GENOTIPO 1. Hepatitis Crónica por Virus C. Recomendaciones para el tratamiento de la

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1 Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C GENOTIPO 1 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado

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3 Subcomisión de Expertos en Hepatitis Virales Integrantes: Dres. Bessone F., Colombato L, Daruich J., Fainboim H., Fassio E., Fay F., Frider B., Gadano A., Galoppo M.C., González J., Silva M., Tanno H., Terg R., Villamil F. Secretarios: Dres. Galdame O, Ridruejo E.

4 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Comisión Directiva Dr. Carlos Guma Presidente Dr. Teresa Schroder Vice Presidente Dra. Alejandra Villamil Secretaria Dr. Fernando Cairo Prosecretario Dra. Diana Krasniansky Tesorera Dr. Daniel Cocozzella Protesorero Vocales titulares Dr. Mariano Cartier Dr. Sebastián Ferretti Dra. Gabriela Ruffillo Vocales suplentes Dr. Nicolás Di Benedetto Dra. Silvia Frías Dr. Federico Piñero Organo de Fiscalización Titular: Dr. Jorge Daruich Suplente: Dr. Eduardo Fassio 2

5 Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Genotipo 1 Indice Introducción... 5 Cuáles son los objetivos del tratamiento?... 6 Cuáles son los resultados de los tratamientos actuales?... 6 Cuáles son los factores predictivos de respuesta al tratamiento con PR?... 6 Cuáles son los factores predictivos de respuesta a los tratamientos con antivirales?... 6 Cuáles son los estudios a realizar antes de iniciar tratamiento con antivirales?... 7 Cuáles son las contraindicaciones del tratamiento?... 8 Qué pacientes deben ser tratados?... 8 Cuál es el tratamiento recomendado de primera línea?... 9 Conclusiones Referencias Agradecimientos

6 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado 4

7 Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Genotipo 1 Introducción Dos son los grandes avances que han ocurrido desde la publicación del último consenso de nuestra asociación [1] y que han cambiado el enfoque del tratamiento de la infección crónica por Virus C de hepatitis (HCV). Ellos son, la identificación de polimorfismos de nucleótido único asociados con la respuesta al tratamiento [2,3] y el desarrollo de los antivirales de acción directa (AAD) [4-10]. A pesar de que el Peg-interferón y la Ribavirina (PR) continúan siendo componentes vitales de dicho tratamiento, la suma de los AAD ha mejorado significativamente la tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) y ha permitido acortar los tiempos de tratamiento en muchos pacientes con HCV crónica genotipo 1 (G1). Con el objeto de servir de apoyo a los médicos, la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado AAEEH ha preparado estas guías de tratamiento con las recomendaciones referidas a la utilización del Boceprevir (BOC) y Telaprevir (TVR), los inhibidores de proteasas (IP), próximos a ser aprobados por la ANMAT para el tratamiento de la hepatitis crónica por HCV G1. En estas guías se hará referencia a los diferentes regímenes, a los nuevos eventos adversos, a las modificaciones en las reglas de suspensión y a la extrema importancia de una adecuada adherencia y seguimiento de los pacientes para evitar la aparición de variantes resistentes (RAVs). El beneficio terapéutico de estas nuevas drogas orales, ya aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA), de los Estados Unidos y por la European Medicines Agency (EMA), de la Comunidad Europea., es tal que en un plazo no muy lejano se espera la desaparición del paradigma actual de tratamiento con PR. Ello posiblemente será factible cuando los IP se puedan combinar en un cocktail de drogas orales con inhibidores de polimerasa y de la NS5A del HCV. La eficacia de la terapia con BOC y TVR estará acompañada por una complejidad mayor, por un diferente perfil de tolerancia, por el requerimiento de tecnología diagnóstica virológica de alta sensibilidad y por costos superiores. La explosión del conocimiento y de las publicaciones en esta área terapéutica es de tal magnitud y dinamismo que la AAEEH creyó conveniente generar información científica con diferentes características a las de un Consenso, para poder abordar así esta temática con la dinámica que las actuales circunstancias demandan. Se creó entonces el Comité de expertos en hepatitis virales de la AAEEH, el cual está formado por profesionales que participan activamente en investigación epidemiológica, virológica y clínica de las hepatitis virales, con vasta experiencia en el manejo de pacientes con hepatitis C desde que comenzaron los primeros tratamientos para esta enfermedad, ya casi dos décadas atrás. Las guías de recomendaciones para el manejo terapéutico de los pacientes con hepatitis crónica por HCV G1, surgen entonces como uno de los primeros aportes que la AAEEH planea para acompañar a la comunidad médica y a las autoridades sanitarias en el desarrollo de normas que hagan más costo-eficiente el tratamiento de la epidemia silenciosa del HCV. Estas recomendaciones están basadas en el análisis sistemático de información relevante recientemente publicada. Las referencias se obtuvieron a través de una búsqueda informática en MEDLINE hasta diciembre de 2011, de la revisión de las guías de práctica clínica de la AASLD y la EASL [11,12], y de la experiencia publicada de líderes de opinión y expertos en el tratamiento de la Hepatitis C. Se revisaron puntualmente las estrategias de tratamiento con BOC y TVR en pacientes con infección crónica por HCV G1 y no se evaluaron las opciones de tratamiento en poblaciones especiales (trasplantados, coinfectados HBV y/o HIV) o en pacientes con G no-1. Las recomendaciones pretenden ser dinámicas, al contrario de los estándares de tratamiento, dado que la generación de nueva data científica en el corto plazo obligará a modificarlas. Para caracterizar la evidencia que sustenta cada afirmación, se le asignó a cada recomendación la Clase (reflejando beneficio versus riesgo) y el Nivel de Evidencia (evaluando potencia o certeza), según ha sido recomendado [13,14] (Tabla 1). 5

