PUBERTAD PRECOZ. Rodríguez Álvarez ML, Rodríguez de Alba Galofre M, Panadero Carlavilla FJ

Transcripción

1 PUBERTAD PRECOZ Rodríguez Álvarez ML, Rodríguez de Alba Galofre M, Panadero Carlavilla FJ La pubertad es la etapa de transición entre la infancia y la edad adulta en la que se produce la aparición de cambios morfológicos y funcionales en el organismo que conducen al inicio de la fertilidad. Desde un punto de vista fisiológico, el inicio de la pubertad se lleva a cabo debido a la liberación hipotalámica de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Existe una tendencia al adelanto en el comienzo de la pubertad por muchas causas, pero el estado nutricional parece ejercer un papel muy importante. La malnutrición causa retraso puberal, mientras que la obesidad moderada produce un avance en el desarrollo puberal, aunque hay otros factores, como los genéticos, que ejercen un papel fundamental. La pubertad precoz se ha definido como la aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los ocho años en niñas y nueve años en niños. La pubertad adelantada o temprana es la que se inicia dentro de los límites inferiores de la normalidad entre los siete y ocho años en niñas y entre los nueve y diez en niños. El primer signo de inicio puberal en el niño es el aumento del tamaño testicular por encima de 4 ml, mientras que en niñas es la aparición de botón mamario que puede ser unilateral durante varios meses. En ambos sexos se acompaña de un rápido crecimiento estatural, un avance de la maduración ósea así como importantes cambios en la esfera de la psique. La incidencia de la pubertad precoz se estima en 1/5000-1/10000 recién nacidos vivos, más frecuente en niñas que en niños (10:1). En el 95% de las niñas se presenta la forma idiopática, y más del 50% de los niños presenta pubertad precoz de causa orgánica. ETIOLOGIA Las causas de pubertad precoz se pueden dividir en dos grandes grupos: las dependientes de las gonadotropinas (pubertad precoz central) y las independientes de gonadotropinas (pubertad precoz periférica). 1. Pubertad precoz central (PPC), completa o verdadera o dependiente de GnRH. Los cambios físicos son los mismos que en una pubertad normal y siempre isosexual. En las niñas es idiopática en el 90% aunque este porcentaje está disminuido desde la aparición de la resonancia magnética, mientras que en niños sólo son idiopáticas entre un 10 y un 30%. (Tabla 1) Tabla 1. Causas de pubertad precoz central Idiopática? Esporádica? Familiar Tumores intracraneales? Hipotalámicos (hamartomas, disgerminomas, craneofaringiomas, otros)? Cerebro/cerebelo? Glándula pineal Malformaciones del SNC? Hidrocefalia? Microcefalia? Craneosinostosis Postinfecciosas? Meningitis

2 ? Encefalitis Infiltrativas? Neurofibromatosis? Esclerosis tuberosa Traumáticas Radioterapia Hipotiroidismo a. PPC idiopática, esporádica o familiar: más frecuente en niñas; en el 50% de éstas comienza hacia los 6-7 años, en el 25% entre los 2-6 años. Comienza con incremento de la velocidad de crecimiento, telarquia, crecimiento de los labios menores, cambio de la mucosa vaginal, aumento del tamaño del útero y los ovarios. En los niños, sólo en menos del 50% de los casos es idiopática, el signos inicial suele ser el aumento del volumen testicular. b. PPC secundaria. Se debe a tumores del sistema nervioso central en el 50% de los casos. Deben considerarse siempre en el diagnóstico diferencial el hamartoma del tuber cinereum, la encefalitis, los abscesos cerebrales, los granulomas del sistema nervioso central, lesiones vasculares, traumatismos, parálisis cerebral, hidrocefalia, quiste aracnoideo, mielomeningocele y la radioterapia craneal. c. PPC asociada a PPP inicial. Se da en ambos sexos, cuando los niños han estado expuestos a andrógenos o estrógenos durante periodos largos de tiempo en la niñez temprana, por ejemplo en el caso de la hiperplasia suprarrenal congénita con tratamiento sustitutivo tardío hacia los 4-8 años. 2. Pubertad precoz periférica, incompleta, pseudopubertad