexo (las mujeres suelen presentar mejor pronóstico), la edad (a mayor edad peor pronóstico), el índice mitótico (mitosis/mm 2, un alto índice mitótico presenta un peor pronóstico), la respuesta inflamatoria al tumor (una intensa reacción inflamatoria indicaría un mejor pronóstico), la regresión (indicaría un peor pronóstico) y la invasión vascular (también indicaría un peor pronóstico). Se está investigando la utilidad de otros marcadores que tengan utilidad pronóstica en el estudio de enfermos con melanoma, como por ejemplo la detección de enzimas de tirosinasa en ganglios linfáticos o en sangre, con el objetivo de detectar la presencia de tumor en los ganglios o de enfermedad diseminada, pero hasta el momento no se han obtenido resultados concluyentes. 13

13 6. Biopsia del tumor Es importante destacar que antes de iniciar cualquier actitud terapéutica, el clínico debe disponer de una confirmación histológica del diagnóstico, y para ello debe realizarse una biopsia del tumor sospechoso. El tipo de biopsia a realizar dependerá de las características del tumor y del paciente, pero en principio siempre será preferible una biopsia excisional a una incisional, debido a que esta última tiene algunos inconvenientes: a veces se producen errores en el espesor máximo del tumor, tan sólo sirve para confirmar el diagnóstico, y no nos facilita los factores de histopronóstico (afectación de márgenes, Clark y Breslow, ulceración, satelitosis necesarios en todo estudio anatomopatológico). Por tanto, a pesar de que existen evidencias de que no afecta al pronóstico 15, este tipo de biopsia debe reservarse sólo para casos seleccionados en los que no se pueda realizar la exéresis completa del tumor (habitualmente en tumores de más de 2 cm de diámetro). En todos los demás casos se realizará una biopsia excisional con un margen de 2-5 mm, y posteriormente se programará una segunda intervención con ampliación de márgenes si es necesario, de acuerdo con el estudio histológico del tumor 16. Otra modalidad de biopsia factible, y que cada vez cuenta con más seguidores, es la biopsia intraoperatoria. Esta biopsia se realiza en el mismo acto quirúrgico y, en función de sus resultados, se procede a realizar el tratamiento quirúrgico. Sus ventajas principales radican en que evita la ansiedad ante el diagnóstico al paciente y a sus familiares, y en que también evita la realización de un segundo acto quirúrgico. Por todo ello algunos autores la consideran la técnica de elección, si existe disponibilidad de la misma. Como hemos dicho antes, el estudio patológico de cualquier melanoma debería incluir los factores de histopronóstico 1,10. Se consideran imprescindible el espesor de Breslow, la presencia o ausencia de ulceración y satelitosis, la afectación o no de márgenes, y el nivel de Clark (en tumores de <1 mm de espesor). También es recomendable obtener información acerca de la presencia o ausencia de regresión, el patrón de invasión, el tipo de infiltrado linfocitario y el índice mitósico del tumor. PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

14 7. Generalidades del tratamiento Ya hemos comentado que la historia natural del melanoma se realiza mediante tres pasos principales: la invasión local, la diseminación por vía linfática y la diseminación por vía hematógena. Este comportamiento de la enfermedad es la que va a condicionar su tratamiento. Así, pretendemos controlar la invasión local esencialmente con un tratamiento quirúrgico adecuado y con márgenes suficientes en función del espesor del tumor. Por otro lado, la diseminación por vía linfática se controla mediante la linfadenectomía terapéutica, o mediante la biopsia selectiva del ganglio centinela, seguida o no de linfadenectomía, en determinados pacientes. Y por último, la propagación por vía hemática ocasiona la enfermedad generalizada, y por tanto es difícil de curar. En este caso sólo queda intentar ciertos tratamientos adyuvantes, la mayoría en fase de ensayo clínico Excisión y márgenes quirúrgicos Son muchos los grupos que han estudiado la correlación entre los márgenes quirúrgicos a la hora de extirpar un tumor y la supervivencia de los pacientes. Estos grupos establecen unos márgenes en función del espesor del tumor que, si bien son esencialmente iguales, difieren ligeramente en algunos aspectos, como podemos ver en la siguiente tabla UK MSG WHO AUSTRALIAN AAD DUTCH MSG In situ 2-5 mm 5 mm 5 mm 5 mm 2 mm < 1 mm 1 cm 1 cm 1 cm 1 cm 1 cm 1-2 mm 1-2 cm 1-2 cm 1 cm 1 cm 1 cm 2-4 mm 2-3 cm 2 cm 1 cm 2 cm 2 cm > 4 mm 3 cm 2 cm 2 cm 2 cm 2 cm Atrás quedaron las décadas en las que se realizaban sistemáticamente auténticas mutilaciones a los pacientes para intentar conseguir aumentos de supervivencia. Estudios más serios por tanto han establecido las bases de la extirpación quirúrgica de nuestros melanomas estableciendo los siguientes márgenes: MELANOMAS DE 2 mm: Existen varios trabajos realizados por Veronesi 17,18 y cols para la OMS, Balch 19 para el Melanoma Intergroup Comitee estadounidense, y dos estudios llevados a cabo por un grupo francés 20 y otro sueco 21, que concluyen que para melanomas de 2 mm es suficiente con una extirpación con 1 cm de margen. Todos estos estudios demuestran que márgenes mayores no aportan beneficios en términos de supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad, ni de desarrollo de metástasis. 15