8 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Creemos firmemente que el tratamiento de la hepatitis C con estas nuevas drogas debe hacerse por profesionales altamente entrenados en este campo y que cuenten con el soporte tecnológico y multidisciplinario adecuado. Caso contrario, correremos el riesgo de inducir a los pacientes eventos adversos eventualmente importantes, favoreceremos el desarrollo de variantes resistentes a los antivirales orales de segunda generación en fase de investigación y seremos coresponsables de utilizar mal un recurso económico finito. Para ello resultará conveniente la implementación por parte de la AAEEH de un registro de médicos tratantes que cuenten con la supervisión de expertos y que reporten los resultados terapéuticos. Cuáles son los objetivos del tratamiento? El objetivo primario es erradicar la infección por el HCV. Ello se traduce en una mejoría de la lesión histológica, que evite la progresión de la enfermedad (de hepatitis crónica a cirrosis, de cirrosis compensada a descompensada o a hepatocarcinoma). Cuáles son los resultados de los tratamientos actuales? Hasta que en nuestro medio la (ANMAT apruebe los nuevos IP, el estándar de tratamiento (EdT) para los pacientes con hepatitis crónica por virus C es el PR. Estas drogas son administradas por 48 semanas en pacientes con G1, 4, 5, y 6 o por 24 semanas en aquellos con G2 y 3, lográndose una respuesta virológica sostenida (RVS) en el 40-50% de los casos de los pacientes con G1 y mayor al 80% en aquellos infectados con los G2 y 3 [15-17]. Una vez obtenida la RVS, esta se asocia a la erradicación del HCV en el largo plazo por lo que es considerada cura virológica, siendo este el elemento, el dato clínico más significativo ya que reduce la morbi-mortalidad asociada a esta [18-20]. Cuáles son los factores predictivos de respuesta al tratamiento con PR? Múltiples son los factores predictivos de respuesta al tratamiento con PR. Convencionalmente se los clasifica en aquellos factores que dependen del virus, del huésped y del esquema de tratamiento, pero desde un punto de vista funcional, pareciera más simple clasificarlos en basales o pretratamiento y en aquellos dinámicos o intratratamiento. Dentro de los factores basales debemos mencionar al genotipo y a la carga viral como los más determinantes. La raza caucásica, el estadio de fibrosis en la biopsia, la edad, el género del paciente, la esteatosis y la presencia de enfermedades comórbidas, como la obesidad y la diabetes, los siguen en orden de importancia [12]. En los pacientes infectados con HCV G1, se ha identificado al polimorfismo CC de la IL-28B, como el factor basal determinante de RVS más potente. En ellos, en orden de predictibilidad, lo siguen, la carga viral < de UI/ml, la raza caucásica, el estadio Metavir F 0/1 y por último la ausencia de diabetes. Un dato relevante reiterado en varios estudios es que la respuesta virológica rápida (HCV-RNA no detectable a la semana 4) ha sido identificada como el factor predictivo de respuesta más potente, incluyendo a la carga viral basal y al polimorfismo de IL-28B CC [21]. Aún en vísperas de la llegada de los IP, es importante poder predecir la respuesta al tratamiento con PR, ya que ello nos permitirá definir en qué pacientes podría no justificarse el agregado de una tercera droga, costosa y con nuevos eventos adversos. Cuáles son los factores predictivos de respuesta a los tratamientos con antivirales? Los principales y más conocidos factores predictivos de RVS al PR se sostienen cuando se suman los IP mencionados previamente (BOC y TVR). Es así que la baja carga viral basal, la ausencia 6

9 Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Genotipo 1 de fibrosis, la raza caucásica y la cinética viral temprana se asocian fuertemente a una mejor tasa de RVS. Una mención especial merece los subtipos de genotipos. A diferencia de lo que ocurre con el PR, tanto en el caso del BOC como del TVR, existe una diferente RVS y tasa de RAVs entre los pacientes portadores de G1b y G1a. Dado que en el diseño de ambas moléculas se han utilizado modelos de replicón con G1b, la eficiencia terapéutica suele ser mayor en los portadores del G1b. En términos generales, tanto el BOC como el TVR mejoran la tasa de RVS en los grupos de pacientes con factores predictivos de baja respuesta: fibrosis avanzada, pacientes de raza negra y alta carga viral basal. Al mejorar la eficacia terapéutica con el triple esquema, los demás factores predictivos pierden peso relativo. Entre ellos se debe mencionar en particular al polimorfismo de la IL-28B y a la diabetes. Dado que los regímenes terapéuticos con BOC y TVR, entre otros aspectos, también difieren en la secuencia de administración del IP, la comparación del valor predictivo positivo de la carga viral a la semana 4 entre ellos no es factible. El BOC se administra recién después de un período de 4 semanas de PR sin IP fase de lead-in. Con este régimen, la cinética viral al final de este período adquiere mayor relevancia pronóstica que en los regímenes con TVR, dado que nos permite identificar a los pacientes sensibles al interferón (IFN), los que tienen mayor tasa de RVS. Tanto en los pacientes naïve como en los previamente tratados, el descenso en el suero del HCV- RNA >1 log, luego de la fase de lead, es un fuerte factor predictivo de RVS. Si por lo contrario, el paciente es pobre respondedor al IFN (caída del HCV-RNA < 1 log al final de la semana 4) y a ello se le agregan otros factores predictivos negativos de respuesta, como la cirrosis, alta carga viral basal y ser portador del genotipo 1a, sus posibilidades de obtener RVS es menor al 10%. Ello nos ayudará a decidir la conveniencia de iniciar triple terapia o esperar el acceso a AAD de segunda generación y minimizar así el desarrollo de RAVs. La posibilidad de evaluar la respuesta al IFN al final de período de lead-in también tendría otra importante aplicabilidad práctica en los pacientes tratados previamente con PR. En nuestro medio, es muy frecuente no contar con la documentación adecuada para establecer con claridad el tipo de respuesta obtenida en el tratamiento previo (respondedores nulos, parciales ó pacientes con recaída). Esta clasificación es un elemento importante no solo para definir el pronóstico, sino también para establecer la duración de la terapia con PR e IP. Cuáles son los estudios a realizar antes de iniciar tratamiento con antivirales? 1. Determinación del genotipo y subtipo: a diferencia del tratamiento con PR, la determinación de subtipos es importante con el uso de AAD, ya que la RVS es diferente en cada subtipo. Para su determinación deberían utilizarse metodologías estandarizadas (p. ej.: LiPA 2) o secuenciación (método de referencia). Si bien no cambia la duración del tratamiento, los pacientes infectados con el subtipo 1a presentan una menor RVS y mayor tasa de RAVs, que los infectados por el subtipo 1b [22,23]. 2. Evaluación del estadío de la enfermedad hepática: La severidad de la fibrosis hepática es importante en la toma de decisiones en los pacientes con hepatitis C crónica (A1). El estadio de fibrosis, especialmente la presencia de cirrosis, impacta de manera negativa en la tasa de RVS, así como también determina la duración del tratamiento [11]. Es esperable encontrar mayor tasa y gravedad de anemia en los pacientes cirróticos. La biopsia hepática es el método de referencia para evaluar el grado de inflamación y el estadio de fibrosis (A2). Es importante que la muestra sea tomada por un experto, ya que se ha demostrado que cuando el espécimen es menor de mm de longitud, se puede subestimar el grado de fibrosis [1]. Este objetivo es más fácil de alcanzar cuando el procedimiento es efectuado por el hepatólogo responsable del paciente, utilizando agujas de tipo Menghini modificadas y técnica de succión. Se trata de un método invasivo, sujeto a errores de muestreo y variabilidad inter-observador. La seguridad diagnóstica mejora de acuerdo a la experiencia del patólogo, la simplificación de los modelos de estadificación y al incremento en el tamaño de la muestra (se recomienda muestras de al menos 15mm de 7