precoz o independiente de GnRH. Se observa un aumento de gonadotropinas o esteroides sexuales sin estímulo pulsátil de GnRH, hay una secreción autónoma de esteroides gonadales o suprarrenales, o bien exposición iatrogénica a esteroides gonadales. Puede darse también por tumores secretores de hormona gonadotropina coriónica o de LH y puede ser isosexual o heterosexual (Tabla 2). En las niñas se debe a un aumento de la secreción de estrógenos producida por un quiste ovárico, un tumor ovárico o suprarrenal productor de estrógenos y el síndrome de Peutz-Jeghers. Tanto en niños como en niñas, puede asociarse al síndrome de McCune- Albright. La pubertad precoz heterosexual produce en niños una feminización antes de la edad puberal caracterizada por ginecomastia y en las niñas virilización que implica enfermedad orgánica, y puede deberse a hiperplasia suprarrenal congénita, a tumores suprarrenales productores de andrógenos, a déficit de aromatasa, al síndrome de Cushing de origen suprarrenal, etc. Tabla 2. Causas de pubertad precoz periférica Mujeres Hombres? Administración exógena de estrógenos? Administración exógena de andrógenos? Tumores ováricos? Tumores testiculares? Quistes ováricos? Hiperplasia suprarrenal? Hiperplasia suprarrenal congénita? Tumores suprarrenales (heterosexual)? Tumores productores de gonadotropina coriónica? Tumores suprarrenales (hepatoblastoma, coriocarcinoma)? Síndrome de McCune-Albright? Testotoxicosis? Síndrome de McCune-Albright

3 3. Variantes normales de la pubertad. Existen variantes normales del desarrollo puberal o pubertad precoz incompleta que son la aparición de caracteres sexuales secundarios de forma precoz y aislada. Pueden permanecer estables, regresar o progresar hacia una pubertad precoz verdadera. a. Telarquia prematura: en el 90% de los recién nacidos de ambos sexos se puede apreciar tejido mamario palpable en los dos primeros días de vida atribuibles al paso intrauterino de estrógenos placentarios. Con frecuencia hay incluso un aumento de volumen mamario en las dos primeras semanas de vida, a veces acompañado de una pequeña secreción. Este aumento puede persistir un cierto tiempo, incluso hasta 10 meses, aunque lo habitual es su desaparición antes de tres meses. La telarquia prematura es la persistencia de tejido mamario palpable después de los 10 meses o la reaparición antes de los 8 años. La mayoría de las veces es transitoria, puediendo revertir al cabo de unos meses, presentar altibajos durante años o mantenerse hasta la pubertad. Puede ser unilateral. No se acompaña de avance en la maduración ósea ni aumento en la velocidad de crecimiento. La presencia de disruptores hormonales en el medio ambiente, la ingesta de carne de animales alimentados con estrógenos o quistes foliculares benignos puede ser la causa. b. Pubarquia precoz: es la aparición de vello púbico antes de los 8 años en niñas y de los 9 en niños en ausencia de cualquier otro signo de desarrollo puberal salvo quizás acné, sudoración y olor corporal de adulto. Puede haber una discreta aceleración de la maduración ósea y del ritmo de crecimiento de forma momentánea para después seguir una evolución normal. Es la consecuencia de un aumento moderado y temprano de los andrógenos suprarrenales aunque dentro de los límites propios de la época prepuberal. El cuadro no reviste importancia pero hay que descartar procesos de hiperandrogenismo (hiperplasia adrenal) mediante la determinación de 17OH-progesterona. c. Menarquia precoz: aparición aislada extremadamente rara de un sangrado menstrual sin signos puberales de ningún tipo. La causa es desconocida y el desarrollo puberal ocurre a una edad normal. Debe hacerse diagnóstico diferencial de las causas de aumento estrogénico (pubertad precoz periférica, toma de estrógenos, quistes ováricos) pero también causas locales (cuerpos extraños intravaginales, vaginitis, neoplasias uterinas o vaginales, traumatismos, etc.). CLINICA El primer signo puberal en niñas corresponde a la aparición del botón mamario seguido de