INFORME A LA COMISIÓN DE INFECCIONES Y POLÍTICA ANTIBIÓTICA (12 de Enero 2012)

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1 INFORME A LA COMISIÓN DE INFECCIONES Y POLÍTICA ANTIBIÓTICA (12 de Enero 2012) TELAPREVIR (Incivo ) DCI: TELAPREVIR Grupo terapéutico: J05AE: Inhibidores de la proteasa Presentación Laboratorio PVL (+4%IVA) INCIVO 375 mg comp recub JANSSEN CILAG 8.870,4 1.- INDICACIONES APROBADAS POR LA AGEMED: Incivo, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis): - que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve); - que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina, incluidos pacientes recaedores, respondedores parciales o con respuesta nula. 2.- MECANISMO DE ACCIÓN: Telaprevir es un inhibidor de la proteasa de serina NS3 4A del VHC, una enzima esencial para la replicación del virus. 3.- FARMACOCINÉTICA: Las propiedades farmacocinéticas de telaprevir se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes con infección crónica por el VHC. Telaprevir se administra por vía oral con alimentos en comprimidos de 375 mg, 750 mg cada 8 horas durante 12 semanas, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La exposición a telaprevir es mayor cuando se administra conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina que cuando se administra solo. La exposición a telaprevir es comparable cuando se administra en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina o con peginterferón alfa-2b y ribavirina. Absorción: Telaprevir se administra por vía oral y se absorbe muy probablemente en el intestino delgado, sin que existan indicios de absorción en el colon. Tras su administración oral, se alcanza la concentración plasmática máxima entre las 4-5 horas. La ingestión de comida incrementa la exposición hasta el 20%, por lo que, Telaprevir debe tomarse con alimentos. 1

2 Distribución: Telaprevir se une a las proteínas del plasma aproximadamente entre un 59% y un 76%. Se une principalmente a la glicoproteína alfa-1 ácida y a la albúmina. Metabolismo: Telaprevir se metaboliza extensamente en el hígado mediante hidrólisis, oxidación y reducción. Se han detectado distintos metabolitos en heces, plasma y orina. Tras la administración de dosis repetidas por vía oral, se observó que los metabolitos principales derivados del telaprevir eran el Rdiasteroisómero de telaprevir (30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito que experimenta reducción en un enlace α-cetoamídico de telaprevir (no activo). Los estudios in vitro realizados con isoformas del citocromo humano recombinante P450 (CYP) indicaron que CYP3A4 era la principal isoforma del CYP responsable del metabolismo mediado por CYP de telaprevir. Interacciones: - No se debe administrar conjuntamente con otros principios activos que sean altamente dependientes del CYP3A para su aclaramiento y que puedan producir acontecimientos graves y/o potencialmente mortales si alcanzan concentraciones plasmáticas elevadas como: Arritmia cardíaca (p. ej., amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina), Vasoespasmo o isquemia periférica (p. ej., dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) Miopatía, incluida rabdomiólisis (p. ej., lovastatina, simvastatina, atorvastatina) Sedación más profunda o prolongada o depresión respiratoria (p. ej., triazolam o midazolam por vía oral) Hipotensión o arritmia cardíaca (p. ej., alfuzosina y sildenafilo para la hipertensión arterial pulmonar). - No se debe administrar Incivo conjuntamente con ningún antiarrítmico de Clase Ia o III, con la excepción de la lidocaína intravenosa y se debe utilizar con precaución con los antiarrítmicos de Clase Ic propafenona y flecainida, incluyendo una apropiada monitorización clínica y de ECG. - Inductores potentes del CYP3A como rifampicina, hipérico y los antiepilépticos carbamazepina, fenobarbital y fenitoína están contraindicados. - Inductores moderados o leves del CYP3A deben evitarse sobre todo en respondedores parciales o nulos a peginterferón alfa/ribavirina. Eliminación: Tras la administración de una