10 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado longitud, que contengan 11 espacios porta) [1]. La elastografía (Fibroscan ) podría ser utilizada para estimar indirectamente y en forma no invasiva la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica, pero no discrimina con exactitud entre los estadíos intermedios de esta; no brinda información sobre el grado de actividad inflamatoria ni puede descartar otras lesiones (ejemplo, esteatosis), aunque este método tiene una accesibilidad limitada en nuestro país (A2) [1,12]. 3. Carga viral basal: La detección y la cuantificación del HCV RNA debe ser realizada por un método comercial sensible validado contra el estándar de OMS (límite menor de detección de 50 UI/ml) idealmente con PCR en tiempo real, y los niveles de HCV RNA deben expresarse en UI/ml con su correspondiente logaritmo (C1) [1,12]. No debe usarse la detección cualitativa de HCV-RNA, sino los métodos cuantitativos, ya que tienen mayor sensibilidad y ofrecen mayor información [1]. 4. IL-28B: es el predictor basal más fuerte al tratamiento con PR. Cuando se lo analiza en conjunto con, la cinética viral intratratamiento, especialmente la respuesta virológica rápida, pierde valor. Su utilidad en el uso de AAD es controvertida [11]. Cuáles son las contraindicaciones del tratamiento? Existen contraindicaciones absolutas y relativas para el uso de la terapia combinada, algunas vinculadas con el PegIFN y otras con la RBV. Es de destacar que algunas contraindicaciones, históricamente consideradas como absolutas, hoy son estimadas como relativas, por ejemplo, la depresión. El uso de AAD no agrega contraindicaciones a las descriptas previamente con el uso de PR [1,12]. Las principales son: Depresión severa, psicosis, ideación o intento de suicidio. Epilepsia no controlada. Patologías concurrentes, tales como enfermedad cardiovascular grave, diabetes descompensada. EPOC severo. Trasplantados de riñón, corazón o pulmón. Enfermedades autoinmunes, incluyendo la hepatitis autoinmune. Retinopatía. Hemoglobinopatías graves, como la talasemia mayor y otras anemias hemolíticas, las cuales son contraindicaciones relacionadas con el uso de la RBV (en estas circunstancias se puede indicar monoterapia con PEG-IFN). Embarazo o imposibilidad de sostener anticoncepción. La concepción debe ser evitada durante el tratamiento y por al menos 6 meses después de que este haya finalizado (incluye tratamiento en pacientes de ambos sexos). Trombocitopenia (< plaquetas/ml). Neutropenia (<1.000 células/ml). Anemia (hemoglobina <10 gr/dl). Tratamientos farmacológicos concomitantes: varias drogas están contraindicadas en uso combinado con AAD. (Ver Sección Interacciones). Qué pacientes deben ser tratados? Todos los pacientes con hepatitis crónica por HCV, naïve de tratamiento, que quieran ser tratados y no tengan contraindicaciones, deben ser considerados candidatos a recibir tratamiento. El 8

11 Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Genotipo 1 tratamiento debe iniciarse en los pacientes con fibrosis avanzada (score de METAVIR F3 F4) y debe ser considerado en los pacientes con fibrosis moderada (F2). En los pacientes con enfermedad hepática leve, especialmente en los pacientes con infección de larga data, los riesgos y beneficios del tratamiento deber ser valorados en forma individual, teniendo en cuenta la expectativa de vida del paciente y la perspectiva de las drogas a desarrollarse en el futuro. Los pacientes infectados con el G1 de HCV no respondedores a un tratamiento previo con PR deben ser tratados con triple terapia, y no con un nuevo curso de terapia doble con PR, ya que el agregado de AAD mejora sustancialmente la RVS. En estos casos es fundamental conocer la respuesta al tratamiento realizado previamente, para ajustar el esquema de triple terapia según esa respuesta anterior. En caso de no conocer con precisión la respuesta previa, el paciente debería tratarse como un respondedor nulo para optimizar las posibilidades de obtener una RVS. Otra alternativa a discutir en estos casos es la utilización de una fase de lead-in para definir si es un paciente respondedor o no respondedor al IFN. Cuál es el tratamiento recomendado de primera línea? Actualmente, el mejor tratamiento para los pacientes con Hepatitis crónica C G1 es el BOC ó TVR en combinación con PR. La doble terapia sin los IP podría considerarse solo en un porcentaje limitado de pacientes que tengan muy buenos predictores de respuesta tanto pretratamiento como intratratamiento (IL-28B CC, baja carga viral basal, ausencia de cirrosis y HCV-RNA no detectable a la semana 4). Antivirales de acción directa Hay múltiples etapas del ciclo de replicación viral que representan potenciales sitios de acción para los nuevos AAD. Actualmente, se encuentran en desarrollo varios compuestos pertenecientes a cinco clases distintas de drogas de acuerdo a cuál es la etapa del ciclo de replicación viral que es interferida. Al día de la fecha, solo dos inhibidores de la proteína no estructural serino proteasa 3/4A (NS3/4A) del HCV han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), de los Estados Unidos y por la European Medicines Agency (EMA), de la Comunidad Europea. Ellos son el BOC y el TVR. La aprobación de la ANMAT se espera para este año. Inhibidores de la Proteasa del HCV (IP) La serino proteasa 3/4A (NS3/4A) del HCV es una enzima viral indispensable en el clivaje catalítico de la poliproteína viral y la posterior activación de su polimerasa. Una vez que se activa esta última, comienza el proceso de replicación del RNA propiamente dicho y su posterior ensamblaje. El BOC y el TVR han demostrado una potente inhibición de la replicación del HCV G1, con una marcada mejoría de la tasa de RVS tanto en pacientes naïve como en los previamente tratados [5,6,9,10]. Datos aislados de estudios de fase 1 y 2 muestran que tanto el TVR como el BOC también tienen actividad antiviral contra el G2, pero no contra el 3, [24,25]. Dado que dicha actividad antiviral es de menor potencia que la observada en G1 y por lo limitado de esta información, es que estas drogas no deben ser utilizadas en pacientes infectados con G2 y 3. Asimismo, es importante enfatizar que su administración en los pacientes con G1 siempre debe ser asociada a PR ya que la monoterapia, genera rápidamente variantes resistentes que inducen escapes virológicos. La combinación de los IP con PR limita la producción de variantes resistentes y mejora la respuesta antiviral [8]. Pacientes que nunca recibieron tratamiento (naïve) Boceprevir. El estudio SPRINT 2 evaluó dos cohortes de pacientes naïve: una, de origen caucási- 9

