Fibrinolisis y Trombolisis

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1 TROMBOLITICOS!1

2 Fibrinolisis y Trombolisis El sistema fibrinolitico disuelve coagulos como resultado del efecto de la plasmina. La plasmina es una proteasa relativamente inespecifica, que digiere coagulos de fibrina y otras proteinas plasmaticas. El tratamiento con tromboliticos tiende a disolver tanto trombos como depositos de fibrina patologicos en sitios de lesion vascular. Los farmacos son toxicos y producen hemorragia como efecto secundario importante!2

3 El activador del plasminogeno se libera a partir de celulas endoteliales, respuesta a diversas señales, incluso estasis producida por oclusion vascular!3

4 Plasminogeno Es una glucoproteina de cadena unica que contiene 791 residuos de aminoacidos. Se convierte en una proteasa activa mediante desdoblamiento en la arginina 560. Las concentraciones de plasminogeno en ellasma humano promedian 2 um Una forma desintegrada de plasminogeno denominadas lis - plasminogeno se une a la fibrina con mucho mayor rapidez que el plasminogeno intacto.!4

5 a2-antiplasmina Es una glucoproteina compuesta de 452 residuos de aminoacidos. Forma un complejo estable con plasmina, con lo que la inactiva. Las concentraciones plasmaticas de a2-antiplasmina (1mM) bastan para inhibir alrededor del 50% de las plasmina potencial. Cuando ocurre activacion masiva del plasminogeno, el inhibidor se agota y la plasmina libre causa un estado "litico sistemico" en el cual hay alteraciones de la hemostasis En dicho estado se destruye el fibrinogeno y los productos de la desintegracion del mismo alteran la formacion de fibrina con lo que incrementa la hemorragia de heridas.!5

6 La a2-antiplasmina inactiva a la plasmina de manera casi instantanea en tanto los sitios de union a la lisina a la plasmina nomesten ocupados por fibrina u otros antagonistas como ser el acido aminocaproico.!6

7 Estreptocinasa Es una proteina de 47kDa producida por estreptococos B hemoliticos. Produce un cambio de conformacion que expone el sitio activo en el plasminogeno que desdobla la arginina 560 sobre moleculas de plasminogeno libres para formar plasmina libre Para superar los anticuerpos plasmaticos dirigidos contra la proteina es necesario administrar una dosis de saturacion de estreptocinasa ( U; 2.5 mg) por via intravenosa. La vida media de estreptocinasa es de aldedor de 40 a 80 min. La a2-antiplasmina no inhibe el complejo estreptocinasaplasminogeno.!7

8 Las reacciones adversas ademas de los problemas de hemorragia que son comunes, incluyen reacciones alergicas,rara vez anafilaxia y fiebre. Para trombolisis coronaria se usa tambien un complejo estreptocinasa-plasminogeno, en el cual el lis-plasminogeno esta acilado en su serina de sitio catalitico. El grupo serina se cataliza in vivo lo que permit que el complejo se una a la fibrina antes de la activacion Esta modificacion confiere cierta especificidad por coagulos sobre el proceso fibrinolitico Cuando este farmaco se aplica en inyeccion rapida en la dosis recomendada para trombolisis coronaria (30 U) sobreviene fibrinolisis sistemica notoria.!8

9 Activador del plasminogeno histico (t-pa) Esta serina proteasa que contiene 527 residuos de aminoacidos, es ml activador del plasminogeno cuando no existe fibrina. En situaciones fisiologicas (concentraciones de t-pa de 5-10ng/ml) las especificidad de t-pa para la fibrina limita la formacion sistemica de plasmina y la induccion de un estado litico sistemico. Durante el uso terapeutico de t-pa las concentraciones aumentan entre 300 y 3000 ng/ml Dicho compuesto se depura primordialmente por metabolismo hepatico y la vida media de la protein es de 5-10 min El t-pa es eficaz para lisar trombos como parte del tratamiento del infarto agudo de miocardio.!9

10 El regimen que hoy se recomienda (acelerado) para trombolisis coronaria consiste en una inyeccion rapida intravenosa de 15 mg seguida de 0.75mg/kg de peso corporal durante 30 min sin exceder 50 mg. Y 0.5 mg/kg hasta una dosis acumulada de 35 mg durante la hora siguiente. Uno de los efectos adversos es hemorragia. El t-pa es caro cuesta varias veces mas que la estreptocinasa por dosis terapeutica.!10