15 MELANOMAS DE >2 mm: De nuevo Balch 22 y un trabajo reciente llevado a cabo por Thomas 23 y cols comparan márgenes de 2 cm o más en melanomas de distinto espesor, concluyendo que en tumores de >2 mm es suficiente la extirpación quirúrgica con márgenes de 2 cm. Márgenes menores en tumores de ese espesor podrían constituir un perjuicio en términos de supervivencia. MELANOMAS DE > 4 mm: En melanomas de alto riesgo parece que la extirpación con márgenes de >2 cm no modifica la supervivencia global, la supervivencia libre de enfermedad, ni las recidivas, y sí que hace aumentar las complicaciones y los días de estancia hospitalaria, por tanto no están justificados 24. Respecto a los márgenes en profundidad, es necesario llegar a la fascia muscular subyacente, pero sin extirparla, ya que no modifica la supervivencia y sí dificulta la técnica quirúrgica. PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

16 8. Tratamiento de las áreas ganglionares Durante un buen número de décadas los distintos grupos de tratamiento de melanoma han venido realizando linfadenectomías electivas o profilácticas en todos los casos, basándose en un no muy escaso número de estudios no aleatorizados que promulgaban un aumento de la supervivencia con dicha técnica. Pues bien, estudios más rigurosos y serios han puesto en entredicho esa actitud tan agresiva demostrando que, lejos de aumentar la supervivencia, esas linfadenectomías sistemáticas aumentan mucho la morbilidad del paciente y no obtienen ningún beneficio real en términos de supervivencia. Son cuatro los trabajos al respecto, realizados por Veronesi 25 y Cascinelli 26 para la OMS, Balch 27 de nuevo para el Melanoma Intergroup Comitee, y Sim 28 para la clínica Mayo, y todos concluyen que la linfadenectomía electiva es inútil para aumentar la supervivencia, y por tanto no debe ser realizada de rutina. Además, Shen 29 y cols realizan un metaanálisis de los cuatro trabajos anteriores, ratificando sus conclusiones, aunque este autor ya apunta la posibilidad de que algunos subgrupos de pacientes con melanoma puedan beneficiarse de la linfadenectomía electiva, y esto nos conduce directamente al concepto de biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) Biopsia selectiva del ganglio centinela (BSCG) Sin entrar en demasiados detalles, la técnica de BSCG, descrita por Morton y cols en , consistiría en inyectar en las proximidades del tumor primario una sustancia que se absorba por vía linfática de manera que podamos detectar cuál es el primer ganglio de la cadena linfática en que drena el tumor, y así podemos ser capaces de extirparlo y analizarlo y detectar precozmente la presencia de micrometástasis (que darían la cara clínicamente mucho más tarde). Por tanto la BSGC sería útil en pacientes en estadio I y II (es decir, sin ganglios clínicamente afectados) para identificar así a esos subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional, que ya no sería profiláctica sino terapéutica, por presentar metástasis ocultas. En un principio se utilizaba azul de isosulfán, pero actualmente la mayoría de autores utilizan un radiotrazador que después es captado con la ayuda de una gammacámara y una sonda empleada a tal efecto (fig. 8). La principal indicación 1,31 aceptada de la BSGC sería: Pacientes con enfermedad localizada y melanoma de espesor entre 1 y 4 mm. Sin embargo la mayoría de autores también aceptan como indicaciones relativas: - Melanomas de > 4 mm en pacientes con buen estado general y sin enfermedades intercurrentes. - Melanomas de < 1 mm con factores de mal pronóstico: regresión histológica, ulceración, embolización vascular y/o Clark > III. - Edad, individualizando cada caso. 17