12 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado co y otra, afro americano [5]. Todos los pacientes fueron tratados con una fase inicial de lead-in con PR durante cuatro semanas seguida de tres ramas de tratamiento diferentes: 1) Terapia Guiada por la Respuesta (TGR): esta rama se subdividía a su vez en dos opciones en función del momento de negativización del HCV-RNA. En aquellos pacientes con HCV-RNA no detectable (<10-15 IU/ml) a la semana 8 del estudio, (semana 4 de la administración de BOC-PR), esta combinación de triple terapia se prolongó por 24 semanas. Si en cambio, en la semana 8 del estudio el HCV RNA era detectable y se negativizaba en algún momento entre la semana 12 y 24, (respondedores lentos), los pacientes continuaban con terapia dual de PR, por 20 semanas a partir de la semana 28 del estudio. 2) En la segunda rama, el régimen de administración de BOC fue fijo, independientemente del momento en que los pacientes negativizaron el HCV-RNA durante las primeras 24 semanas. En este grupo la triple terapia se administró por un total de 44 semanas. 3) La tercer rama fue la rama control (EdT) con PR más placebo durante 44 semanas hasta cumplir un total de 48 semanas [5]. La dosis administrada de BOC fue de 800 mg (4 comprimidos de 200 mg cada uno), administrados tres veces por día con los alimentos. La tasa global de RVS fue superior en las ramas que contenían el BOC (63% y 66%) vs EdT (38%), pero diferían de acuerdo a la raza (rama TGR: 67% vs 42%, rama fija: 69% vs 53%, rama EdT 44% vs 23% en caucásicos vs pacientes de color respectivamente) [4]. El origen étnico también tuvo impacto en la tasa de respuesta virológica rápida (RVR: se define como HCV RNA indetectable, <10-15 IU/ml en la semana 4 de triple terapia, semana 8 del tratamiento total). Un 54% de los pacientes caucásicos tratados con BOC obtuvieron RVR. Por el contrario, solo el 24% de los pacientes negros alcanzaron una RVR. Un dato clínico relevante de este estudio fue que el valor predictivo positivo (VPP) de respuesta de la RVR fue más importante que el origen étnico del paciente. En aquellos que negativizaron el HCV RNA en la semana 8, las tasas de RVS fueron de 88%, 90% y 85% en las ramas de TGR, fija y EdT respectivamente comparadas con el 36%, 40%, y 30%, de los respondedores lentos independientemente de su raza [4]. Un subanálisis del mismo estudio demostró que la RVS fue superior en las ramas con BOC, independientemente de la presencia de factores predictivos negativos de respuesta, como son la fibrosis avanzada, raza, y carga viral elevada. Además, la tasa de RVS fue similar en las ramas de TGR y de duración fija, por lo que la AASLD, FDA y EMA proponen el uso de TGR en los pacientes naïve sin cirrosis. La FDA recomienda que los pacientes con cirrosis compensada, independientemente de si se trata de naïve o previamente tratados, no reciban TGR, sino un régimen fijo de BOC PR por haber mayor tasa de recaída en los tratados por un período de 28 semanas. Sin embargo, la EMEA cree que esta sugerencia se basa en datos limitados y requiere de más estudios. Otra diferencia que hace la FDA es en los respondedores lentos, a quienes les modificó el régimen terapéutico a 4 semanas de lead-in, seguidas de 32 semanas de triple terapia y de 12 semanas de PR. Esta estrategia difiere del diseño de los estudios de fase 3 y se arribó a ella a través de modelización de los resultados. Los criterios de suspensión que se utilizaron en estos estudios fueron la detección de niveles de HCV RNA de 100 UI/ml en la semana 12 o UI/ml en la semana 24. Telaprevir. Dos estudios fase 3, el ADVANCE y el ILLUMINATE, evaluaron la eficacia del TVR en combinación con PR en pacientes naïve con G1. Aunque incorporaron pacientes de raza negra, ellos no fueron incluidos como cohorte y tampoco fueron incluidos en número suficiente como para poder sacar conclusiones significativas al respecto [9,26]. En el estudio ADVANCE, los pacientes recibieron TVR con PR por 8 (T8PR) o 12 (T12PR) semanas seguidas de PR, con un formato de TGR [16]. La dosis de TVR fue de 750 mg (2 comprimidos de 375 mg cada uno) cada 8 hs. por vía oral con alimentos, particularmente aquellos ricos en grasa. Los pacientes en las ramas T8PR y T12PR que alcanzaron una RVR extendida (ervr) definida para estos estudios por niveles de HCV RNA <10-15 UI/ml en las semanas 4 y 12, fueron trata- 10

13 Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Genotipo 1 dos hasta la semana 24 con PR. Aquellos que no alcanzaron una ervr completaron un total de 48 semanas de PR. Las tasas globales de RVS en los pacientes de las ramas T8PR y T12PR fueron del 69% y 75% respectivamente contra un 44% de la rama control (Tabla 2) [9]. Usando un esquema de TGR, 58% y 57% de los pacientes en las ramas T12PR y T8PR, lograron una ervr, 89% y 83% de los cuales alcanzaron RVS [9]. Por lo tanto, alcanzar una ervr parece ser el predictor más fuerte para lograr una RVS. En los pacientes con predictores de pobre respuesta al EdT, las tasas de RVS en las ramas que contenían TVR fueron siempre superiores a las del grupo control. Tanto en el estudio ADVANCE como en el ILLUMINATE se observó una aumento de la RVS independientemente de la raza, etnia o niveles de HCV RNA y estadio de fibrosis hepática. El TVR mejoró significativamente la RVS comparativa en pacientes negros (T8PR, 58% y T12PR, 62% vs 25% PR). Es más, la tasa de RVS fue >80% en aquellos que alcanzaron una ervr. En los pacientes con fibrosis avanzada, el 62% en la rama T12PR y 53% en la rama T8PR alcanzaron una RVS, llegando esta a >80% en los que alcanzaron una ervr. En la rama T12PR el impacto de la carga viral alta versus baja (>800,000 o <800,000 UI/ml) fue mínimo; la tasa de RVS fue del 74% en los pacientes con carga viral alta y del 78% en los pacientes con carga viral baja. El estudio ILLUMINATE estuvo dirigido a definir la utilidad de la TGR en los pacientes con ervr. Todos los pacientes recibieron triple terapia con TVR por 12 semanas seguidos de PR [26]. Aquellos que lograban una ervr fueron randomizados en la semana 20 a recibir 4 o 28 semanas más de PR, mientras que los que no lo hicieron fueron tratados con 28 semanas más de PR. La tasa global de RVS fue del 72%, similar al 74% obtenido en el estudio ADVANCE [26]. Entre los pacientes que alcanzaron una ervr (65%) y recibieron 4 o 28 semanas más de PR, las tasas de RVS fueron de 92% y 88% respectivamente. Por el contrario, la tasa de RVS fue del 64% en aquellos que no alcanzaron una ervr. Estos datos sugieren que la TGR basada en la ervr permite acortar el tratamiento sin disminuir la tasa de RVS en dos tercios de los pacientes con Hepatitis crónica C G1. El uso de TGR no parece ser apropiado en los pacientes con cirrosis, pero en la actualidad no hay datos suficientes para definir el manejo en esta población difícil de tratar. Los criterios de suspensión del tratamiento en los regímenes con TVR son niveles de HCV RNA de 1000 UI/ml en las semanas 4 o 12 y/ó de 10-15UI/ml en la semana 24. Recomendaciones [11,27,28] : 1. El mejor tratamiento para los pacientes con Hepatitis crónica C crónica G1 es la administración de BOC ó TVR en combinación con PR (Clase 1, Nivel A). 2. BOC y TVR no deben ser usados sin PR (Clase 1, Nivel A). En pacientes naïve de tratamiento: 3. La dosis recomendada de BOC es de 800 mg administrados con comida tres veces por día (cada 7-9 horas), asociado al PR ajustada al peso, por semanas, precedida por 4 semanas de tratamiento lead-in con PR (Clase 1, Nivel A). 4. Los pacientes sin cirrosis tratados con BOC y PR, precedidos por 4 semanas de lead-in con PR, cuyos niveles de HCV RNA en las semanas 8 y 24 sean indetectables, pueden ser considerados para recibir un tratamiento acortado de 28 semanas en total (4 semanas de lead-in con PR seguidos por 24 semanas de triple terapia) (Clase 2a, Nivel B). 5. El tratamiento con las tres drogas (BOC y PR) debe suspenderse si los niveles de HCV RNA son >100 UI/ml en la semana 12 de tratamiento o detectables en la semana 24 de tratamiento (Clase 2a, Nivel B). 6. La dosis recomendada de TVR es de 750 mg administrados con alimentos ricos en grasas tres veces por día (cada 7-9 horas), asociado al PR (ribavirina en dosis ajustada al peso) por 12 semanas, seguida por semanas más de PR (Clase 1, Nivel A). 7. Los pacientes sin cirrosis tratados con TVR y PR, cuyos niveles de HCV RNA en 11