dosis oral única de 750 mg de 14C telaprevir en sujetos sanos, el 90% de la radioactividad total se recuperó en las heces, la orina y el aire espirado en las 96 horas siguientes a su administración. La mediana de la recuperación de la dosis radiactiva administrada fue de aproximadamente el 82% en las heces, el 9% en el aire exhalado y el 1% en la orina. La contribución de 14Ctelaprevir y VRT intactos a la radiactividad total recuperada en las heces fue del 31,8% y del 18,7%, respectivamente. Tras la administración oral, el aclaramiento aparente total (Cl/F) se estimó en 32,4 l/h con una variabilidad interindividual del 27,2%. La semivida de eliminación media después de la administración oral de dosis únicas de 750 mg de telaprevir varió normalmente entre 4,0 y 4,7 horas. En estado de equilibrio, la semivida efectiva es de unas 9-11 horas. 2

3 5.- POSOLOGÍA, FORMA DE PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: Telaprevir, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis): - que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve); - que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina, incluidos pacientes recaedores, respondedores parciales o con respuesta nula. Dosificación (adultos) 750 mg vía oral cada 8 horas con alimentos (la dosis diaria total es de 6 comprimidos (2.250 mg)). La toma de Incivo sin alimentos o sin respetar el intervalo entre dosis puede hacer que disminuyan las concentraciones plasmáticas de telaprevir, con la consiguiente reducción de su efecto terapéutico. Telaprevir se debe administrar en combinación con peginterferón alfa-2a o -2b y ribavirina. Insuficiencia renal/hepática No existen datos clínicos sobre el uso de Incivo en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 50 ml/min). Tampoco se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C, puntuación de 10) o enfermedad hepática descompensada, por lo que no se recomienda su administración a esas poblaciones. Otras poblaciones especiales No se requiere ajuste de dosis en personas de edad avanzada ni en pacientes con bajo peso corporal. Niños y adolescentes Incivo no se recomienda en niños y adolescentes (< 18 años). La eficacia y seguridad de telaprevir en niños y adolescentes no han sido establecidas. Enfermedad tiroidea El aumento de la hormona estimulante del tiroides (TSH) puede ocurrir durante el tratamiento combinado con INCIVO, lo cual puede indicar un empeoramiento o recurrencia de un hipotiroidismo pre-existente o previo, o bien hipotiroidismo de nueva aparición. Los niveles de TSH se deben medir antes y durante el tratamiento combinado con telaprevir y tratados como sea clínicamente apropiado, incluyendo posibles ajustes en el tratamiento sustitutivo en pacientes con hipotiroidismo preexistente. Pruebas de laboratorio Se deben medir los niveles de ARN-VHC en las semanas 4 y 12. Antes de iniciar el tratamiento combinado con telaprevir, se realizarán en todos los pacientes las siguientes pruebas de laboratorio (recuento sanguíneo completo con fórmula leucocitaria, electrólitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, TSH, ácido úrico). A continuación se indican los valores basales recomendados para iniciar el tratamiento combinado con Incivo : - Hemoglobina: 12 g/dl (mujeres); 13 g/dl (varones) - Recuento de plaquetas /mm3 - Recuento absoluto de neutrófilos 1.500/mm3 - Función tiroidea debidamente controlada (TSH) - Aclaramiento de creatinina calculado 50 ml/min - Potasio 3,5 mmol/l Se recomienda realizar hemogramas (incluida la fórmula leucocitaria) en las semanas 2, 4, 8 y 12 y posteriormente cuando esté clínicamente justificado. 3