17 En la actualidad, casi todos los autores aceptan que la principal indicación de la BSGC viene dada por el propio paciente, ya que se trata de una técnica mínimamente invasiva y que da muchísima información respecto al pronóstico, por lo que se debe individualizar cada caso. Por ello un paciente joven con un melanoma de <1 mm de espesor podría ser un excelente candidato a la técnica, al igual que un paciente con un melanoma de > 4 mm pero que presente buen estado de salud y no tenga evidencias de enfermedad diseminada. La utilidad de la BSGC vendría dada por su valor en tres aspectos 32 : Valor diagnóstico: es una técnica muy poco invasiva y muy eficaz en la detección de metástasis ocultas, con una sensibilidad que varía según los trabajos entre el 80 y el 100% 31,33,34. Valor pronóstico: al detectar afectación ganglionar, ya que ha quedado demostrado que dicha afectación es el principal factor pronóstico independiente en los pacientes con melanoma, con un valor superior incluso al Breslow 33. Valor terapéutico: no por sí misma, sino porque identificaría precozmente a aquellos pacientes candidatos a una linfadenectomía terapéutica y/o a recibir IFN. Éste es el aspecto más controvertido de la técnica, y no son pocos los detractores de la misma que opinan que una vez hay afectación ganglionar ya hay enfermedad diseminada y que por tanto es inútil realizar esa linfadenectomía 35. Por ello son necesarios más estudios que evalúen correctamente la utilidad que tendría sobre la supervivencia la realización de una linfadenectomía realizada precozmente tras una BSGC positiva, comparado con una linfadenectomía realizada más tardíamente una vez aparezcan metástasis ganglionares clínicamente detectables. Recientemente éste ha sido el objeto de estudio de un grupo dirigido por Morton 36, en el que demuestran un ligero aunque estadísticamente significativo aumento de la supervivencia en el grupo de la BSGC respecto al grupo sujeto a observación. Fig. 8. Imágenes que ilustran la técnica de la BSGC PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

18 9. Tratamientos adyuvantes 9.1. Interferón alfa Son muchos los tratamientos que se han ensayado en los pacientes con melanoma, pero hasta la fecha el fármaco que se ha mostrado más beneficioso para estos pacientes es el interferón alfa (IFN). A la hora de establecer las indicaciones debemos diferenciar entre melanomas de riesgo intermedio (estadio II) y melanomas de alto riesgo (estadios IIB y III). Melanomas de alto riesgo: Los tres principales estudios llevados a cabo al respecto en EEUU han sido realizados por Kirkwood y cols, y en ellos demuestran un aumento de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) de un 10-20% con el tratamiento con IFN a dosis altas (nivel de evidencia A. Grado de recomendación I). Respecto a la supervivencia global (SG), en el primero de ellos, el ECOG , también se encontró un aumento de la misma, aunque el mismo grupo años más tarde revisó los resultados y publicó que ese beneficio se había perdido a largo plazo. El segundo estudio, el ECOG , no mostró beneficios en términos de supervivencia global, y el más reciente ECOG sí lo hizo. Por tanto parece claro que el IFN a dosis altas es útil en términos de supervivencia libre de enfermedad, pero falta por establecer su utilidad en términos de supervivencia global. Sí parece claro que IFN a dosis bajas o intermedias no muestra ningún beneficio en estos pacientes de alto riesgo 38,40. Melanomas de riesgo intermedio: Existen tres estudios europeos llevados a cabo por Grob 41,42 y Pehamberger 43 en los que demuestran un aumento de la supervivencia libre de enfermedad con IFN a dosis bajas (nivel de evidencia A. Grado de recomendación I), pero no de la supervivencia global. Estos autores concluyen que, dado que el IFN es un tratamiento con una alta toxicidad y que no está libre de efectos secundarios, se le podría ofrecer a los pacientes como opción terapéutica, explicándoles de manera clara el riesgo/beneficio. En la siguiente tabla se resumen las principales evidencias científicas que existen actualmente respecto al uso de IFN en pacientes con melanomas de intermedio o alto riesgo 44,45. IFN Bajas dosis IFN Altas dosis Melanoma SLE riesgo intermedio SG? N/D Melanoma SLE No alto riesgo SG? 19