14 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado las semanas 4 y 12 sean indetectables, pueden ser considerados para recibir un tratamiento acortado de 24 semanas en total (Clase 2a, Nivel A). 8. El tratamiento con las tres drogas (telaprevir, peginterferon alfa y ribavirina) debe suspenderse, si los niveles de HCV RNA son >1,000 UI/ml en las semanas 4 o 12 y detectables en la semana 24 de tratamiento (Clase 2a, Nivel B). 9. Los pacientes con cirrosis tratados con BOC ó TVR en combinación con PR deben recibir tratamiento por 48 semanas (Clase 2b, Nivel B). Pacientes que han recibido tratamiento previo Tres categorías han sido definidas para aquellos pacientes que han sido tratados por su hepatitis crónica C, pero que no han tenido éxito. 1. Respondedores nulos los pacientes cuyo nivel de HCV RNA disminuyó menos de 2 log IU/ ml a la semana 12 de tratamiento; 2. Respondedores parciales, aquellos pacientes cuyo nivel de HCV RNA disminuyó más de 2 log IU/ml, en la semana 12, pero es aun detectable en la semana 24 de tratamiento; 3. Pacientes con recaída, aquellos cuyo HCV RNA ha sido indetectable durante el tratamiento, pero que reaparece una vez que este ha finalizado. Teniendo en cuenta estas categorías, se han llevado a cabo diversos estudios fase III tanto con BOC como con TVR en combinación con PR en pacientes con HCV G1 no respondedores a tratamientos previos con PR. El diseño del estudio con BOC (RESPOND-2) incluyó la fase de 4 semanas de lead-in con PR en todas sus ramas, seguida de distintos regímenes de triple terapia. Una rama se realizó con TGR en función de la detectabilidad del HCV RNA en la semana 8 del estudio: los pacientes con un nivel HCV RNA no detectable a la semana 8 eran tratados con BOC más PR por 32 semanas. Aquellos con HCV RNA detectable a la semana 8 recibieron PR por un adicional de 12 semanas, luego de finalizadas las 32 semanas de triple terapia. La segunda rama tuvo una duración fija de triple terapia administrada por 44 semanas más (total de 48 semanas de tratamiento). La tercera fue el grupo control con terapia dual con PR por 48 semanas [6]. El diseño del estudio con TVR (REALIZE) consistía de tres ramas: en la primera, los pacientes recibían triple terapia por 12 semanas seguida de un tratamiento PR por 36 semanas; en la segunda, los pacientes recibían PR (fase de lead-in con PR) por 4 semanas, seguido de triple terapia (TVR más PR) por 12 semanas, culminando el tratamiento con PR por 32 semanas más; la tercer rama consistía en tratamiento con PR por 48 semanas, considerada el EdT [10]. En ambos estudios, aquellos pacientes que recibían los regímenes con triple terapia lograron una mayor tasa de RVS que los que recibían terapia con EdT. En el estudio RESPOND-2, las tasas de RVS fueron del 66% y 59% en las dos ramas con triple terapia, comparadas con un 21% en la rama control. Los pacientes con recaída alcanzaron mayores tasas de RVS (75% y 69%, respectivamente) que los respondedores parciales (52% y 40%, respectivamente), comparadas con los niveles conseguidos en la rama EdT (29% y 7%, respectivamente); los respondedores nulos fueron excluidos de este estudio (Tabla 3) [6]. De modo similar, las tasas de RVS en el estudio REALIZE fueron del 64% y 66% en las ramas con triple terapia (83% y 88% en pacientes con recaída, 59% y 54% en respondedores parciales y 29% y 33% en respondedores nulos) y 17% en la rama de control (24% en pacientes con recaída, 15% en respondedores parciales y 5% en respondedores nulos) [10]. De esta manera, la tasa de RVS al régimen de triple terapia, en ambos estudios, fue influenciada por el resultado de tratamientos previos con PR, lo que destaca la importancia de revisar el historial de tratamientos previos para documentar el tipo de respuesta obtenido. En la prueba con BOC, la tasa de RVS fue mayor en aquellos que eran pacientes con recaída que en aquellos que eran respondedores parciales. También en la prueba con TVR, la tasa más alta de RVS ocurrió 12

15 Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Genotipo 1 en pacientes con recaída, un nivel más bajo en respondedores parciales, y el nivel más bajo se obtuvo en los respondedores nulos (Tabla 3) [10]. Así, la decisión de volver a tratar pacientes debería depender, en parte, de su respuesta previa al PR, además de las razones por los que hayan fallado, como pueden ser la dosificación inadecuada del medicamento utilizado, o la falta de adherencia debida a los efectos secundarios. Los pacientes con recaída y respondedores parciales pueden esperar tasas relativamente altas de RVS en el re-tratamiento con un régimen de triple terapia con IP y deberían ser considerados candidatos sin cuestionamientos. En cambio, la decisión de volver a tratar a un respondedor nulo debería ser individualizada, particularmente en pacientes con cirrosis, porque menos de un tercio de ellos obtuvieron RVS en el estudio REALIZE. No hay información comparable para el BOC, porque los respondedores nulos fueron excluidos del estudio RESPOND-2 y el estudio PROVIDE, que evalúa la eficacia del BOC en respondedores nulos, se encuentra en marcha. A pesar de ello, el prospecto de la FDA indica que el BOC puede ser usado en esta población en base a los resultados de un subanálisis retrospectivo de dicho estudio que sugiere una similar tasa de RVS que la del REALIZE. De acuerdo con estos datos, cualquier potencial beneficio del tratamiento en no-respondedores debe ser balanceado con el riesgo de desarrollar resistencia antiviral, los efectos colaterales serios y el elevado costo de la terapia. En el estudio RESPOND-2, la TGR fue evaluada acortándose la duración de 48 a 36 semanas de triple terapia en aquellos pacientes que alcanzaron ervr (definida para este estudio como HCV RNA negativo desde la semana 8 a la 20). La RVS no se modificó significativamente entre la rama de TGR y la de dosis fija (59% vs 66%, respectivamente) [6]. Sin embargo, en pacientes con cirrosis, la RVS fue estadísticamente menor en los pacientes randomizados a las ramas de TGR, que en aquellos tratados con 48 semanas completas (35% versus 77%, respectivamente) [6]. Otro hallazgo interesante de este estudio fue que la emergencia de RAVs al BOC fue más común en los pacientes con pobre respuesta a la fase de lead-in con PR (descenso <1 log en nivel HCV RNA), comparados con aquellos con buena respuesta (descenso >1 log en nivel HCV RNA) [6]. No hay datos comparables para TGR usando TVR. No obstante, los niveles de RVS son al menos tan altos en pacientes con recaída como en pacientes que no habían recibido tratamiento previo, la exposición a TVR es de 12 semanas, con ambas opciones de tratamiento (TGR y 48 semanas). Por lo tanto, aunque no existen datos directos para sostener la recomendación que pacientes con recaída podrían ser tratados con TVR usando TGR, la FDA sí aprueba tal recomendación, tal como en el caso de BOC. Utilidad del lead-in Hay incertidumbre acerca del beneficio de la fase lead-in con PR. En teoría, podría servir para mejorar la eficacia del tratamiento y disminuir la emergencia de RAVs, por medio de la reducción de los niveles de HCV RNA y de variantes resistentes al momento de iniciar los IPs. Una comparación directa de los grupos con lead in y sin él, en el estudio fase II de BOC (SPRINT-1), no mostró una diferencia significativa en las tasas de RVS durante el régimen de 28 semanas (56% y 54%, respectivamente) o durante el régimen de 48 semanas (75% y 67%, respectivamente). Combinando los datos de todos los grupos tratados, se observó una tendencia hacia índices más altos de escapes virológicos en los pacientes tratados sin lead-in (9%) que en aquellos que recibieron lead-in, (4%, P = 0.06), pero esta tendencia no alcanzó rango estadístico. No obstante, como todos los datos de fase III, están basados en la estrategia leadin, hasta que no exista evidencia que demuestre lo contrario, el BOC debería ser usado con un lead-in por 4 semanas. La respuesta al PR durante el tratamiento en curso correlaciona bien con la capacidad de obtener RVS en pacientes tratados tanto BOC como TVR. En aquellos con respuesta sub-óptima al interferón en la fase del lead-in (reducción del HCV RNA menor de 1 log a la semana 4), las tasas de RVS son más bajas que en los que sí tienen buena respuesta [5]. Sin embargo, la adición de BOC a no respondedores, durante el lead-in puede llevar a tasas significativamente mejores de RVS que si no se lo agrega y el paciente sigue con PR solo (28% a 38% vs. 4%). Por consiguiente, una mala respuesta durante la fase lead-in, per-se, no debería ser usada, para negar 13

