Medicamentos originales, genéricos, biológicos y biotecnológicos Fascículo 2 Biosimilaridad

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2 Medicamentos originales, genéricos, biológicos y biotecnológicos Fascículo 2 Biosimilaridad Rubén Iannantuono Médico Especialista en Farmacología 1ra. Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. UBA En el año 2003 existían 324 medicamentos biotecnológicos bajo desarrollo para el tratamiento de neoplasias, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, HIV/SIDA y patologías relacionadas. Se estima que en el año 2012, los medicamentos biotecnológicos representarán el 12 % del total de las ventas mundiales de medicamentos de prescripción. Vacunas, elementos procedentes de la sangre humana, citoquinas, factores de crecimiento, anticuerpos monoclonales, son algunos de los medicamentos biológicos/biotecnológicos actualmente en terapéutica que están permitiendo avances importantes en el campo de la prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoidea, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes, cáncer, etc. El costo de los productos biotecnológicos innovadores es alto y por este motivo, un factor limitante para su uso. El vencimiento de las patentes de muchos de ellos como la hormona de crecimiento humana y la eritropoyetina entre otros, ha provocado el desarrollo y la obtención de licencias de comercialización de los llamados biosimilares. El desarrollo de biosimilares y su introducción al mercado farmacéutico plantea interrogantes derivados de las dificultades para establecer criterios básicos de intercambiabilidad para su empleo seguro en los pacientes. Los medicamentos biológicos y biotecnológicos tienen que tener un tratamiento regulatorio básicamente diferente al que se aplica a los medicamentos derivados de la síntesis química ya que, entre otras consideraciones, la aplicación de los criterios de equivalencia química y bioequivalencia expuestos en el fascículo 1 no son aplicables a los medicamentos biosimilares. Y, así como entre medicamentos originales de síntesis y sus copias, equivalencia química no implica bioequivalencia (y por ende, equivalencia terapéutica), entre los medicamentos biológicos / biotecnológicos innovadores (originales) y sus copias, biosimilaridad no implica equivalencia terapéutica. Más aún, en el primero de los casos, demostrada la bioequivalencia se puede hablar de genéricos, en el segundo, aún demostrada la biosimilaridad no se puede hablar de biogenéricos porque no se puede demostrar (al menos hasta el presente) la equivalencia química. En este fascículo se establecerá qué se entiende por biológicos, biotecnológicos y biosimilaridad, sus diferencias con los medicamentos derivados de la síntesis química y se plantearán los riesgos derivados de la intercambiabilidad, no científicamente documentada, entre biosimilares en términos de eficacia y seguridad (p. ej., inmunogenicidad). Definiciones y Generalidades Medicamentos biológicos son aquellos que contienen principios activos proteicos extraídos de fuentes biológicas -no siempre totalmente caracterizados por medios físicoquímicos o bioquímicos- y cuya potencia y calidad dependen de la fuente y de los procesos (p. ej., hemoderivados, heparina de la mucosa de cerdo, heparinas de bajo peso molecular). Medicamentos biotecnológicos son aquellos que contienen principios activos proteicos de alto peso molecular producidos mediante ingeniería genética con fuentes estables y mejor caracterizados que los anteriores desde el punto de vista físico-químico (p. ej. eritropoyetina, interferón, análogos de la insulina, hormona de crecimiento, etc.). Medicamento biosimilar es aquel similar a un producto biológico/biotecnológico ya registrado por un ente regula-

3 torio de medicamentos que es presentado para su registro por un elaborador farmacéutico distinto al que desarrolló el original (o innovador de referencia) -luego de vencida la patente del medicamento original- y que cumple con los requisitos regulatorios vigentes (como se explicará más adelante). Los fármacos biotecnológicos son proteínas de alto peso molecular con un tamaño de hasta 1000 o más veces mayor que el de las moléculas derivadas de la síntesis química (tabla 1; figura 1). Son moléculas de gran complejidad, relativamente inestables, producidas por células vivientes genéticamente modificadas con procesos de producción y purificación en extremo complicados.xxxxxxxxxxxxxxxx Los biofármacos se obtienen a partir de procesos sofisticados (p.ej., tecnología del hibridoma, tecnología del ADN recombinante) que pueden durar meses y que comprenden procesos y etapas complejas que, por ejemplo, parten de la secuenciación del ADN que codifica la proteína a obtener, pasando por el desarrollo del banco de células en el cual se producirá la expresión de la secuencia para obtener la proteína recombinante que posteriormente será purificada y analizada adecuadamente. La complejidad del proceso (figura 2) convierte a la molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricación, de manera tal que pequeños cambios (p. ej., derivados del uso de nuevos bancos de células) podrían resultar en cuestiones clínicamente significativas de eficacia y seguridad del medicamento biológico/biotecnológico. Tabla 1: Peso molecular aproximado de biofármacos y su relación con dos fármacos derivados de la síntesis química. Figura 2 En este tipo de medicamento EL PRODUCTO (BIOMEDI- CAMENTO) ES EL PROCESO. La actividad de un biofármaco (biológico o biotecnológico) está condicionada en gran medida por su estructura (terciaria y cuaternaria), por el grado y patrón de glicosilación (en el caso de las glicoproteínas) y por el perfil de las isoformas del producto final. Figura 1: Comparación entre las estructuras químicas simples de los corticoides y bisfosfonatos y la estructura proteica compleja de la eritropoyetina. Un ejemplo de ello es el de las heparinas de bajo peso molecular (HBPMs) que presentan diferentes cualidades físicoquímicas (pesos moleculares y estructuras) determinadas por el proceso de manufactura que se utiliza. Por ejemplo, la enoxaparina es obtenida a partir de la heparina no fraccionada mediante bencilación seguida de hidrólisis en medio alcalino que da como resultado un doble enlace en el carbono terminal del último monosacárido no reductor del polisacárido y la presencia de una estructura bicíclica única denominada 1,6 anhidro manosa en el monosacárido terminal reductor del polisacárido. La frecuencia con que se presenta esta estructura en el producto ramificado se corre-

4 laciona con una mayor o menor actividad anti-xa y con cambios de afinidad por la antitrombina III (ATIII) lo que determina modificaciones del perfil de eficacia y seguridad del producto final. Otro ejemplo puede ser el de la obtención de biofármacos mediante la técnica de ADN recombinante que consiste en la inserción de segmentos específicos de ADN de una especie en otra especie (generalmente el gen de un mamífero en una bacteria o levadura de manera que la expresión de ese gen se produzca en el microorganismo). Dicho de otra manera, se aísla un gen responsable de producir el ADN que codifica para una proteína específica (p. ej., hormona de crecimiento), se inserta el gen en una bacteria para multiplicar el ADN, se multiplica la bacteria en un tanque de fermentación, se lisa la bacteria y se purifica la proteína producida, se almacena la proteína purificada, se formula el producto final (biomedicamento). Por todo lo mencionado, la complejidad y heterogeneidad de las estructuras proteicas y la complejidad del proceso de manufactura de los productos biológicos/biotecnológicos, no permiten considerar como idénticos a dos productos de distinto origen (figura 2). Liofilización, cierre de los envases y acondicionamiento final. Los productos biológicos/biotecnológicos son muy sensibles a cambios en los procesos de elaboración. Es indispensable el mantenimiento lote a lote de condiciones estables, reproducibles, consistentes y validadas de producción para que esté asegurado el resultado terapéutico en el tiempo y que la calidad del medicamento no sea una variable aleatoria que condicione la evolución de los pacientes. Por ejemplo, se ha observado un incremento en los casos de aplasia pura de células rojas con anticuerpos positivos para eritropoyetina (APCR) entre pacientes que recibieron eritropoyetina humana recombinante y que coincidió con el reemplazo de albúmina de suero humano por polisorbato 80 en jeringuillas de Eprex prellenadas distribuidas fuera de los EE.UU. (figura 4). Muchas fueron las posibles causas esgrimidas, y una de ellas, además del cambio de formulación, fue la filtración a través del tapón. El perfil de eficacia y seguridad de los medicamentos biológicos/biotecnológicos depende, en