19 9.2. Quimioterapia en melanoma Una vez la enfermedad está avanzada, el pronóstico de estos pacientes es francamente malo, y en ese caso la única arma con la que cuenta el clínico es la quimioterapia. En la actualidad se han ensayado diversos fármacos tanto en mono como en poliquimioterapia, consiguiendo unos resultados variables y no todo lo buenos que nos gustarían Monoquimioterapia: El régimen estándar que hasta la fecha ha logrado mayor porcentaje de respuestas es la Dacarbacina (DTIC). Este fármaco consigue un 20% de respuestas y un 4-6% de remisiones completas 46. Sin embargo, diversos estudios están mostrando resultados esperanzadores con otros quimioterápicos, como la Temozolamida, que es un análogo de la DTIC aún no aprobado, y cuyos estudios en fase II y III parecen mostrar una eficacia similar a la DTIC pero con algunas ventajas sobre ésta 47 : se puede administrar por vía oral con una buena biodisponibilidad, es mejor tolerado y atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que podría ser útil en metástasis cerebrales 48. También se están consiguiendo buenos resultados con la Fotemustina. Este fármaco parece obtener un porcentaje de respuestas comparable a la DTIC, pero atraviesa la barrera hematoencefálica y parece que podría ser útil para retrasar la aparición de metástasis en el Sistema Nervioso Central 49. Otros quimioterápicos como las nitrosoureas, los alcaloides de la vinca, taxanos o cisplatino no han mostrado beneficios sobre la DTIC Poliquimioterapia: En poliquimioterapia, la DTIC se ha combinado a numerosos fármacos con la esperanza de encontrar algún régimen que mostrara beneficios en términos de supervivencia con respecto al uso aislado de los mismos. Hasta la fecha, la pauta que se ha mostrado más efectiva es la llamada pauta de Darmouth, en la que se combinan DTIC, BCNU, CDDP y Tamoxifeno, y en la que algunos autores consiguen respuestas de hasta un 55% 50. Sin embargo, son necesarios más estudios que avalen este aumento de respuestas y que demuestren claramente un beneficio que compense el aumento de toxicidad que conllevan estas terapias más agresivas. Otras pautas comúnmente usadas son PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

20 la BOLD (bleomicina, vincristina, CCNU y DTIC) y la pauta CVD (cisplatino, vinblastina y DTIC), pero con respuestas menores que con la pauta de Darmouth 46,50. Sí se ha visto que, aunque el Tamoxifeno de forma aislada no es eficaz, al usarlo en combinación con otros citotóxicos (como en la pauta de Darmouth) se consiguen unos mejores resultados, ya que parece tener efectos sensibilizadores sobre tumores resistentes 51. Otras combinaciones, incluso algunas usando dosis supraletales de citotóxicos, no han mostrado por el momento beneficios claros que compensen el aumento de toxicidad. En el caso de estadios IIIc con presencia de letálides o metástasis en tránsito en una extremidad y que no son susceptibles de cirugía se están consiguiendo buenos resultados con la perfusión hipertérmica de quimioterápicos como el cisplatino o el melfalán (asociado o no a TNF alfa) Bioquimioterapia: La bioquimioterapia consiste en asociar citocinas como el IFN o la IL-2 a los tratamientos con citostáticos, de manera conjunta o secuencial, con el objetivo de buscar sinergismos entre los mismos que mejoren las respuestas obtenidas con dichos fármacos por separado. Sin embargo, hasta la fecha varios estudios no han conseguido demostrar beneficios en términos de supervivencia, y sí un aumento muy notable del coste y de la toxicidad, por lo que son necesarios nuevos estudios que avalen dichas combinaciones 53,54,55. A pesar de ello, la mayoría de esos autores también coinciden en señalar que un pequeño porcentaje de pacientes sí podría beneficiarse de la bioquimioterapia, consiguiendo excelentes respuestas, e incluso remisiones completas. Es necesario por tanto diseñar nuevos ensayos que nos permitan definir las características clínicas y el perfil de esos pacientes que podrían ser candidatos a dicha terapia Radioterapia en melanoma Aunque clásicamente siempre se ha considerado al melanoma un tumor radiorresistente, ciertos estudios avalan la utilidad de la radioterapia en el tratamiento de los pacientes con melanoma. Esta creencia generalizada de que la radioterapia es inútil en el manejo de esta enfermedad ha hecho que tan sólo el 1% de los melanomas sean tratados con radioterapia, frente al 23% que podrían ser subsidiarios de la misma en algún punto de su enfermedad 56. Así, en la actualidad existen diferentes situaciones clínicas en las que la radioterapia podría jugar un papel importante como parte del manejo de estos pacientes: Tratamiento adyuvante: muchos autores defienden la utilidad de la radioterapia a dosis bajas tras la cirugía, y afirman que se consigue un control locorregional de la enfermedad superior a la 21