16 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado a los pacientes, el acceso a la terapia con IP. Diferente sería el caso, si le sumamos a este otros factores desfavorables de respuesta, como la presencia de cirrosis, G1a y alta carga viral basal. En estos pacientes la tasa de respuesta es inferior al 15% y el agregado de un IP de primera generación, como BOC o TVR, sería cuestionable. La estrategia lead-in no fue evaluada en las pruebas fase III para pacientes naïve al tratamiento con TVR y, por consiguiente, no se puede realizar una recomendación acerca de esta droga en este grupo de pacientes. En nuestro medio, dos serían las potenciales aplicaciones prácticas que esta estrategia del leadin podría llegar a tener. La primera es aprovechar su alto valor predictivo positivo en aquellos pacientes naïve, que son portadores de genotipo de IL-28B tipo CC y son buenos respondedores al PR, siendo el HCV RNA no detectable a la semana 4 se podría prescindir del agregado del IP, sea este BOC ó TVR. Ello ahorraría costos y eventos adversos. La segunda aplicabilidad estaría dada por su capacidad de evaluar en tiempo real la respuesta al PR. Está claro que en una proporción no desdeñable de casos previamente tratados carecemos de información fidedigna respecto al tipo de respuesta previa: respondedor nulo vs. parcial vs. pacientes con recaída. Como ya dijimos, ello condiciona el tipo de estrategia terapéutica y eventualmente la indicación de triple terapia. Recomendaciones Para pacientes con experiencia en el tratamiento: 10. El re-tratamiento con BOC o TVR, junto con PR ribavirina basada en el peso, debe ser recomendado para pacientes que tuvieron una recaída virológica o fueron respondedores parciales luego del curso de un tratamiento previo con interferón alfa estándar o Peg-interferón alfa y/o ribavirina (Clase 1, Nivel A). 11. El re-tratamiento con TVR, junto con PR basada en el peso, puede ser considerado para respondedores nulos previos a un curso de interferón alfa estándar o Peginterferón alfa y/o ribavirina basado en el peso (Clase 2b, Nivel B). 12. El tratamiento guiado por la respuesta (TGR) con BOC o TVR en pacientes experimentados puede ser considerada para pacientes con recaída (Clase 2a, Nivel B para BOC; Clase 2b, Nivel C para TVR), también para respondedores parciales (Clase 2b, Nivel B para BOC; Clase 3, Nivel C para TVR), pero no puede ser recomendada para respondedores nulos (Clase, Nivel C). 13. Los pacientes re-tratados con BOC más PR que continúan demostrando HCV RNA >100 IU detectable en la semana 12 deben ser retirados de todo tratamiento, por la elevada posibilidad de desarrollar resistencia antiviral (Clase 1, Nivel B). 14. Los pacientes re-tratados con TVR más PR que continúan demostrando HCV RNA> 1,000 IU detectable en las semanas 4 o 12 deben ser retirados de todo tratamiento, por la elevada posibilidad de desarrollar resistencia antiviral (Clase 1, Nivel B). Cómo se monitorea el tratamiento? El monitoreo de la eficacia del tratamiento se basa en repetir las mediciones de los niveles de HCV RNA. Se debe utilizar la prueba más sensible y precisa con un amplio rango dinámico de cuantificación, idealmente un ensayo de PCR en tiempo real. Se debe utilizar en cada paciente el mismo ensayo, realizado en el mismo laboratorio, para medir el HCV RNA en diferentes puntos del tratamiento, con el fin de asegurar la coherencia de los resultados [1,12]. Los médicos que tratamos pacientes con hepatitis C crónica debemos considerar que el dato de la cinética viral es utilizado para tomar decisiones sobre la duración del tratamiento. Una ejemplo de ello es el régimen denominado terapia guiada por la respuesta (TGR), que tiene en cuenta el grado de supresión viral y la rapidez con que la supresión se logra para acortar los tiempos de terapia. 14

17 Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Genotipo 1 En pacientes con HCV G1, el tratamiento con PR, las mediciones del nivel de HCV RNA para evaluar la RVS se deben realizar al inicio del tratamiento; en las semanas 4, 12 y 24; al final del tratamiento y 24 semanas después del fin del tratamiento (Tabla 4). Con los IPs, las determinaciones de los niveles de HCV RNA varían según el IP usado y según las características del paciente. En los pacientes naïve sin cirrosis tratados con BOC, el HCV RNA se debe determinar en las semanas 8, 12 y 24; y en los tratados con telaprevir en las semanas 4, 12 y 24. Estas determinaciones se utilizan como puntos de decisión para la TGR y para aplicar las reglas de suspensión del tratamiento (Tabla 5). En los pacientes no cirróticos con una respuesta virológica temprana y extendida, se puede acortar la duración total del tratamiento de 48 a 24 o 36 semanas, dependiendo del IP utilizado y de la historia del tratamiento anterior del paciente, sin comprometer la posibilidad de RVS (Tabla 5) [27,28]. Este enfoque es muy atractivo, ya que reduce los riesgos de toxicidad, así como el costo del tratamiento. La clave del éxito, cuando se aplican las normas de terapia guiada por la respuesta (TGR), está en el uso de un test lo suficientemente sensible para determinar el nivel de la carga viral de HCV. En los 5 estudios de fase III de BOC y TVR, el test utilizado para cuantificar el HCV RNA fue el COBAS Taqman 2.0 [5,6,9,10,26]. Este test tiene límites inferiores de cuantificación y detección: 25 UI/ml y 9,3 UI/ml, respectivamente. Los niveles de HCV RNA entre 9,3 y 25 UI/ml son considerados detectables, pero no cuantificables. Es importante destacar que el límite inferior de detección (9,3 UI/ml), es el que se utiliza para la toma de decisiones sobre la TGR. Cuando se buscan aplicar las reglas de TGR durante el uso de IPs, se debe utilizar un test de cuantificación del HCV RNA, que tenga niveles comparables o inferiores a los de la de detección utilizada en Cobas Taqman. Tomar la decisión de acortar el tratamiento, con una prueba menos sensible, pone al paciente en mayor riesgo de recaída virológica y, en última instancia, en el fracaso del tratamiento. Reglas de suspensión del tratamiento con telaprevir y boceprevir El monitoreo virológico es esencial para evaluar la respuesta a los anti virales, guiar la duración de este, evitar exposición innecesaria a los IPs y la generación de RAVs En caso de una respuesta virológica inadecuada, las reglas de suspensión requieren de la interrupción inmediata de todo el tratamiento. Los niveles de HCV RNA, por encima de los valores preestablecidos en diferentes momentos para cada uno de los IP, tienen un alto valor predictivo negativo de fracaso del tratamiento y por lo tanto de la emergencia de RAVs. Aunque la combinación de los IP con PR mejora significativamente las tasas de RVS [5,6,9,10,26], no todos los pacientes alcanzan RVS con triple terapia, por lo que las reglas de suspensión son necesarias para identificar a aquellos pacientes que tienen pocas probabilidades de alcanzar la RVS. El riesgo adicional a la no respuesta es el de selección de variantes resistentes a los medicamentos, con consecuencias inciertas para el manejo futuro de estos pacientes. Las reglas de suspensión en los pacientes tratados con PR [11] son diferentes a las que se utilizan en los tratamientos con los IP. Estas últimas son más complejas y exigentes dado que se aplican en distintos momentos del tratamiento, tienen distintos valores de corte y requieren de metodología de alta sensibilidad. Después de evaluar la evidencia de los estudios de fase III, la FDA estableció diferentes reglas de suspensión para el BOC que para el TVR (Tabla 6) [27,28]. Un paciente que tiene niveles de HCV RNA que supera los umbrales predeterminados en las semanas 4, 12, y/o 24 tiene muy pocas posibilidades o ninguna de lograr una RVS, aunque presenten reducciones importantes de los niveles de HCV RNA desde el inicio del tratamiento. Continuar el tratamiento en estos pacientes es inútil y puede hacer más daño que beneficio al seleccionar virus resistentes al BOC y TVR. Para ambos fármacos, estas reglas de suspensión del tratamiento se han determinado tanto para los pacientes con tratamiento previo como para aquellos sin él. Es importante reiterar que tanto el BOC como el TVR nunca deben ser administrados como 15