4 Se recomienda realizar evaluaciones bioquímicas (electrólitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, TSH) con la misma frecuencia que las evaluaciones hematológicas o cuando esté clínicamente justificado. Forma de administración Los comprimidos recubiertos con película deben tragarse enteros con suficiente líquido y se deben tomar con alimentos. Duración de la administración - Adultos previamente no tratados y pacientes recaedores tras tratamiento previo El tratamiento con telaprevir se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas: Los pacientes con ácido ribonucléico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) indetectable en las semanas 4 y 12 deben recibir otras 12 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 24 semanas. - Los pacientes con ARN-VHC detectable en las semanas 4 ó 12 y en todos los pacientes con cirrosis, con independencia de que el ARN-VHC sea o no indetectable en las semanas 4 ó 12 deben recibir otras 36 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas. - Adultos previamente tratados con respuesta parcial o con respuesta nula al tratamiento previo El tratamiento con telaprevir se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas, seguido de un tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina (sin telaprevir) hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas. 8.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Tabla 1. Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. Jacobson I et al. N Engl J Med 2011;364: Nº de pacientes: 1095 pacientes. De ellos, 365 fueron randomizados a recibir telaprevir durante las primeras 8 semanas de tratamiento en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina (régimen T8/PR), 365 pacientes recibieron telaprevir durante las primeras 12 semanas en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina (régimen T12/PR) y 365 recibieron el tratamiento control (placebo + interferon + ribavirina). - Diseño: Estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, controlado con placebo. - Tratamiento grupo activo: Régimen T8/PR: Telaprevir 750 mg/8h (8 semanas) seguido de placebo (4 semanas) + pegintron 180 μg (semanal) + ribavirina 1000/1200 mg/24h durante 24 semanas (si VHC-RNA indetectable) ó 48 semanas (VHC-RNA detectable) Régimen T12/PR: Telaprevir 750 mg/8h (12 semanas) + pegintron 180 μg (semanal) + ribavirina 1000/1200 mg/24h durante 24 semanas (si VHC-RNA indetectable) ó 48 semanas (VHC-RNA detectable) - Tratamiento grupo control: Placebo (12 semanas) + pegintron + ribavirina durante 48 semanas. - Criterios de inclusión: pacientes entre 18 y 70 años, con hepatitis C crónica (genotipo 1) que no habían recibido ningún tratamiento anteriormente, recuento de neutrófilos >1500 mm3, plaquetas > mm3, y los niveles de hemoglobina de al menos 12 g/dl en mujeres o 13 g/dl en hombres. - Criterios de exclusión: pacientes con enfermedad hepática descompensada, enfermedad hepática por otras causas, o carcinoma hepatocelular. - Pérdidas: 95 pacientes en el grupo T12/PR, 104 pacientes en el grupo T8/PR y 159 en el grupo control. - Tipo de análisis: MITT (IC 95%) Resultados clínicos Variable evaluada en el estudio RVS (respuesta viral sostenida) P<0,001 Grupo T12/PR (N=363) Grupo T8/PR (N=364) Grupo control (N=361) 75% (271/363) 69% (250/364) 44% (158/361) 4

5 ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12 (ervr) 58% (212/363) 57% (207/364) 8% (29/361) RVS en los pacientes con ervr 89% (189/212) 83% (171/207) 97% (28/29) Sin ervr 42% (151/363) 43% (157/364) 92% (332/361) RVS en los pacientes sin ervr 54% (82/151) 50% (79/157) 39% (130/332) ARN-VHC indetectable al final de tratamiento 87% (314/363) 81% (295/364) 63% (229/361) Recaídas 6% (17/264) 7% (18/247) 27% (51/189) RVS según el estadio de fibrosis hepática Grupo T12/PR (N=363) Grupo control (N=361) Ausencia de fibrosis o fibrosis mínima 81% (109/134) 46% (67/147) Fibrosis portal 75% (117/156) 48% (67/141) Fibrosis en puente 62% (32/52) 33% (17/52) Cirrosis 62% (13/21) 33% (7/21) Las tasas de RVS fueron más altas (diferencia absoluta de al menos un 28%) en el grupo de T12/PR que en el grupo de placebo/pr48 en distintos subgrupos según sexo, edad, raza, etnia, índice de masa corporal, subtipo del genotipo del VHC, valor basal de ARN-VHC (< , UI/ml), y estadío de fibrosis hepática. Tabla 2. Response guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. Sherman K et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): Diseño: Ensayo clínico