21 cirugía sola, y una supervivencia similar o incluso superior. Estaría indicado principalmente en tumores de cabeza y cuello, en recidivas locales tras disección ganglionar, cuando hay múltiples ganglios afectos, cuando hay ganglios mayores de 3-4 cm, extensión extracapsular, o se ha realizado una disección incompleta 57. Tratamiento paliativo: la radioterapia es muy efectiva en metástasis cerebrales (hay ensayos que evalúan su eficacia con/sin Temozolamida 58 ), cutáneas u óseas, para reducir el dolor debido al efecto masa del tumor o sus metástasis, sangrado metastásico, o en compresiones del cordón espinal, donde es la técnica de elección. Alternativa a la cirugía: en aquellos casos donde la cirugía no es posible, como por ejemplo en léntigo maligno melanoma irresecables o en recidivas locales demasiado extensas, algunos autores han conseguido buenos resultados usando la radioterapia como tratamiento alternativo Otros tratamientos Excisión quirúrgica de metástasis: en casos seleccionados, el tratamiento quirúrgico de algunos casos de oligometástasis puede aumentar la supervivencia de los pacientes 59,60. Sin embargo, es necesario individualizar y valorar cada caso, ya que no se puede recomendar de manera universal. Vacunas: La inmunoterapia activa trata de aprovechar la propia respuesta inmune del huésped frente a las células tumorales, para así conseguir influir en la historia natural de la enfermedad. Esta inmunoterapia por tanto no tendría un efecto citotóxico directo, sino que trataría de que el sistema inmune reaccionase frente a antígenos de las células tumorales. Las mayores dificultades se deben a la heterogenicidad antigénica del tumor, a la distinta respuesta a los antígenos y a fenómenos de escape del control tumoral 1. En la actualidad hay numerosos estudios tratando de dilucidar el papel de las vacunas antitumorales en el tratamiento del melanoma en fase avanzada. Existen numerosos tipos de vacunas 61 : inmunización con Ag de melanoma, con células de melanoma completas autólogas o heterólogas, con lisados tumorales, con células dendríticas Con resultados esperanzadores en algunos casos. Sin embargo, son necesarios más ensayos que demuestren su utilidad en términos de aumento de supervivencia y que definan el perfil de los posibles candidatos a estas terapias. Terapia antisense: el Genasense (Oblimersen) es una molécula proapotótica que actúa bloqueando el bcl-2 con la que se está ensayando en combinación con Dacarbacina, consiguiendo mejores resultados que con el quimioterápico solo 62. PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

22 Otros tratamientos: Se están ensayando nuevas modalidades terapéuticas con diversas citoquinas (GM-CSF, IL12, IL18, BAY ), terapia génica intratumoral, inhibidores de la señal de transducción (STI 571, CCI 779, BAY ), inhibidores de la angiogénesis (talidomida, taxanos a dosis bajas ), pero hasta la fecha los resultados no son concluyentes y todavía no existe suficiente evidencia científica para recomendarlos en ningún protocolo. Es de esperar que en los próximos años alguno de estos fármacos ofrezca alguna ventaja sobre los tratamientos estándares actuales. 23