18 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado monoterapia y que deben administrarse siempre junto al PR. Si el PegIFN o la RBV se interrumpen por cualquier motivo, el BOC o el TVR también deben suspenderse. Tampoco debe reducirse la dosis de BOC o TVR ya que una menor exposición a ellos favorece el escape virológico. Una vez suspendidos, por la razón que fuere, no deben ser reiniciados. Es por estas razones enumeradas en el párrafo previo que debe enfatizarse la importancia de la adherencia en todos los pacientes para poder garantizar el mayor potencial de éxito del tratamiento y reducir la probabilidad de fracaso y del desarrollo de variantes resistentes. En la actualidad, no hay evidencia que permita sugerir el cambio de un IP por otro, si el tratamiento inicial no tiene éxito. Para lograr los beneficios esperados de las reglas de suspensión, hay que tener presente tres consideraciones importantes en su aplicación. En primer lugar, se deben entender los límites de detección y cuantificación de los test de HCV RNA. El test para la cuantificación del HCV RNA utilizado en los estudios de fase III fue el Roche COBAS TaqMan, que tiene un nivel de cuantificación de 25 UI/ml y un límite inferior de detección de 9,3 UI/ml. En segundo lugar, los niveles de HCV RNA deben evaluarse regularmente y las reglas de detención deben aplicarse en el momento indicado, en lugar de diferir su aplicación hasta la siguiente determinación. Ese momento es crítico para evitar la selección de variantes resistentes. Por lo tanto, los pacientes necesitan estar en un programa de monitoreo de rutina de los niveles de HCV RNA y se debe interrumpir el tratamiento, según lo indicado, incluso si un paciente presenta niveles de HCV RNA más bajos que en la última medición. Los médicos debemos explicar a los pacientes que estas reglas han sido rigurosamente evaluadas y que es mejor suspender el tratamiento actual y esperar nuevas opciones de tratamiento. En tercer lugar, si un paciente cumple con una regla de suspensión e interrumpe el tratamiento, no es necesario buscar o determinar, si presenta en ese momento variantes resistentes. Esta información actualmente ofrece poco valor, ya que no existen opciones de tratamiento viables actualmente para estos pacientes. Resistencia al tratamiento con IPs El surgimiento de variantes resistentes a las terapias basadas en IP ha sido observado durante todas las pruebas clínicas efectuadas y está comúnmente asociado a falla virológica y recaída (Tablas 2 y 3). Distintas mutaciones que confieren resistencia alta o baja tanto al BOC como al TVR han sido identificadas alrededor del sitio catalizador de la serino-proteasa NS3/4A. Ello sugiere que existe cierto grado de resistencia cruzada entre ambos IPs. En los estudios fase III de ambas drogas, un análisis secuencial de la región NS3/4A fue realizado previo al inicio del tratamiento y en aquellos pacientes que fallaron en conseguir la RVS. Las variantes de resistencia fueron detectadas en una pequeña proporción de los pacientes al inicio (7% con BOC y 5% con TVR), pero su presencia previa no pareció impactar en la respuesta a cualquiera de los IP. Por consiguiente, actualmente no hay una indicación clínica para un testeo de la resistencia inicial. Entre los pacientes naïve tratados con BOC, el desarrollo de variantes de resistencia fue del 16% (Tabla 2) [5]. Las variantes resistentes asociadas al TVR ocurrieron en el 12% de los pacientes naïve y en el 22% de los pacientes tratados previamente (Tablas 2 y 3) [9,10]. La mayoría (80%- 90%) de los pacientes, que experimentaron un escape virológico o una supresión virológica incompleta a la terapia, poseían variantes de resistencia antiviral. En los estudios con BOC, la mala respuesta al interferón (<1log descenso en el HCV RNA durante la fase lead-in ) estaba asociada con un alto nivel de desarrollo de resistencia [5]. Otro estudio en pacientes tratados con TVR también destaca la importancia de la repuesta al interferón en la prevención del surgimiento de la resistencia antiviral. Los autores fundamentan dicho concepto en el hecho de que han encontrado que las resistencias de alto nivel se desarrollan más comúnmente cuando la falla virológica ocurre durante las primeras 12 semanas de 16