prospectivo, randomizado, abierto, de no inferioridad. Se incluyeron 540 pacientes, en los que se determinó las tasas de RVS en los pacientes con ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12 que fueron tratados con telaprevir (12 semanas) en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante un total de 24 semanas (régimen T12/PR24) ó 48 semanas (régimen T12/PR48). Se comparó el tratamiento durante 24 semanas frente al tratamiento durante 48 semanas en los pacientes con ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y Criterios de inclusión: pacientes entre 18 y 70 años, con hepatitis C crónica (genotipo 1) que no habían recibido ningún tratamiento anteriormente, recuento de neutrófilos >1500 mm3, plaquetas > mm3, y los niveles de hemoglobina de al menos 12 g/dl en mujeres o 13 g/dl en hombres - Criterios de exclusión: pacientes con descompensación hepática, o cáncer activo en los últimos 5 años (excepto tratamiento del carcinoma de células basales). - Pérdidas: 181 pacientes, la mayoría por aparición de efectos adversos (95 pacientes) y por fracaso respuesta virológica (36 pacientes) entre otras razones. - Tipo de análisis: MITT (IC 95%) Resultados clínicos Variable evaluada en el estudio Pacientes con ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12 T12/PR24 T12/PR48 N = 162 N = 160 Pacientes con ARN- VHC detectable en las semanas 4 y 12 T12/PR48 N = 118 T12/PR Todos los pacientes (N=540) RVS (p<0,001) 92% (149/162) 88% (140/160) 64% (76/118) 72% (388/540) ARN-VHC indetectable al final del 96% (154/160) 82% (97/118) 87% (469/540) 98% (159/162) tratamiento (ervr) Recaída 6% (9/159) 3% (4/154) 11% (11/97) 8% (37/469) RVS según el estadio de fibrosis hepática basal Ausencia de fibrosis, fibrosis mínima o fibrosis portal 95% (118/124) 87% (111/127) 70% (53/76) 75% (294/391) Fibrosis en puente o cirrosis 82% (31/38) 88% (29/33) 55% (23/42) 63% (94/149) T12/PR24: INCIVO durante 12 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 24 semanas T12/PR48: INCIVO durante 12 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas - No se apreció ningún beneficio adicional cuando el tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina se prolongó a 48 semanas (diferencia en las tasas de RVS del 4%; intervalo de confianza del 95%: -7,7% - 6,8%). Tabla 3. Telaprevir for Retreatment of HCV Infection. Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364: Diseño: Estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Se incluyeron 663 pacientes con recaída tras un tratamiento previo (pacientes con ARN-VHC indetectable al final del tratamiento con un régimen basado en interferón pegilado, pero con ARN-VHC detectable 24 semanas después de finalizar el tratamiento) y pacientes no respondedores a un tratamiento previo (pacientes con niveles detectables de ARN-VHC durante o al final de un ciclo previo de por lo menos 12 semanas de tratamiento). La población de pacientes no respondedores se puede dividir en dos subgrupos: 5

6 - pacientes con respuesta parcial al tratamiento previo (reducción igual o superior a 2 log10 del ARN-VHC en la semana 12, pero sin alcanzar valores indetectables del ARN-VHC al final del tratamiento con peginterferón y ribavirina) - pacientes con respuesta nula previa (reducción inferior a 2 log10 del ARN-VHC en la semana 12 de tratamiento previo con peginterferón y ribavirina). - Tratamiento grupo activo: Régimen T12/PR48: Telaprevir 750 mg/8h (desde el día 1 hasta la semana 12) + pegintron 180 μg (semanal) + ribavirina 1000/1200 mg/24h durante 48 semanas Régimen T12(ID)/PR48: Telaprevir 750 mg/8h (desde la semana 5 hasta la semana 16) + pegintron 180 μg (semanal) + ribavirina 1000/1200 mg/24h durante 48 semanas - Tratamiento grupo control: Régimen placebo/pr48: Placebo (16 semanas) + pegintron + ribavirina durante 48 semanas. Resultados clínicos Variable evaluada en el estudio T12/PR48 T12(ID)/PR48 Placebo/PR48 RVS (p<0,001) Pacientes con recaída al tratamiento previo 83% (121/145) 88%(124/141) 22% (15/68) Pacientes con respuesta parcial al tratamiento