23 10. Algoritmos terapéuticos Algoritmo de tratamiento TUMOR SOSPECHOSO Biopsia excisional con 5 mm y estudio AP MELANOMA Breslow < 1 mm * Breslow 1-4 mm Breslow > 4 mm * Margen 1 cm Margen 2 cm Margen 2 cm Seguimiento Ganglio Centinela Linfadenectomía / Ganglio Centinela Ganglio - Ganglio + Ganglio - * En casos seleccionados realizar BSGC (ver indicaciones) IFN d Linfadenectomía + IFN d IFN d PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

24 10.2. Algoritmo de estudio de extensión MELANOMA ESTUDIO DE EXTENSIÓN Breslow < 1 mm Breslow > 1 mm Anamnesis, exploración física y seguimiento Ganglios - Ganglios + Anamnesis, EF + Analítica (HG, BQ, LDH, GOT/GPT/FA/yGT) + Rx Tórax y Eco Hepática Ídem + TC Toracoabdominal +/- TC Craneal (opcional) +/- PET (si disponible) Algoritmo de seguimiento Seguimiento Estadio IA 1º AÑO 2º AÑO Sucesivos Anamnesis y EF 6 m Anual Anual Estadio IB-III 1º AÑO 2º AÑO Sucesivos Anamnesis y EF 3 m 6 m Anual Analítica 6 m Anual Anual RX Tórax 6 m Anual Anual ECO ABD/TC Anual Anual Anual 25

25 11. Agradecimientos 11.- AGRADECIMIENTOS. La presente revisión no podría haber sido hecha sin el apoyo del Servicio de Dermatología del Hospital Clínico San Cecilio de Granada, y en especial de la Unidad de Melanomas, magistralmente dirigida por mi tutor y maestro Salvio Serrano. También me gustaría agradecer su apoyo y comprensión a mis compañeros residentes: Vivi, Lupe, Jesús, Fran y Cristina (que me metió en la cabeza embarcarme en este proyecto), sin los cuales tampoco podría haber visto la luz este trabajo. A todos ellos, y en especial a mi familia y a Esther, por apoyarme, sostenerme y soportarme cada día que he pasado preparando esto, muchas gracias. PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

26 12. Bibliografía 1. Álvarez-Mon M, Camacho F, Díaz JL, et al. Melanoma. 1ª ed. Madrid. Just in Time; Diepgen DL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol 2002; 146(supl.61): Diffey BL. The future incidente of cutaneous melanoma within the UK. Br J Dermatol 2004; 151: Hernández-Gil J, Buendía A, Serrano S. Patrones de exposición solar y tipos de cáncer de piel. Piel 2006; 21: Clark WH Jr, From L, Bernardino EA, et al. The histogenesis and biological behaviour of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res 1969; 29: Clark WH Jr, Elder DE, Van Horn M. The biologic forms of malignant melanoma. Hum Pathol 1986; 17: Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Early detection of malignant melanoma: the role of physician examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin. 1985; 35: Abbasi NR, Shaw HM, Rigel DS, et al. Early diagnosis of cutaneous melanoma: revisiting the ABCD criteria. JAMA 2004; 292: Tsao H, Atkins MB, Sober A. Management of cutaneous melanoma. N Eng J Med 2004; 351: Roberts DLL, Anstey AV, Barlow RJ, at al. UK guidelines for the management of cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2002; 146: Gershenwald JE, Balch CM, Soong SJ, et al. Prognostic factors and natural history. In: Balch CM, ed. Cutaneous Melanoma. 4th ed. St Louis, Mo: Quality Medical; Balch CM et al. Final Version of the American Joint Commitee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma. J Clin Onc 2001; 16: Casanova JM, Martí RM, Baradad M. Estadificación y pronóstico del melanoma. Piel 2005; 20: Balch CM, Soon SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol 2001; 19: Bong JL, Herd RM, Hunter JA. Incisional biopsy and melanoma prognosis. J Am Acad Dermatol 2002; 46: Mckenna DB, Lee RJ, Prescott RJ, et al. A retrospective observational study of primary cutaneous malignant melanoma patients treated with excision only compared with excision biopsy followed by wider local excision. Br J Dermatol 2004; 150: Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1 cm margin) A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991; 126: Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 1988; 318:

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