SIM EXPRESS Información dirigida a los profesionales de la salud. Bevacizumab

Transcripción

1 16/12/10 SIM EXPRESS Información dirigida a los profesionales de la salud Agente inmunológico. Anticuerpo monoclonal. Bevacizumab Mecanismo de acción Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología del ADN recombinante en células ováricas de hámster chino, dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) 1. Inhibe la unión del VEGF a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF produce una regresión de la vascularización de los tumores, normaliza la vasculatura residual del tumor e inhibe la neovascularización tumoral, impidiendo así el crecimiento del tumor. Dosificación Adultos Carcinoma de colon o recto metastásico (CCRm) La dosis recomendada es de 5 mg/kg ó 10 mg/kg de peso corporal (IV) una vez cada 2 semanas, o de 7,5 mg/kg ó 15 mg/kg de peso corporal (IV) una vez cada 3 semanas. Cáncer de mama metastásico (CMm) La dosis recomendada es de 10 mg/kg de peso corporal (IV) una vez cada 2 semanas o de 15 mg/kg de peso corporal (IV) una vez cada 3 semanas. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) La dosis recomendada es de 7,5 mg/kg ó 15 mg/kg de peso corporal (IV) una vez cada 3 semanas; el beneficio clínico, en los pacientes con CPNM, se ha demostrado con las dosis tanto de 7,5 mg/kg como de 15 mg/kg. Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CRm) La dosis recomendada es de 10 mg/kg de peso corporal (IV) una vez cada 2 semanas. Glioblastoma multiforme de cerebro, recurrente o enfermedad progresiva después de una terapia anterior. La dosis recomendada es de 10 mg/kg de peso corporal (IV) una vez cada 2 semanas. La dosis inicial debe administrarse por perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien la perfusión de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos. No administrar como pulso o bolo intravenoso. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente. No se recomienda la reducción de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, el tratamiento debe interrumpirse permanente o temporalmente. Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en estos grupos etarios. Pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática 1 El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) media la neoangiogénesis en la vasculatura normal y maligna. Cuando el VEFG interactúa con su receptor en modelos in vitro de angiogénesis, ocurre la proliferación de las células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos. Este factor está sobreexpresado en la mayoría de las neoplasias malignas y los niveles altos del mismo se correlacionan con un mayor riesgo de metástasis y un pobre pronóstico (por ejemplo en cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama).

2 No se han estudiado la seguridad y la eficacia de bevacizumab en estos pacientes. Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento. Embarazo y lactancia Bevacizumab ha sido clasificada como categoria C en el embarazo (algunos estudios en animales han mostrado efectos teratogénicos, embriocidas u otros, pero no hay estudios disponibles en humanos). Se desconoce si se excreta por leche materna, pero dado que bevacizumab es un anticuerpo y que ciertos anticuerpos como la IgG materna se excretan en la leche, bevacizumab podría afectar negativamente al crecimiento y desarrollo del niño. Por ello, se debe interrumpir la lactancia materna durante la terapia y durante al menos los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis. Farmacocinética Distribución: se observó un volumen central de distribución mayor en hombres que en mujeres (3,25 L vs. 2,66 L), en un estudio con 491 pacientes que recibieron dosis de 1-20 mg/kg/semana cada 2 ó 3 semanas. Se desconoce si atraviesa la placenta. Metabolismo: la evaluación del metabolismo de bevacizumab se basa en observaciones en conejos. Tanto el metabolismo como la eliminación fueron similares a los de la IgG endógena, es decir, el catabolismo se produce principalmente por vía proteolítica en todo el organismo, incluyendo las células endoteliales, y no depende principalmente de la eliminación hepática y renal. Excreción: el clearance fue mayor en hombres que en mujeres (0,262 L/día vs. 0,207 L/día). El clearance fue aproximadamente un 30 % más rápido en pacientes con niveles bajos de albúmina sérica y un 7% más rápido en pacientes con una alta carga tumoral, cuando se comparó con un paciente con valores medios de albúmina y carga tumoral. Tiempo de vida media: 11 a 50 días. Efectos adversos Efectos cardiovasculares: tromboembolismo arterial (hasta 8,5%); falla cardíaca congestiva en pacientes con CMm (2,2%). Hipertensión, todos los grados (8-34%); hipertensión grado 3 o mayor (5-18%). Disfunción cardíaca del ventrículo izquierdo (1,7%). El uso de bevacizumab se ha asociado con un incremento del riesgo de eventos adversos cardiovasculares que pueden ser fatales, tales como, hipertensión, falla cardíaca congestiva, encefalopatía hipertensiva, infarto de miocardio. Efectos dermatológicos: alopecia en pacientes con CCRm (6-32%); deficiencia en la cicatrización de heridas (3-15%); apertura de las heridas (0,8%). Se han descrito casos de erupción cutánea de tipo inespecífico. Efectos endócrinos/metabólicos: deshidratación (3,3-10%); hiponatremia en pacientes con CPNM (4%). Disminución de peso, cualquier grado (20%). Efectos gastrointestinales: dolor abdominal, cualquier grado (50-61%); dolor abdominal de grado 3 o mayor en pacientes con CCRm (8%). Constipación, cualquier grado en pacientes con CCRm (29-40%); constipación de grado 3 y 4 en pacientes con CCRm (4%); diarrea (1-34%). Hemorragia gastrointestinal en pacientes con CCRm (19-24%); perforación gastrointestinal (2,4%). Pérdida del apetito en pacientes con CCRm (35-43%); estomatitis en pacientes con CCRm (30-32%); náuseas (4,1-12%); sensibilidad al gusto alterado en pacientes con CCRm (14-21%). Fístulas traqueoesofágicas ocurrieron en menos del 0,3%, la mayoría de los eventos se produjeron dentro de los 6 meses de la farmacoterapia.

3 Efectos hematológicos: trombosis de vena profunda en pacientes con CCRm (9%); tromboembolismo venoso (5-15,1%). Leucopenia en pacientes con CCRm (37%); neutropenia de grado 3 o más (5,8-27%); neutropenia febril en pacientes con CPNM (5%); trombocitopenia en pacientes con CCRm (5%). Hemorragia, cualquier grado (hasta el 40%); hemorragias de grado 3 o más (1,2-5,2%) que pueden llegar a ser severas o incluso fatales. Se ha reportado anemia hemolítica microangiopática. La administración de bevacizumab en combinación con tratamiento quimioterápico se ha asociado con hemorragias severas y eventos tromboembólicos. Algunos datos sugieren que los actores de crecimiento del endotelio vascular jugarían un rol en el mantenimiento de la integridad endotelial de la microvasculatura del tumor, y que el receptor bloqueado por el bevacizumab puede iniciar la cascada de la coagulación. Efectos hepáticos: fístula del conducto biliar (< al 0,3%). Efectos inmunológicos: complicaciones en la infusión (hipertensión, crisis de hipertensión, sibilancias, desaturación de oxígeno, hipersensibilidad de grado 3, dolor en el pecho, dolor de cabeza, rigidez, diaforesis). Se han reportados reacciones a la infusión de la primera dosis (<3%) de los pacientes en estudios clínicos y reacciones severas en 0,2% de los pacientes. Enfermedades infecciosas de grado 3 o mayor (3-10%) (10%, en pacientes tratados por glioblastoma). Efectos musculoesqueléticos: dolor de espalda (12%); mialgias (19%). Ocasionalmente ha sido reportado artralgia. Se ha reportado un caso de osteonecrosis aséptica del maxilar inferior en un paciente con adenocarcinoma de pulmón con metástasis ósea. Efectos neurológicos: astenia, cualquier grado (hasta el 70%); astenia de grado 3 y 4 en pacientes con CCRm (10%). Mareos en pacientes con CCRm (19-26%); dolor de cabeza, cualquier grado (hasta el 50%); dolor de cabeza de grado 3 a 5 (2-4 %). Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (0,1-1%); neuropatía sensitiva (1-24,2%); hemorragia subaracnoidea (1-5%). Se han reportado casos de eventos tromboembólicos arteriales (infarto cerebral, ataques isquémicos transitorios), más frecuentemente en paciente bajo tratamiento con bevacizumab en combinación con tratamiento quimioterápico que los que recibían tratamiento quimioterápico solo. Efectos renales: fístula de vejiga (menos del 0,3%); síndrome nefrótico (0,5%); proteinuria, cualquier grado (4-36%); proteinuria de grado 3 o mayor (1-21%). Se reportaron casos de disminución de la función renal, microangiopatía trombótica. Efectos reproductivos: fístula vaginal (incidencia < al 0,3%). Efectos respiratorios: fístula broncopleural (< al 0,3%); disfonía (5%); cambios en la voz en pacientes con CCRm (6-9 %); disnea en pacientes con CCRm (25-26 %); infecciones del tracto respiratorio superior en pacientes con CCRm (40-47%). Epistaxis (19-35%); hemoptisis en pacientes con CPNM (2,3-31 %); hemorragia pulmonar en pacientes con CPNM (2,3-31%). Se reportaron casos de ronquera, neumonía intersticial, perforación del tabique nasal, hipertensión pulmonar. Otros: fatiga (4-19%); pirexia de bajo grado. Bevacizumab se utiliza en tratamientos, no aprobados por la FDA, de algunas patologías oftálmicas, por administración intravítrea. Los efectos adversos reportados fueron: endoftalmitis infecciosa, inflamación intraocular como endoftalmitis estéril, uveítis, y vitritis, desprendimiento de retina, desgarro del epitelio pigmentoso de la retina, presión intraocular aumentada, hemorragia intraocular como hemorragia del vítreo o hemorragia retiniana y hemorragia conjuntival. Algunas se manifestaron como reacciones adversas graves. Se reportaron 2 casos de aborto espontáneo luego de 7 a 10 días de la administración de bevacizumab intravítreo. Precauciones

4 - pacientes de 65 años o más de edad, tienen un mayor riesgo de desarrollar eventos adversos serios. - cirugías programadas, debido al riesgo de falta de cicatrización o apertura de las heridas quirúrgicas. Discontinuar su uso por lo menos 28 días antes de la cirugía. - cirugías de urgencia, debido al riesgo de falta de cicatrización o apertura de las heridas quirúrgicas. No administrar al menos durante los primeros 28 días siguientes a la intervención quirúrgica o hasta que la herida haya cicatrizado completamente. - pacientes con CCRm, el proceso inflamatorio intra-abdominal puede ser un factor de riesgo para que se produzcan perforaciones gastrointestinales. Discontinuar su uso si se presenta perforación gastrointestinal. - casos recientes de hemoptisis (por ejemplo una cucharadita, 2,5 ml, o más de células rojas). Su uso no está recomendado debido a que está incrementado el riesgo de hemorragia potencialmente fatal. - hemorragia (intracraneal, gastrointestinal, pulmonar, vaginal). Discontinuar su uso ya que se han reportado casos fatales. - uso previo o concomitante de antraciclinas, debido a que han ocurrido, con mayor frecuencia, casos de falla cardíaca congestiva. - pacientes con antecedentes de eventos tromboembólicos arteriales (TEA) que se administran bevacizumab y quimioterapia, debido a que tienen mayor riesgo de sufrir estos eventos, incluso han sucedido casos fatales. Discontinuar el tratamiento si ocurren eventos TEA. - formación de fístula en un órgano interno. Discontinuar la farmacoterapia, ya que se han reportados casos, algunos fatales, de formación de fístulas no-gastrointestinales. - hipertensión severa no controlada con manejo médico, suspender temporalmente la terapia. Discontinuar el tratamiento si ocurre crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. Se recomienda el monitoreo del paciente ya que se han reportado algunos casos fatales de hipertensión, incluyendo crisis hipertensiva o encefalopatía. - reacciones durante la infusión (hipertensión, crisis hipertensiva con signos y síntomas neurológicos, sibilancias, desaturación de oxígeno, hipersensibilidad de grado 3, dolor en el pecho, rigidez). Discontinuar la administración. - casos graves de síndrome nefrótico. Interrumpir el tratamiento. - proteinuria, se recomienda el monitoreo o la interrupción de la terapia según el grado de la misma. - sindrome de leucoencefalopatía posterior reversible, discontinuar la infusión. - embolismo pulmonar que amenace la vida (grado 4), interrumpir el tratamiento. Embolismo pulmonar ( grado 3), monitorización rigurosa. Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. - Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino, o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. - Embarazo. Indicaciones Terapéuticas Usos terapéuticos aprobados por la ANMAT 2 : - tratamiento de pacientes con carcinoma metastático de colon o recto, en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas. - tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama metastático, en combinación con paclitaxel o docetaxel. 2 Indicaciones del último prospecto de la especialidad medicinal Avastin / bevacizumab, Cert (Disposición 4390/10, 04/08/2010).

5 - tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastático o recidivante, salvo los que tengan un tipo histológico con predominio de células escamosas, asociado a quimioterapia basada en platino. - tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de células renales avanzado y/o metastático, en combinación con interferón alfa-2a. - tratamiento de pacientes con recidiva de glioblastoma (Grado IV según OMS) después del tratamiento anterior con temozolomida, como monoterapia. Usos terapéuticos aprobados por la FDA: - tratamiento de pacientes con CCRm, como primera o segunda línea terapéutica, en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas. - tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático, status HER-2 3 negativo, como primera línea terapéutica, en combinación con paclitaxel. La FDA recomendó eliminar del prospecto de Avastin (bevacizumab) la indicación para el tratamiento del cáncer de mama ya que la droga no demostró ser segura y efectiva para este uso.(16/12/2010) - tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no microcíticas, metastásico o recidivante, de células no escamosas, no resecable, localmente avanzado, como primera línea de tratamiento, en combinación con paclitaxel y carboplatino. - tratamiento de pacientes con cáncer de células renales avanzado y/o metastático, en combinación con interferón alfa-2a. - tratamiento del glioblastoma multiforme de cerebro, recurrente o enfermedad progresiva después de una terapia anterior. Nombres comerciales: Avastin Laboratorio: ROCHE S.A.Q.I. Bibliografía - Micromedex Inc Agencia Europea de Medicamentos (EMEA). Avastin. Ficha Técnica. Disponible en: Product_Information/human/ /WC pdf - Diccionario de Cáncer. Instituto Nacional del Cáncer. Disponible en: 3 El HER2, también llamado Her2/neu, c-erbb-2 o receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, es una proteína que participa en el crecimiento normal de las células. Esta proteína es codificada por un gen específico. Cuando este gen se amplifica, desencadena una producción excesiva, o sobreexpresión de HER2. Las cantidades excesivas de HER2 conducen a una proliferación celular incontrolada o maligna, se encuentra en algunos tipos de células cancerosas, como las de la mama y los ovarios. Aproximadamente, 25% de los tumores de mama sobreexpresan HER2 o presentan una amplificación del gen HER2, lo que normalmente sucede en la fase temprana de la evolución de la enfermedad. La sobreexpresión/amplificación del HER2 está relacionada con un peor pronóstico, ya que este factor hace que el tumor tenga una agresividad mayor y una probabilidad mayor de hacer metástasis. Una vez realizado el diagnóstico de cáncer de mama es necesario llevar a cabo pruebas para determinar el status de HER2 (positivo o negativo), con el objetivo de determinar el tratamiento más eficaz.