previo Pacientes con respuesta nula al tratamiento previo 59% (29/49) 54% (26/48) 15% (4/27) 29% (21/72) 33% (25/75) 5% (2/37) Recaídas Pacientes con recaída al tratamiento previo 7% (10/135) 7% (9/138) 65% (30/46) Pacientes con respuesta parcial al tratamiento previo 21% (8/39) 25% (9/36) 0 Pacientes con respuesta nula al tratamiento previo 27% (8/30) 25%(9/36) 60% (3/5) En todas las poblaciones del ensayo (pacientes con recaída previa, respuesta parcial previa y con respuesta nula previa), las tasas de RVS fueron mayores en el grupo T12/PR que en el grupo de placebo/pr48 en todos los subgrupos según el estadío de fibrosis hepática FUENTES SECUNDARIAS: Telaprevir with Peginterferon and Ribavirin for Chronic HCV Genotype 1 Infection. McHutchison et al. N Engl J Med 2009 ;360: Método: Compara la eficacia clínica de telaprevir en pacientes VHC con genotipo 1. El grupo control (grupo PR48) recibieron placebo (12 semanas) + peginterferón alfa-2a (180 mg por semana) + ribavirina (1000 o 1200 mg por día, de acuerdo al peso corporal) durante 48 semanas. Los grupos de telaprevir recibieron telaprevir (1250 mg el día 1 y 750 mg/8h después durante 12 semanas) + peginterferón alfa-2a + ribavirina (en las mismas dosis que en el grupo PR48) un total de 24 semanas (el grupo T12PR24) o 48 semanas (el grupo T12PR48). El resultado primario fue una respuesta virológica sostenida (un nivel de ARN del VHC indetectable 24 semanas después de la final de la terapia). - Resultados: Se incluyeron 250 pacientes, en los que la tasa de respuesta virológica sostenida fue del 41% (31/75 pacientes) en el grupo PR48, del 61% (48/79 pacientes) en el grupo T12PR24 (P = 0,02), y 67% (53/79 pacientes) en el grupo T12PR48 (P = 0,002). - Conclusiones: el tratamiento con telaprevir mejoró significativamente las tasas de respuesta virológica sostenida en pacientes con VHC genotipo 1. 6

7 Telaprevir for Previously Treated Chronic HCV Infection. McHutchison et al. N Engl J Med 2010;362: Método: Compara la eficacia clínica de telaprevir en pacientes VHC con genotipo 1 que no habían tenido RVS después de tratamiento con pegintron y ribavirina. Los pacientes del grupo control (grupo PR48) recibieron placebo (24 semanas) + peginterferón alfa-2a (180 mg por semana) + ribavirina (1000 o 1200 mg por día, de acuerdo al peso corporal) durante 48 semanas. Los grupos de telaprevir recibieron telaprevir (1.125 mg el día 1 y 750 mg/8h después durante 12 semanas) + peginterferón alfa-2a + ribavirina (en las mismas dosis que en el grupo PR48) durante 24 semanas (grupo T12PR24), telaprevir (durante 24 semanas mismas dosis que T12PR24) + peginterferón alfa-2a + ribavirina un total de 24 semanas (grupo T24pr24) o 48 semanas (grupo T24PR48). El resultado primario fue una respuesta virológica sostenida (un nivel de ARN del VHC indetectable 24 semanas después de la final de la terapia). - Resultados: Se incluyeron 453 pacientes en los que las tasas de respuesta virológica sostenida en los tres grupos de telaprevir (51% en el grupo T12PR24, el 53% en el grupo T24PR48, y 24% en el grupo T24P24) fueron significativamente más altas que la tasa en el grupo control (14%, p <0,001, P <0,001, y P = 0,02, respectivamente). Las tasas de respuesta fueron mayores entre los pacientes que previamente tuvieron recaídas que entre los no respondedores. Conclusiones: En pacientes infectados con VHC que ya habían recibido tratamiento con interferón alfa pegilado y ribavirina, repetir el tratamiento con telaprevir en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina fue más efectivo que un nuevo tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina solos. 8.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Según la ficha técnica de Incivo los efectos adversos más frecuentes (muy frecuentes ( 1/10) o frecuentes ( 1/100 a <1/10)) que presenta este medicamento son: Sobreinfecciones debidas a bacterias resistentes u hongos, como la candidiasis oral. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, trombocitopenia, linfopenia. Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos, hemorroides, prurito anal, hemorragia rectal, diarrea. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: exantema, prurito, eczema, edema facial. Hiperbilirrubinemia, hiperuricemia, hipopotasemia. Edema periférico, alteraciones del gusto. Contraindicado en: - Embarazo y lactancia. - Pacientes menores de 18 años - Está contraindicada la administración concomitante con principios activos que son altamente dependientes del CYP3A para su eliminación y que, en concentraciones plasmáticas altas, se asocian a acontecimientos graves y/o 7