la aceleración de la velocidad de crecimiento y aparición del vello pubiano y axilar para finalizar con la menarquia. Estos cambios con consecuencia de una maduración ovárica que se traduce en un aumento del volumen ovárico y del número de folículos. En los niños el primer signo puberal es el crecimiento del volumen testicular superior a 4ml, seguido de la aparición de vello pubiano y finalmente la aceleración del crecimiento que suele producirse cuando el volumen testicular supera los 8-10 ml. La secuencia de los cambios puberales normales se mantiene en los casos de PPC pero no tiene porqué hacerlo en la PPP. En la PPP del varón suele producirse la virilización sin aumento testicular como ocurre en la hiperplasia suprarrenal congénita y tumores

4 suprarrenales, o con crecimiento testicular asimétrico en los tumores de células de Leydig o con un aumento del volumen testicular relativo, pero disminuido respecto a PPC para el grado de virilización como se ve en los tumores productores de hormona corial gonadotropa. La anamnesis debe ser lo más completa posible, Es importante conocer si hay o no problemas obstétricos, el desarrollo psicomotor, si ha existido toma de fármacos, aumento de sudoración tipo adulto, aumento del ritmo de crecimiento y si hay historia de pubertades tempranas en la familia. El peso, la talla y la velocidad de crecimiento son fundamentales, comparándolas con datos previos del paciente y con estándares locales apropiados. La exploración de los caracteres sexuales secundarios se realizará para determinar el estadio puberal (según Tanner, figura 1) y la normalidad de las diferentes estructuras y observación de la impregnación estrogénica en la vagina femenina. Se determinará la presencia de acné, distribución de vello y de la grasa corporal. Hay que buscar la presencia o no de pigmentaciones cutáneas, palpación de tiroides, exploración neurológica y palpación abdominal en todos ellos. Figura 1. Estadios de Tanner DESARROLLO MAMARIO EN NIÑAS DESARROLLO DEL VELLO PUBIANO Estadio 1 (S1): mamas infantiles, pezón ligeramente sobreelevado Estadio 2 (S2): brote mamario, areolas y pezones sobresalen como un cono, indicando la existencia de tejido glandular subyacente, aumento del diámetro de la areola Estadio 1 (P1): vellosidad infantil ligera Estadio 2 (P2): escaso, lacio y ligeramente pigmentado, a los largo de los labios Estadio 3 (S3): continuación del crecimiento con elevación de la mama y areola en un mismo plano encima del contorno de la mama Estadio 5 (S5): desarrollo mamario total. La areola se encuentra a nivel de la piel y sólo sobresale el pezón Estadio 4 (S4): la areola y el pezón pueden distinguirse como una segunda elevación, por Estadio 3 (P3): vello rizado, poco desarrollado, oscuro, sobre los labios Estadio 5 (P5): desarrollo adulto respecto a tipo y cantidad, se extiende con patrón horizontal Estadio 4 (P4): vello pubiano de tipo adulto pero no con respecto a la distribución

5 DESARROLLO GENITAL EN NIÑOS Estadio 1 (G1): Pene, escroto y testículos infantiles; aproximadamente el mismo tamaño y forma que en la infancia. Estadio 2 (G2): Agrandamiento de escroto y testículos. La piel escrotal se vuelve más roja, delgada y arrugada. El pene no tiene ningún agrandamiento o muy insignificante. Estadio 3 (G3): Agrandamiento del pene, principalmente en longitud. Continuación del desarrollo testicular y escrotal Estadio 4 (G4): Aumento de tamaño de pene con crecimiento de diámetro y desarrollo del glande. Continuación de agrandamiento de testículos y escroto. Aumento de la pigmentación de la piel escrotal. Estadio 5 (G5): genitales de tipo y tamaño adulto DESARROLLO DEL VELLO PUBIANO Estadio 1 (P1): ligera vellosidad infantil Estadio 2 (P2): Vello escaso, lacio y ligeramente pigmentado, usualmente arraigado al pene Estadio 4 (P4): Vello pubiano de tipo adulto, pero con respecto a la distribución (crecimiento del vello hacia los pliegues inguinales, pero no en la cara interna de los muslos.) muslos). Estadio 3 (P3): Vello rizado, aún escasamente desarrollado, pero oscuro, claramente pigmentado, arraigado al pene. Estadio 5 (P5): Desarrollo de la vellosidad adulta con respecto a tipo y cantidad; el vello se extiende en forma de un patrón horizontal, el llamado femenino (el vello crece también en la cara interna de los Pruebas complementarias? Edad ósea: si no está adelantada respecto de la cronológica hace pensar que no hay una carga hormonal importante, aunque si el tiempo de evolución es corto, la edad ósea puede que no esté avanzada. Se debe repetir cada 6-12 meses según la evolución para ver la rapidez del proceso? Radiografía lateral de cráneo: importante para diagnosticar procesos expansivos intracraneales o revelar una displasia fibrosa.? Resonancia magnética: es la mejor técnica para visualizar el área hipotálamohipofisaria. Imprescindible en toda PPC comprobada para descartar lesiones cerebrales como causa de PPC principalmente los hamartomas que son los más frecuentes y suelen ser asintomáticos. La presencia de una resonancia cerebral normal apoya el diagnóstico de PPC idiopática, mientras que la presencia de lesiones hipotalámicas, pineales o cerebrales son características de PPC orgánica.? Ecografía abdominopélvica: puede visualizar masas tumorales causales de la pubertad precoz. Permite la determinación del tamaño ovárico, la presencia de folículos o quistes y el tamaño uterino. La medición del volumen y visualización de quistes ováricos, así como la medición de la longitud uterina, grosor endometrial,

6 volumen uterino y forma uterina permiten diferenciar estados puberales de prepuberales, y podrían emplearse para diferenciar PP de formas incompletas de PP como la telarquia prematura. Se consideran volúmenes ováricos puberales los mayores de 2cc o presencia de seis o más folículos. Es importante tanto para el diagnóstico como para ver la evolución? Citología vaginal: permite la detección de los cambios del epitelio vaginal tras la impregnación estrogénica. Se puede determinar también mediante citología vesical con la presencia de células vesicales del trígono vesical (epitelio poliestratificado) en la recogida de una micción espontánea.? Estudios hormonales: - Se analizarán las concentraciones de gonadotropinas y su respuesta al test de LHRH. Se realiza administrando 100 mcg de GnRH por vía intravenosa y determinando niveles de LH a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos. Se considera que la respuesta es prepuberal cuando el pico de FSH es mayor que el de LH y los picos de LH son menores de 10. En casos de PPP hay una respuesta nula o prepuberal. En casos de PPC la LH incrementa en 3-4 veces su valor basal y la relación LH/FSH es igual o superior a la unidad. - Determinaciones basales de hormonas sexuales: la determinación de estradiol en general tiene poca utilidad puesto que solo se eleva en el 34% de la PPC. Concentraciones elevadas de esteroides sexuales con gonadotropinas inhibidas es un signo a favor de una pubertad periférica. La determinación de los niveles de testosterona matutinos se ve elevada en la mayoría de los casos de PPC en niños OH progesterona y 11-desoxicortisol: su elevación orienta al diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita. - ß-HCG: sirve para descartar tumores productores de HCG, que pueden ser causa de PPP en varones, ya que la ß-HCG estimula la producción de testosterona por las células de Leydig testiculares pero no tiene efecto sobre la producción de hormonas sexuales a nivel ovárico. - Dependiendo de la posible etiología habrá que completar el estudio mediante la determinación de prolactina, GH, TSH, andrógenos suprarrenales y estudios genéticos.? Otros estudios: - si se sospecha una PPP es necesario realizar estudio de marcadores tumorales (ß-HCG, a-fetoproteína). Si fueran positivos serían necesarias pruebas de imagen para descartar tumores en el varón a nivel de hígado, mediastino o sistema nervioso central. En niñas los tumores que originan PPP más frecuentemente son los ováricos o suprarrenales. La presencia de la triada consistente en manchas café con leche irregulares, displasia fibrosa poliostótica, PPP asociada o no a otras endocrinopatías orientan al diagnóstico de síndrome de McCune-Albright, que preferentemente afecta a niñas. - En varones el aumento de testosterona con aumento unilateral de testículo sugiere adenoma de células de Leydig, que puede ser detectado por ecografía testicular - La presencia de testes prepuberales obliga a la realización de estudio hormonal suprarrenal con 17 OH-progesterona, 11-desoxi-cortisol y DEA TRATAMIENTO Los objetivos del tratamiento son:

7 ? tratar la posible enfermedad intracraneal si es que existe? detener el proceso de maduración? atenuar y disminuir las características precoces ya establecidas? ayudar a conseguir una talla adulta normal? evitar daños emocionales y problemas psíquicos al paciente, así como evitar la angustia paterna El tratamiento en los casos de PPP y PPC por lesiones del sistema nervioso central dependerá de la etiología (cirugía, radioterapia, hormona tiroidea, anulación de la fuente exógena de estrógenos, etc). El tratamiento de la PPP debe ser etiológico: hidrocortisona en la hiperplasia suprarrenal congénita, quirúrgico en los tumores, testolactona en la testotoxicosis. La PPC puede suponer un problema psicológico ya que la madurez corporal no se corresponde con la madurez mental. Este problema se resuelve con una buena orientación y no produce mayores problemas, sin embargo la reducción en la talla adulta sí puede resultar un problema. La talla adulta está influida por la talla al inicio de la pubertad y la ganancia de esta talla durante toda esta pubertad. A menor edad de inicio de la pubertad, más tiempo dura ésta. La media de ganancia de talla en cm tras la menarquia es de 7,4 cm, de 10 cm cuando hay una auténtica pubertad precoz y de 5 cm si es una pubertad tardía. Aunque la ganancia de talla sea mayor en la pubertad precoz, puede encontrarse disminuida por el poco tiempo disponible y por la aceleración de la fusión de los huesos. Los agonistas de GnRH son el tratamiento actual de la PPC. Los indicadores de tratamiento son:? predicción de talla adulta menor de 155 cm? pico de LH/FSH >0,6 en el test de GnRH? edad ósea avanzada en más de dos años? progresión rápida de la telarquia? gran maduración de genitales internos, detectados mediante ecografía pelviana? deterioro progresivo de la predicción de talla adulta? baja talla genética asociada a PPC La secreción pulsátil de GnRH induce la secreción de gonadotropinas hipofisarias, mientras que la secreción continuada de GnRH es capaz de inhibirla. El efecto es mediado por una mayor afinidad del análogo por el receptor de GnRH que por el péptido natural y por su resistencia a la degradación enzimática, lo que permite su acumulación hipofisaria. Se han desarrollado antagonistas de GnRH cuyo mecanismo de acción es la inhibición competitiva por el receptor con la GnRH, pero todavía no se han desarrollado en el tratamiento de la pubertad en niños. Los preparados de liberación lenta son los más utilizados en la práctica clínica. Están formadas por microcápsulas de polímeros unidos al agonista que liberan el péptido de forma progresiva durante varias semanas. A las 4 semanas de la administración se consiguen concentraciones estables del agonista, que es una condición indispensable para conseguir el efecto deseado. En nuestro país se utiliza la triptorelina y la leuprorelina, que se administran cada 28 días por vía intramuscular o subcutánea. Las concentraciones adecuadas para suprimir la secreción de gonadotropinas se consigue con una inyección mensual de 60 mcg/kg de triptorelina y 90 mcg/kg de leuprolerina. Los agonistas presentan un efecto estimulante inicial en las gonadotropinas, que puede traducirse como una pequeña hemorragia vaginal a las dos semanas de la primera dosis. Para minimizar este efecto se puede utilizar acetato de ciproterona 2 semanas antes y 2 semanas después de la primera inyección a dosis de 50 mg cada 12 horas.

8 Con el tratamiento se produce una involución de los caracteres sexuales secundarios, disminución de la telarquia en niñas y del tamaño testicular en niños. En las niñas el tamaño ovárico y uterino regresa a situación prepuberal después de 6 meses de tratamiento. A los pocos meses de suspender el tratamiento se recupera la funcionalidad del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y la pubertad progresa. En las niñas aparece la menarquia entre los 16 y 18 meses tras suspender el tratamiento. El tratamiento se suspende en niñas a una edad ósea comprendida entre los 12 y 12,5 años, aunque en algunos estudios se consiguen mejores resultados si se mantiene el tratamiento hasta llegar a una edad ósea de años. Los efectos secundarios del tratamiento son:? reacción local en el lugar de inyección? sangrado menstrual a los 15 días de la primera dosis por el efecto agonista inicial? disminución de la mineralización ósea a corto plazo, pero no se observan diferencias a largo plazo? irregularidades menstruales? se necesitan más datos sobre la influencia en la fertilidad de los pacientes En pacientes tratadas con la combinación de GnRH y GH se observó una mejora en la velocidad de crecimiento. En otros estudios se observa la mejoría de la talla adulta en pubertades precoces con el tratamiento combinado. Se debe utilizar en primer lugar el análogo, y si la velocidad de crecimiento es inferior al percentil 25, añadir GH. No está claramente definido cuando se debe realizar la suspensión del tratamiento combinado. El análogo no debe administrarse más allá de los 12,5 años de edad ósea, sin embargo el tratamiento con GH debe continuarse hasta el cierre total de las epífisis, al no haber problemas de aceleración de la progresión de la pubertad. El seguimiento requiere una valoración conjunta de los diferentes parámetros clínicos, hormonales, radiológicos y ecográficos. A efectos prácticos el buen resultado del tratamiento se objetiva mediante la observación de la regresión de los caracteres secundarios. Se puede confirmar mediante ecografía y análisis. La valoración de la maduración ósea es fundamental. Los controles deben ser trimestrales/cuatrimestrales, controlando la talla, el peso y el grado de desarrollo puberal. Semestral/anualmente habrá que valorar la maduración ósea y la velocidad de crecimiento. Se deben realizar pruebas dinámicas de respuesta de gonadotropinas tras GnRH de forma anual. Para observar la respuesta al tratamiento se debe esperar 3-4 meses desde su inicio. A los 3-12 meses de inicio de la terapia se produce una disminución del tamaño ovárico y desaparición de los folículos que puede objetivarse mediante ecografía. CONCLUSIONES La pubertad precoz se ha definido como la aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los ocho años en niñas y nueve años en niños. En niños el primer signo es el aumento del tamaño testicular y en niñas la aparición del botón mamario 2.- Su aparición es mucho más frecuente en niñas (10:1), donde además suele ser de causa idiopática ( en algunas series hasta en el 90%), mientras que en los niños tiene una causa orgánica hasta en el 50% 3.- Podemos hablar de una pubertad precoz central (PPC) dependiente de la secreción aumentada de Gn RH ( tumores, malformaciones del SNC, causas postinfeccionsas, neurofibromatosis, hipotiroidismo, radioterapia, etc.); y de una pubertad precoz periférica (PPP), independiente de la secreción de Gn RH, en

9 donde lo que se produce es una secreción autónoma de esteroides sexuales, bien en las gónadas, en las suprarrenales, bien debido a la existencia de tumores productores de éstos o de LH, HCG; o incluso si se administran exógenamente esteroides sexuales. 4.- En el caso de la aparición de una PPP, esta puede ser isosexual o heterosexual, es decir, se produciría una feminización en los niños y una virilización en las niñas. La aparición de estos cuadros implica siempre la existencia de una enfermedad orgánica. 5.- el diagnóstico, en el marco de un cuadro clínico sugerente, se basa en la realización de RMN, Rx lateral de cráneo, ecografía abdomino-pélvica, estudio hormonal completo, y valoración permanente cada 6-12 meses de la edad ósea. 6.- El tratamiento debe ser etiológico siempre que sea posible, y cuando esto no es así, se realiza con análogos de Gn RH en ocasiones en combinación con GH REFERENCIAS 1. Vela A, Martul P, Rica I, Aguayo A. Pubertad precoz. Endocrinol Nutr 2007;54(5): Muir A. Precocious Puberty. Pediatr Rev 2006;27: Volta C, Regazzi C, Ndaka J, Vitale R, Bernasconi S. Combined therapy with luteinising hormone releasing hormone agonist and growth hormones in central precocious puberty. Acta Biomed 2005; 76: Sánchez del Pozo J, Gómez E, Gallego ME, Lledó G. Protocolo diagnóstico de la pubertad precoz. Medicine 2003; 8(117): Kalantaridou SN, Chrousos GP. Monogenic disorders of puberty. J Clin Endocrinol Metab June 2002, 87(6): Partsch CJ, Sippell WG. Pathogenesis and epidemiology of precocious puberty. Effects of exogenous oestrogens. Human Reproduction Update 2001; 7(3): Blondell RD, Foster MB, Dave KC. Disorders of Puberty. Am Fam Physician 1999 Jul;60(1):209-18, 223-4