gran medida, de la solidez del proceso de aseguramiento de la calidad de elaboración y de la vigilancia estrecha de la calidad del producto final. Figura 3 Sustituciones/mutaciones aminoacídicas, modificaciones postranslacionales o cambios conformacionales pueden tener un impacto adverso en la actividad farmacológica del biomedicamento y/o sobre el sistema inmune del paciente y/o generar otros efectos adversos. Así podemos observar que proteínas producidas por diferentes fabricantes son esencialmente diferentes (tabla 2 y figura 3) y estas diferencias pueden estar mediadas por aspectos del proceso de elaboración que condicionan las características del biofármaco (principio activo) y del biomedicamento (producto terminado), a saber: Tabla 2 Célula huésped (organismo, cepa, secuencia del ADN recombinante, sistema de expresión); Condiciones de fermentación, cultivo e incubación de la proteína; Selectividad y especificidad de los pasos de aislamiento y purificación; Formulación (excipientes); Figura 4

5 Biomedicamentos e Inmunogenicidad La irrupción de los medicamentos biológicos/biotecnológicos biosimilares se acompañó de una lógica preocupación en términos de eficacia clínica, seguridad y, particularmente, de la inmunogenicidad. Tan es así que la EMEA (que es la agencia regulatoria de Europa y que en estos temas está un paso delante de la FDA) tiene una posición muy exigente en esta materia elaborada por su Comisión de Biosimilares (ver tabla 3). La inmunogenicidad es una de las características diferenciales y limitantes más significativas de las moléculas obtenidas a partir de fuentes biológicas respecto de las obtenidas por síntesis química y puede estar relacionada con: Cambios en la secuencia aminoacídica, glicosilación y pureza del biofármaco; Contaminantes derivados de la célula huésped; Factores propios de su formulación, de su estabilidad y del almacenamiento del producto terminado; La dosis, el intervalo entre dosis y la vía de administración; Sistema inmune del huésped. El sistema inmune puede detectar diferencias estructurales menores entre proteínas, indetectables a través de evaluaciones analíticas pero que pueden ser biológicamente significativas. A su vez, el estricto cumplimiento del proceso validado de fabricación, los componentes de la formulación y el monitoreo estrecho de la estabilidad de los medicamentos biológicos son sólo algunos de los aspectos que deben mantenerse bajo estricto control para que que el riesgo de inmunogenicidad sea el menor posible. En la mayoría de los casos, la presencia de anticuerpos no conlleva consecuencias clínicas de seguridad significativas pero en otros puede: Incrementar o disminuir la biodisponibilidad; Impactar negativamente sobre la efectividad del medicamento (p. ej. interferón beta en esclerosis múltiple); Tener consecuencias serias con riesgo de vida (p. ej., aplasia medular de células rojas con eritropoyetina y trombocitopenia con el factor de crecimiento derivado de megacariocitos). Los problemas derivados de la inmunogenicidad no se pueden predecir a partir de consideraciones de composición, manufactura y control. Son, quizás, las razones más convincentes para la imposición de ensayos clínicos a medicamentos biosimilares (única forma de evaluarla) ya que no suelen obtenerse mediante procesos de elaboración idénticos al utilizado para el original innovador. Tabla 3 Comparabilidad entre biológico/biotecnológico de referencia y biosimilar El desarrollo de biosimilares es un proceso mucho más complejo que el de los genéricos tradicionales. De acuerdo a la legislación europea, los biosimilares se obtienen a través de procesos de desarrollo y fabricación de calidad contrastada y similares a los de los productos biotecnológicos originales. La comparabilidad con el fármaco de referencia, la eficacia y la seguridad a largo plazo de los biosimilares, estará asegurada tanto por los estudios preclínicos exigidos, así como por la obligación de realizar estudios clínicos y postcomercialización con el nuevo grupo de fármacos. La EMEA exige dos partes bien diferenciadas para la aprobación de biosimilares. La primera hace referencia a exigencias de tipo general aplicables a todos los biosimilares en cuanto a calidad en los procesos de obtención/fabricación del biosimilar así como a aspectos clínicos y no clínicos referidos a su obtención. La segunda tiene que ver con requisitos específicos para cada biosimilar. Así el Comité para Medicamentos de Uso Humano de la EMEA ha publicado anexos con requisitos específicos para el desarrollo, fabricación y autorización de biosimilares de insulina recombinante, de hormona de crecimiento recombinante, de factores de crecimiento de colonias de granulocitos y de repo. (tabla 3)

6 En términos de regulación de biosimilares en Europa se acepta que, en general se deben presentar a la autoridad regulatoria: Estudios preclínicos (farmacéuticos in vivo e in vitro y al menos un estudio de toxicología de dosis repetidas y datos de tolerancia local en al menos una especie) Estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos por vía endovenosa y subcutánea (según corresponda) comparativos entre el potencial biosimilar y el original innovador. Estudios farmacoclínicos controlados, aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, de por lo menos 6 meses de duración (separados por vía subcutánea o endovenosa) junto a datos comparativos de inmunogenicidad sumado a un plan de farmacovigilancia. Los primeros biosimilares autorizados por el Comité para Medicamentos de Uso Humano de la EMEA fueron: Hormona de crecimiento [Omnitrope (Sandoz) y Valtropin (Biopartners)] con estudios de seguridad/eficacia de fase III en 140 pacientes aproximadamente en el 2006; Eritropoyetina alfa [Binocrit (Sandoz), EPO alfa Hexal (Hexal Biotech) y Abseameb (Medice Arzneimittel)] con estudios de seguridad/eficacia de fase III en aproximadamente 479 pacientes con insuficiencia renal en el Eritropoyetina zeta [Silapo (Salda) y Retacrit (Hospira)] con estudios realizados en 922 pacientes con anemia de causa renal en el Filgrastim [Ratiograstim (Ratiopharm), Biograstim (CT), Tevagrastim (Teva) y Filgrastim Ratiopharm (Ratiopharm)] en el 2008 y en el 2009 los medicamentos Zarzio (Sandoz) y Filgrastim Hexal (Hexal) con estudios clínicos de fase I farmacocinéticos/farmacodinámicos y de fase III de eficacia y seguridad. Así como fueron aprobados los anteriores, fue rechazado Alpheon interferon alfa 2a (IFNa 2a)], un biosimilar del Roferon de Roche (original de referencia) para ser utilizado en la hepatitis C por no demostrarse biosimilaridad a partir de considerarse inaceptable médicamente las diferencias halladas. También, se puede hacer una breve referencia al rechazo por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMEA de la insulina5 Marvel. Entre otros motivos, los estudios no mostraron comparabilidad en el perfil hipoglucemiante de las insulinas biosimilares Marvel (Insulina Human Rapid Marvel; Insulin Human Long Marvel y Insulin Human 30/70 Mix Marvel) respecto del original de referencia Humulin (R). Además, también se han hecho observaciones sobre la información relacionada con la fabricación de la sustancia activa y de los productos terminados, con los procesos de fabricación y con la compatibilidad de las formulaciones en cartucho y vial, en relación a los dispositivos existentes. Para el caso particular de las heparinas de bajo peso molecular, un subcomité de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia ha llegado a un consenso con recomendaciones para asegurar la calidad de los HBPMs biosimilares en relación a sus respectivos originales ya que la presencia de moléculas inactivas, no caracterizadas o más o menos activas no encontradas en los originales, pueden asociarse a severas consecuencias clínicas. Este consenso recomienda la realización de estudios preclínicos, clínicos y de inmunogenicidad cabeza-cabeza con el producto original, en concordancia con lo solicitado en la guía aprobada por EMEA. Consideraciones generales y conclusiones La EMEA frente a la inminente proliferación de medicamentos biosimilares, esperable por expiración de patentes, exige estudios comparativos de calidad, seguridad y eficacia de los biomedicamentos cuando se produce una réplica de un innovador y sólo se puede hablar de biosimilaridad cuando se ha demostrado equivalencia terapéutica entre el producto biosimilar y el original innovador. Sólo así puede garantizar que los biosimilares tienen calidad, eficacia y seguridad comparables a las del original innovador. A tales efectos, la EMEA ha establecido una serie de guías a través del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP - Committee For Medicinal Products For Human Use-), (tabla 3). El elaborador del biosimilar debe demostrar que, cambios en el proceso de elaboración, no alteran el comportamiento terapéutico. En ciertos mercados latinoamericanos, existen productos que reclaman ser biosimilares sin haberlo demostrado ya que se han aprobado, en muchos casos, utilizando regulaciones que se aplican para los medicamentos de síntesis (bioequivalencia). Este tema se ve agravado porque hay países que no tiene un sistema de farmacovigilancia y, los que sí lo tienen, la actividad no forma parte de la cultura de sus médicos. En este contexto es riesgoso promover la intercambiabilidad por carencia de soporte técnico. La decisión del médico de prescribir un producto biosimilar o el producto biológico innovador depende de factores propios al paciente y a la institución donde realiza su práctica profesional. Sin embargo, al prescribir tales productos es importante utilizar el nombre comercial del medicamento elegido. Un producto biosimilar puede tener la misma denominación común internacional (DCI) que el producto biológico de referencia pero no deben, como ya se ha visto, suponerse idénticos. El uso del nombre comercial contribuirá a evitar el tema de la sustitución automática del producto al ser

7 dispensado frente al riesgo de la no intercambiabilidad. A su vez, frente a la ocurrencia de una reacción adversa y en vista de la complejidad de las moléculas biológicas y por las razones mencionadas anteriormente, es conveniente notificar al Sistema Nacional de Farmacovigilancia el nombre comercial del producto biosimilar sospechado de causar una reacción adversa (antes que el nombre de la sustancia, junto con el número de lote del producto utilizado). Los medicamentos biosimilares son productos similares pero NO idénticos al producto biológico/biotecnológico original innovador existente en el mercado farmacéutico. No existen los biogenéricos (tabla 4). Figura 5: Riesgos de la inequivalencia terapéutica. En relación a biológicos/biotecnológicos el término biogenérico es inexistente porque no pueden, entre otras consideraciones, aplicarse las reglas de intercambiabilidad que rigen el mercado de los medicamentos genéricos derivados de la síntesis química. Tabla 4: Ejemplificación de las diferencia básicas entre medicamentos de síntesis y medicamentos biológicos en relación con la producción de genéricos. Según Kramer et al. a la hora de seleccionar un biosimilar se debe considerar desde el fabricante hasta su costo-efectividad. Cuando se dispensa/administra un producto biosimilar, sólo se debe dispensar/administrar el producto que tiene el nombre comercial correcto. NO debe haber ninguna sustitución con otro producto con la misma DCI sin autorización del médico prescriptor quien es, por otra parte, el responsable único de la atención médica del paciente. Cuando se notifica una reacción adversa, la marca comercial y el número de lote del producto deben estar claramente especificados. A su vez, al momento de seleccionar un biosimilar no sólo se debe considerar la confianza sobre el fabricante sino también su costo-efectividad ya que se debe sopesar cuidadosamente la relación entre un menor precio del biosimilar frente a un probable incremento del riesgo derivado de un biosimilar que no es una copia idéntica del original innovador. Finalmente, si aplicamos conceptos farmacoeconómicos, tanto en el tema de biosimilares como en el de genéricos, la minimización de costos (figura 6) sólo es aplicable cuando estamos frente a consecuencias equivalentes en términos de eficacia y seguridad. Luego, si nos importan las consecuencias, la intercambiabilidad entre medicamentos originales y genéricos y entre biológicos/biotecnológicos originales y biosimilares sólo podría hacerse cuando se hubiera demostrado científicamente la equivalencia terapéutica. La inequivalencia terapéutica puede confundirse fácilmente con el empeoramiento de la enfermedad de base de un paciente por lo que a los riesgos propios de la terapéutica farmacológica no le debemos agregar el costo antiético de una eventual inequivalencia terapéutica que puede superar tanto en términos económicos como humanos, los ahorros que se intentaron alcanzar con un biosimilar (figura 5). Figura 6: Diagrama para elegir el estudio farmacoeconómico para determinar la alternativa menos costosa en función de la equivalencia de las consecuencias de la intervención farmacológica o no. En azul se puede observar la correlación que aplica a genéricos.