19 Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Genotipo 1 tratamiento, mientras que las variantes de resistencia de bajo nivel son más probables cuando el fallo virológico ocurre después, durante el tratamiento con PR [11]. En los estudios de fase III, el surgimiento de variantes resistentes y de escape virológico fue más común en pacientes infectados con HCV subtipo 1a que 1b, lo que sugiere que los pacientes infectados con G1b poseen una barrera genética más elevada para la selección de variantes de resistencia que los infectados con G1a [29]. Por lo tanto, los subtipos de HCV podrían jugar un rol importante en la selección de futuros tratamientos y en la predicción del desarrollo de resistencia. La significación clínica de las variantes de resistencia antiviral que emergen durante la terapia PI es incierta. En el seguimiento longitudinal de los pacientes enrolados en las pruebas de fase II, se detectaron variantes de resistencia al BOC en 43% de los sujetos, luego de 2 años de seguimiento. De manera similar, entre los pacientes con variantes de resistencia al TVR enrolados en las pruebas de fase III de TVR, 40% aún tenían variantes de resistencia detectables, luego de un periodo de seguimiento mediano de 45 semanas [30]. En general, el descenso o la pérdida de las variantes resistentes una vez establecidas parecieran estar relacionadas con el nivel y la capacidad de replicación de esa variante en particular. Es necesario información más detallada para determinar si la selección de estas variantes durante la terapia PI y después de ella afecta las decisiones sobre tratamientos subsiguientes. Finalmente, minimizar el desarrollo de mutaciones compensatorias implica una temprana interrupción de la terapia. Aunque las reglas de la interrupción viral variaron notablemente en las pruebas de fase II y III, las semanas 4, 12 y 24 son claves para la toma de decisiones con triple terapia. Los datos actuales sugieren que para pacientes que reciben BOC, la terapia debe ser interrumpida en la semana 12, si el nivel viral es >100 IU/ml, o si es >10-15 IU/ml en la semana 24 de tratamiento, y para TVR, la terapia debe ser interrumpida en la semana 4 o en la 12, si el nivel viral es >1,000 IU/ml, o, en la semana 24, si HCV RNA es detectable. Recomendaciones: 15. Los pacientes en tratamiento con IPs deben ser sometidos a un monitoreo exhaustivo de los niveles de HCV RNA. Los inhibidores de proteasa deben ser interrumpidos, si un escape virológico es observado (aumento >1 log del HCV RNA sobre nadir) (Clase 1, Nivel A). 16. Los pacientes que fallan en lograr una respuesta virológica, que experimentan un escape virológico o que recaen en uno de los inhibidores de proteasa, no deben ser re-tratados con otro inhibidor de proteasa. (Clase 2a, Nivel C). Cuáles son los eventos adversos de los AAD? Los efectos adversos ocurrieron con más frecuencia en pacientes tratados con IPs que en aquellos tratados con terapia dual con PR. En los estudios con BOC, los efectos adversos más comunes fueron anemia y disgeusia; mientras que en los estudios con TVR, el rash cutáneo, la anemia, el prurito, las náuseas, diarrea y síntomas anorrectales ocurrieron más comúnmente en los con TVR que en aquellos que recibieron PR solamente [5,9]. En los estudios de fase III, 56% de los pacientes que recibieron un régimen basado en TVR presentaron rash de cualquier nivel de severidad, comparado con un 32% en aquellos que recibieron PR [9]. El rash fue típicamente eczematoso y de carácter maculopapular, consistente con una erupción inducida por la droga. En la mayoría de los pacientes el rash fue leve a moderado en severidad, siendo severo (área >50% de la superficie corporal comprometida) solo en el 4% de los casos. 6% de los pacientes que presentaron rash suspendieron el TVR y un 1% suspendió la triple terapia. Aunque el Síndrome Stevens Johnson o Erupción Relacionada con la Droga con Síntomas Sistémicos (DRESS) ocurrió en sólo en <1% de los sujetos, ello representa una mayor frecuencia que aquella generalmente observada en otras drogas. El prurito comúnmente, pero no siempre, asociado con el rash se presentó en el 50% de los pacientes que recibieron tratamiento con TVR [9]. Una clara orientación para el manejo del rash asociado a TVR se detalla en la información de 17

20 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado prescripción [27]. El manejo de la erupción leve (localizada) o moderada (más difusa, pero que cubre <50% de la superficie corporal) consiste en mantener todas las drogas, el control de la progresión y el uso de tratamiento sintomático con corticoides tópicos y/o antihistamínicos orales. No se aconseja el uso de los corticoides sistémicos, dado la potencial interacción con el TVR. En la erupción cutánea moderada a severa, se debe discontinuar el TVR y continuar PegIFN/ RBV y vigilar estrechamente a los pacientes en el transcurso de 7 días. Si la erupción no mejora o si empeora, se debe considerar la interrupción de la RBV y/o del PegIFN. Si un paciente muestra evidencia de DRESS o de Síndrome de Stevens-Johnson, todo el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente, con la posibilidad de internación del paciente y la consulta con un dermatólogo. La anemia se presentó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ambos IPs. La hemoglobina disminuyó a 10 g/dl (grado II de toxicidad) en el 49% de aquellos que recibieron tratamiento con BOC, comparado con un 29% en los que recibieron PegIFN/RBV. Sólo un 9% tuvo una disminución de la hemoglobina por debajo de 8.5 g/dl (grado III de toxicidad) [13]. 36% de los pacientes tratados con T12PR y 14% en los pacientes que recibieron PR presentaron niveles de hemoglobina <10 g/dl y un 9% presentaron disminución de la hemoglobina hasta <8.5 g/dl [9]. Dado que los factores de crecimiento hematopoyéticos no estuvieron permitidos durante los estudios con TVR, los pacientes con anemia tuvieron una tasa más alta de suspensión del tratamiento (5-6%) comparados con los que no la desarrollaron. En términos generales, la presencia de anemia no afectó negativamente la tasa de RVS. Más aún, cabe destacar que en los estudios con BOC la presencia de anemia fue predictiva de RVS independientemente de si su control o corrección fueron efectuados con reducción de la dosis de RBV o con la administración de eritropoyetina [31]. En los estudios con TVR, la reducción de la dosis de RBV tampoco tuvo impacto negativo en la tasa de RVS, pero a diferencia de lo observado con BOC, la presencia de anemia no fue predictiva de RVS. En base a estos datos se sugiere que la reducción de la dosis de RBV debiera ser la respuesta inicial al manejo de la anemia [32]. Debido a que la duración de la terapia con BOC (24 a 44 semanas) es más larga que la duración de la terapia TVR (12 semanas), la frecuencia de anemia es probablemente mayor en regímenes que contienen BOC, produciendo mayores reducciones en la dosis de RBV y ocasionando del uso de eritropoyetina. No obstante, los beneficios potenciales de la eritropoyetina deben ser balanceados con los efectos secundarios potenciales, con el hecho de que su uso en la terapia HCV no está aprobado por la FDA y debe considerarse su costo. Esta sugerencia se fundamenta en datos surgidos de subanálisis retrospectivos de estudios de fase III con las limitaciones que ello implica. Un estudio prospectivo en curso podría clarificar cuál es la mejor conducta a seguir, ya sea reducir las dosis de RBV o de usar libremente eritropoyetina [33]. Si ocurre un evento adverso vinculado al IP utilizado, que limita su uso, el tratamiento con PegIFN/RBV pueden continuarse, siempre que haya ocurrido una respuesta al tratamiento en curso. Ante la aparición de un evento adverso, el IP debe suspenderse, no puede reducirse su dosis. No hay datos que sugieran que pueda sustituirse un IP por el otro. Si un paciente sufre de un efecto adverso serio relacionado con el PegIFN y/o la RBV, las dosis de PegIFN y/o RBV deben ser reducidas o discontinuadas. Si el PegIFN y/o RBV son discontinuados, el IP debe ser suspendido. Información adicional sobre el manejo de estos efectos adversos puede encontrarse en los prospectos de ambos fármacos [27,28]. Qué medidas podemos tomar para mejorar la tasa de RVS? El objetivo principal del tratamiento de la hepatitis crónica por HCV es obtener la mayor tasa de RVS posible. Las diferentes tasas de RVS están en relación a factores del huésped (ej: estadio de fibrosis, polimorfismo de IL-28), a factores virales (p. ej.: niveles de HCV RNA, genotipos y subtipos), al tipo de tratamiento elegido y a la adherencia del paciente a este. Esta última, a su vez, depende de la tolerancia, la educación y la contención del paciente, del apropiado manejo de los eventos adversos y de la presencia de un adecuado equipo asistencial multidisciplinario. Está claramente establecido que la adherencia al tratamiento con PR es uno de los factores 18