11 Urocinasa Es una serina proteasa de dos cadenas que contiene 411 residuos de aminoacidos Se aisla de celulas de riñon en cultivo Tiene vida media de min y se metaboliza en el higado. Los regimenes de dosificacion rcomendado incluyen una dosis intravenosa de saturacion de 1000 a 4500 U/kg/h durante periodos variables Al igual que la estreptocinasa carece de especificidad por la fibrina y por tanto induce con facilidad un estado litico sistemico y al igual que t-pa es muy cara.!11

12 Toxicidad hemorragipara del tratamiento trombolitico. El principal efecto adverso de todos los tromboliticos es la hemorragia que depende de dos factores: La lisis de fibrina en trombos fisiologicos en sitios de la lesion vascular Un estado litico sistemico derivado de las formacion sistemica de plasmina que produce fibrinogenolisis y destruccion de otros factores de la coagulacion (en especial V y VIII)!12

13 Contraindicaciones para el tratamiento fibrinolitico Intervencion quirurgica en los 10 dias previos, incluso biopsia de organos, puncion de vasos no compresibles, traumatismo grave, reanimacion cardiopulmonar. Hemorragia gastrointestinal profusa en los 3 meses previos Antecedente de hipertension (presion diastolica >110mm/hg Hemorragia activa o trastorno hemorragico ECV Diseccion aortica Pericarditis Aguda!13

14 Aplicaciones terapeuticas de anticoagulantes, tromboliticos y antiplaquetarios!14

15 Tromboembolia Venosa Heparina por su pronto inicio de accion Se aplica una dosis de 5000 U por via intravenosa rapida seguida de administracion continua de U durante 24 h. O de inyeccion subcutanea de U cada 12 h El tratamiento con heparina por lo general se continua de 5 a 10 dias y se superpone con la terapeutica de warfarina durante 4 a 5 dias La heparina no afecta mayormente el tiempo de protrombina, por tanto es posible vigilar el efecto anticoagulante de la warfarina mediante el tiempo de protrombina Ua vez que el tiempo de protrombina se encuentra dentro del margen terapeutico es posible suspender la heparina!15

16 Ante embolia pulmonar o trombosis ileofemoral muy extensa puede estar indicado un periodo de tratamiento mas largo con heparina. Pruebas crecientes sugieren que las formas de heparina de peso molecular bajo pueden reemplazar en ultima instancia a la heparin no fraccionada estandar en el tratamiento de trombosis venosa Se han usado tromboliticos para tratar la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda, hasta ahora ningun estudio ha mosatrado reduccion de la mortalidad despues del tratamiento!16

17 Infarto de miocardio Tratamiento trombolitico por via intravenosa con estreptocinasa, t-pa puesto que son eficaces para preservar la funcion cardiaca como para reducir la mortalidad Se ha demostrado que la aspirina ha mejorado la supervivencia cuando se utiliza sola o como coadyuvante para el tratamiento con estreptocinasa La administracion simultanea de heparina por via intravenosa puede sumarse a la eficacia de una combinacion de aspirina mas t-pa La tasa de reoculusion despues de tratamiento trombolitico es alta El tratamiento cn aspirina se utiliza de manera profilactica para prevenir reoclusion En ausencia de tratamiento tombolitico los pacientes con infarto agudo deben recibir aspirina (160 a 325 mg al dia), y al menos heparaina en dosis bajas (7500U por via subcutanea cada 12 horas) para profilaxis de trombosis venosa profunda!17

18 Angina inestable Se ha demostrado que la aspirina 325 mg/dia disminuye en 51% el riesgo de infarto agudo, y en 51% la mortalidad total. La heparina en dosis completa parece ser mas eficaz que la aspirina durante la ase aguda de angina inestable Un estudio sugiere que el tratamiento optimo puede consistir en aspirina 160 mg/dia combinada con heparina seguida de warfarina.!18

19 Angioplastia coronaria transluminal percutanea El tratamiento con heparina con dosis completas que se inicia con U por via intravenosa rapida y que se continua de 4 a 24 h es una practica estandar en pacientes que se someteran a angioplastia La aspirina iniciada un dia antes de la operacion reduce la trombosis perioperatoria y debe continuarse por tiempo indefinido.!19

20 Otras afectaciones Fibrilacion Auricular Valvulas cardiacas proteticas Cardiopatia valvular Enfermedad Cerebrovacular Vasculopatia periferica!20

21 Aplicaciones Diversas Los antitromboticos se utilizan para prevenir la oclusion de dispositivos extracorporeos; Canulas intravasculares (heparina) Cortocircuitos de acceso vascular en pacientes con hemodialisis (aspirina) Aparatos de hemodialisis (heparina) Maquinas de derivacion cardiopulmonar (heparina) Tratamiento de nefropatias (heparina y warfarina) Cancer pulmonar de celulas pequeñas (warfarina)!21

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