8 potencialmente mortales. Estos principios activos son: alfuzosina, amiodarona, bepridilo, quinidina, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, derivados ergotamínicos (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, simvastatina, atorvastatina, sildenafilo o tadalafilo (sólo cuando se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar) y midazolam o triazolam por vía oral. - Está contraindicada la administración concomitante con cualquier antiarrítmico de Clase Ia o III, salvo lidocaína intravenosa. - Está contraindicada la administración concomitante de Incivo con principios activos que sean inductores potentes del CYP3A, como rifampicina, Hipérico (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoína y fenobarbital y que, por tanto, puedan reducir la exposición y la eficacia de Incivo. Tabla 4.Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. Jacobson I et al. N Engl J Med 2011;364: Resultados clínicos Variable evaluada en el estudio Grupo T12/PR (N=363) Grupo T8/PR (N=364) Grupo control (N=361) Trastornos GI Diarrea 28% (102/363) 32% (115/364) 22% (80/361) Náuseas 43% (156/363) 40% (146/364) 31% (112/361) Trastornos piel y tejido subcutáneo Rash 37% (133/363) 35% (129/364) 24% (80/361) Prurito 50% (181/363) 45% (165/364) 36% (131/361) Anemia 37% (135/363) 39% (141/364) 19% (70/361) Tabla 5. Response guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. Sherman K et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): Resultados clínicos Variable evaluada en el estudio Pacientes con ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12 T12/PR24 N = 162 T12/PR48 N = 160 Pacientes con ARN- VHC detectable en las semanas 4 y 12 T12/PR48 N = 118 T12/PR Todos los pacientes (N=540) Trastornos GI Diarrea 30% (48) 34% (54) 32%(38) 30% (164) Náuseas 44% (71) 48% (76) 52% (61) 47% (253) Trastornos piel y tejido subcutáneo Rash 37% (60) 39% (62) 47% (55) 37%(202) Prurito 59% (95) 52% (83) 40 % (47) 51%(273) Anemia 42% (68) 41% (66) 32% (38) 39%(212) Tal y como aparece descrito en ficha técnica, las principales reacciones adversas de telaprevir son anemia, alteraciones piel y tejidsubcutáneo y alteraciones GI. Descripción de reacciones adversas específicas Exantema Se han notificado exantema grave, Síndrome de Stevens-Johnson y síndrome DRESS con Incivo. En ensayos de fase 2 y 3 controlados con placebo, la incidencia global y la intensidad del exantema aumentaron cuando se administró Incivo conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina. Durante el tratamiento con Incivo, se notificó la 8

9 aparición de exantema (de todos los grados) en el 55% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con Incivo y en el 33% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Más del 90% de los exantemas fueron de intensidad leve o moderada. Los casos de exantema notificados durante el tratamiento combinado con Incivo se describieron típicamente como pruriginosos y eczematosos. La mitad de los exantemas aparecieron durante las primeras 4 semanas, pero el exantema puede aparecer en cualquier momento. Anemia En ensayos de fase 2 y 3 controlados con placebo, se notificó anemia (todos los grados) en el 32,1% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con Incivo y en el 14,8% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. El 21,6% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con telaprevir precisaron una reducción de la dosis de ribavirina por presentar anemia, frente al 9,4% de los tratados con solo peginterferón alfa y ribavirina. Si se retira definitivamente la ribavirina en estos pacientes, se debe suspender también de forma permanente el tratamiento con telaprevir. Si la anemia obliga a interrumpir el tratamiento con telaprevir, esos pacientes podrán seguir recibiendo tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina. El tratamiento con ribavirina se puede reanudar siguiendo las recomendaciones para la modificación de la dosis de este medicamento. No se puede reducir la dosis de Incivo, ni reanudar su administración después de haberla suspendido. 