8 Como conclusión final se puede decir que los medicamentos biosimilares son productos realmente únicos, no genéricos ni copias idénticas de productos biológicos/biotecnológicos originales por lo que no es posible extrapolar linealmente los datos del medicamento original al biosimilar si no existen estudios clínicos que así lo demuestren. La extrapolación puede ser riesgosa desde el punto de vista de la seguridad del paciente y, en algunos casos, de la eficacia. Cada medicamento biosimilar debe tener rótulos y prospectos propios y no una copia del original innovador. Bibliografía consultada Badia Llach X y Polanco Sánchez C. Evaluación Económica de medicamentos biotecnolóp-gicos: retos y oportunidades. Economía de la Salud. 2008; 61: Biofármacos. Federación Latinoamericana de la Industria Farmacéutica. Mayo de CedimCat Centre d Informació de Medicaments de Catalunya. Medicamentos biotecnológi-cos y biosimilares. Chirino AJ, Mire-Sluis A. Characterizating biological products and assessing comparability following manufacturing changes. Nature Biotechnol 2004; 22: Covic A, Kuhlmann MK. Biosimilars: recent developments. Int Urol Nephrol. 2007;39(1): Fareed J, Leong W, Hoppesteadt DA. Generic low-molecular-weight heparins: some practical considerations. Semin Thromb Hemost 2004; 30 (6): Flores Jesús. Farmacología humana. 5ta. Edición. Editorial Masson de Jesús Flores, etc. (Termino hoy el listado). Frank RG. Regulation of Follow-on Biologics. N Engl J Med. 2007; 357: Guidelines on similar biological medicinal products. EMEA. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Harenberg J. et al. Recommendations on biosimilar low-molecular-weight heparins. J Thromb Haemost 2009; 7: Haselbeck A. Epoetins: differences and their relevance to immunogenicity. Curr Med Res Opin 2003; 19: OMS. Guideline. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to stablish interchangeability. WHO Technical Reports Series 863: Raines LJ. Bad medicine: why the generic drug regulatory paradigm is inap plicable to bio-technology products. Biolaw bus 2002; 5: Roger SD, Mikhail A. Biosimilars: opportunity or cause for concern? J Pharm Pharm Sci. 2007;10(3): Saavedra I y Quiñones L. Intercambiabilidad de medicamentos de origen biológico (biofár-macos): Consideraciones acerca de la aprobación de for mulaciones biosimilares (biogenéri-cos) en Chile. Rev Méd Chile 2006; 134: Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: Schellekens H. Follow-on biologics: challenges of the "next generation". Nephrol Dial Trans-plant 2005; 20(4): iv31-iv36. Schellekens H. Relationship between biopharmaceutical immunogenicity of epoetin alfa and pure red cell aplasia. Curr Med Res Opin 2003; 19:

9 En virtud de que este material ha sido intelectualmente compuesto por sus autores exclusivamente, los editores y patrocinantes no son responsables por la exactitud, precisión y vigencia científica de la información, opiniones y conclusiones expresadas en su contenido.

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