9.- EVALUACIÓN ECONÓMICA Medicamento Dosis PVL (+ 4% IVA)/comp Coste tratamiento 12 semanas Incivo (Telaprevir) (envase 168 comp) 750 mg/8h (2 comp/8h) Coste tratamiento combinado 52, ,20 Adultos previamente no tratados y pacientes recaedores tras tratamiento previo ARN-VHC indetectable semanas 4 y 12 Telaprevir (12 semanas) + interferon + ribavirina (24 semanas) ARN-VHC indetectable semanas 4 y 12 o pacientes con cirrosis Telaprevir (12 semanas) + interferon + ribavirina (48 semanas) , = , , = ,2 Adultos previamente tratados con respuesta parcial o con respuesta nula al tratamiento previo Telaprevir (12 semanas) + interferon + ribavirina (48 semanas) , = , CONCLUSIONES. Telaprevir es un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C que asociado a interferon pegilado y ribavirina ha demostrado un aumento significativo de la eficacia, consiguiendo un incremento de la tasa de respuesta viral sostenida del 25-30% sobre la terapia estándar. Posibilidad de acortar la duración total del tratamiento a 24 semanas en pacientes naive y en pacientes con recidiva a tratamiento previo si se cumplen los criterios de ervr (ARN-VHC 9

10 indetectable semanas 4 y 12). Entre un 40-60% de los pacientes naive, se benefician de un acortamiento de la terapia. No se debe usar NUNCA en monoterapia, siempre asociado a pegintron y ribavirina. Está contraindicado en niños, adolescentes, embarazo y lactancia. No se ha estudiado la eficacia y seguridad en insuficiencia renal moderada o grave ni en hemodiálisis, ni en insuficiencia hepática grave o en enfermedad hepática descompensada. No se ha estudiado en pacientes coinfectados VHB por lo que estos pacientes quedan excluidos. Para pacientes coinfectados con VIH: existen escasos de estudios en curso para evaluar INCIVO en combinación con peginterferón y ribavirina en pacientes con VHC previamente no tratados (naïve) que no están recibiendo tratamiento antirretroviral para el VIH o que están recibiendo tratamiento con efavirenz o atazanavir/ritonavir en combinación con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina o lamivudina. La triple terapia se asocia a ciertos efectos indeseables como anemia o exantema cutáneo, que podría ser grave hasta en un 5% de los casos. En el tratamiento de la anemia, si se decide la suspensión permanente de ribavirina, telaprevir debe suspenderse de forma permanente. Supone una adherencia compleja para el paciente, ya que se debe respetar el intervalo entre dosis para conseguir el efecto terapéutico deseado. La toma de Incivo sin alimentos o sin respetar el intervalo puede hacer que disminuyan las concentraciones plasmáticas de telaprevir. Precio elevado, teniendo en cuenta además que puede requerir el empleo de epoetinas, estimuladores de granulocitos y transfusiones BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica Incivo 375 mg comprimidos recubiertos con película (v.septiembre 2011). 2. Jacobson I et al. Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection (ADVANCE). N Engl J Med 2011;364: Sherman K et al. Response guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection (ILLUMINATE). N Engl J Med. 2011; 365(11): Zeuzem S et al. Telaprevir for Retreatment of HCV Infection (REALIZE). N Engl J Med 2011;364: McHutchison et al. Telaprevir with Peginterferon and Ribavirin for Chronic HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med 2009 ;360: McHutchison et al. Telaprevir for Previously Treated Chronic HCV Infection. N Engl J Med 2010;362: