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1 Diagnóstico Artículo: Este artículo describe los pasos para el diagnóstico de un paciente con sospecha de enfermedad autoinmune reumática Una mujer de 23 años asiste a la consulta con su médico general por presentar desde hace tres meses fatiga y artralgias síntomas que ella atribuye a una enfermedad viral. Al comienzo de los síntomas acudió a la guardia por dolor en el pecho de tipo pleurítico. Tuvo dos abortos y en otros aspectos es una persona sana. Al examen físico se palpan ganglios pequeños en el cuello y las articulaciones interfalángicas proximales se encuentran ligeramente inflamadas. Cómo debe continuar el estudio del paciente? Un paciente que se presenta con síntomas de enfermedad sistémica, dolor de pecho tipo pleurítico, linfoadenopatías y dolor en las articulaciones puede tener una enfermedad viral o pueden plantearse otros diagnósticos diferenciales, incluyendo artritis reumatoidea. Dados los síntomas presentados en el caso, también debe considerarse una enfermedad del tejido conectivo como el lupus sistémico eritematoso. Un examen e historia detallados (cuadro 1) puede brindar más datos inclusive la sospecha de síndromes por superposición.

2 La presencia de ulceras en mucosa oral, fotosensibilidad, alopecia, inflamación de las articulaciones, pleuresía o fenómeno de Raynaud confirman la necesidad de realizar test para enfermedad reumática autoinmune. Los síntomas más comunes del lupus eritematoso sistémico figuran en el cuadro 2. En este caso el médico tratante debe solicitar un hemograma completo, eritrosedimentación, proteína C reactiva, anticuerpos antinucleares, y anticuerpos para antígenos nucleares. Los test para detectar anticuerpos antinucleares son variables y no existe un método universal utilizado, por lo cual no son confiables en un 100%. El test de anticuerpos antinucleares debe solicitarse ante una alta sospecha diagnóstica. En la orden debe colocarse el diagnóstico presuntivo cuando se solicitan estos estudios. Cuando se sospecha de lupus eritematoso sistémico es necesario solicitar: electrolitos, función renal, función hepática, y análisis de orina para descartar compromiso sistémico, como la nefritis. La presencia de sangre y proteínas en orina puede indicar nefritis una vez que se ha excluido una infección. Otros test a solicitar en base a los antecedentes del paciente pueden ser: anticuerpos para artritis reumatoidea, serología para EBV, citomegalovirus, parvovirus, hepatitis viral y HIV. Resultados iniciales de los test en el paciente. El hemograma en este paciente mostró una anemia moderada normocitica y normocromica, linfopenia, eritrosedimentación de 105 mm en la primera hora, PCR menor a 5 mg/l. La función renal, hepática y electrolitos fueron normales. No se encontró sangre o proteínas en la orina, el test de anticuerpos antinucleares fue positivo (1:2540) siendo negativo el test de antígenos antinucleares extraíbles. Interpretar un test de antígenos antinucleares positivo

3 Cuando el test es positivo, los hallazgos acompañantes de anemia normocítica normocrómica, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia y eritrosedimentación sugieren una enfermedad autoinmune. En el lupus eritematoso sistémico la eritrosedimentación indica la actividad de la enfermedad mientras que la proteína c reactiva es normal o esta mínimamente aumentada. Si la PCR se encuentra elevada en un paciente con LES debe pensarse en una infección, aunque también puede elevarse en serositis o artritis. En el síndrome de Sjogren primario también se presenta una discrepancia similar entre la eritrosedimentación y los niveles de PCR lo que indicaría una hipergammaglobulinemia clonal y no actividad de la enfermedad. Los anticuerpos antinucleares y los antinucleares extraíbles solubles Ppueden dirigirse a una variedad de antígenos nucleares y citoplasmáticos y se los encuentra también en pacientes con enfermedad reumática, LES, esclerodermia, Sjogren, y artritis reumatoidea. Estos anticuerpos también pueden encontrarse en enfermedades no reumáticas como hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Crohn, enfermedades infecciosas crónicas (mononucleosis, endocarditis y tuberculosis), desórdenes linfoproliferativos, y también en individuos normales. Pueden ser reactivos a drogas como procainamida e hidralazina. A pesar que títulos más elevados de anticuerpos suelen ser patológicos, ningún valor es diagnóstico. Un estudio multicéntrico mostró que hay una prevalencia en la población normal del 32% (1:40) que tienen anticuerpos antinucleares positivos, pero este porcentaje descendió al 5% una vez diluido (1:160). Con una titulación de 1:160, 95% de los pacientes fueron diagnosticados con LES, 87% con esclerodermia, 74% con Síndrome de Sjogren y 14% con artritis reumatoidea. A pesar de la alta prevalencia de estos anticuerpos en estas enfermedades, la especificidad es del 50% (57% para LES), limitando el valor del test para el cribado de LES. En mujeres de edad

4 avanzada y en familiares de pacientes con enfermedad reumatológica también pueden elevarse estos valores. En el entorno clínico el resultado positivo para ANA ayuda a diagnosticar enfermedad del tejido conectivo, pero el título de anticuerpos no refleja la actividad de la enfermedad ni sirve para su monitoreo. Es importante utilizar estos test solo en aquellos pacientes en los que se tiene una alta sospecha y no en todos aquellos que se presentan con fatiga y dolor musculoesqueletico, para no generar confusiones y derivaciones innecesarias.. La prevalencia de LES es baja (40-50/100000) por lo cual la mayoría de las personas con un test positivo no padece esta enfermedad (valor predictivo positivo 11%). Tanto los resultados positivos o negativos del test deben acompañarse de antígenos antinucleares extraíbles si hay una fuerte sospecha de enfermedad autoinmune. Derivación a especialista y más test diagnósticos Cuando la sospecha clínica es elevada debe realizarse la derivación a un especialista a pesar que el test de anticuerpos sea negativo. Los resultados clínicos y de laboratorio del paciente presentado indican que debe derivarse a un especialista en reumatología para mayor investigación. En esta paciente deberían también pedirse estudios para anticuerpos de ADN, complemento y debido a su historia de abortos anticuerpo anticardiolipina y anticoagulante. Los anticuerpos de antiadn son 97% efectivos para LES y a diferencia de los ANA su título generalmente refleja actividad de la enfermedad y respuesta al tratamiento. La activación del complemento es un hallazgo común en LES y la reducción del C3 y C4 pueden indicar actividad y compromiso renal. El empeoramiento del LES puede observarse cuando en el laboratorio aumenta la eritrosedimentación y el titulo de anticuerpos de antiadn de doble hélice y la caída de los

5 niveles del complemento, estos son los mejores parámetros para evaluar en forma seriada el control de la enfermedad. Otros anticuerpos como anti- sm solo están presentes en algunos pacientes con LES (ver tabla) y son altamente específicos para la enfermedad. Debido a que la paciente presentada tuvo abortos deben evaluarse anticuerpos antifosfolipidos y lupus anticoagulante. Estos están presentes en LES pero también en otras enfermedades reumatoidea o sin ninguna asociación con estas. La trombosis arterial y venosa recurrente y la morbilidad relacionada al embarazo hacen sospechar de un síndrome antifosfolipidos, pero como estos anticuerpos pueden aumentar transitoriamente luego de enfermedades infecciosas, es necesario demostrar que los títulos se mantienen elevados en al menos dos pruebas separadas con 12 semanas de diferencia. Resultados: En este paciente el título de anticuerpos anti ADN estaba tres veces por arriba de los valores normales. Los anticuerpos anticardiolipina resultaron positivos y se observó una disminución moderada de C3 y C4 lo cual indica el diagnóstico de LES. Tres meses después se confirmó el resultado positivo para los anticuerpos anticardiolipina lo que indica la presencia de un síndrome antifosfolipidos en asociación con LES. Se realizó un test antiglobulinas directa debido a que la paciente tenía anemia y el resultado fue positivo para hemolisis autoinmune. La paciente fue tratado durante un tiempo corto con bajas dosis de prednisona y mantuvo tratamiento con hidroxicloroquina y aspirina, con una rápida mejora. Es discutible el uso de heparina en futuros embarazos. Se recomendó el seguimiento a largo plazo de la actividad de la enfermedad y daño de órgano blanco por cuidados secundarios. Puntos de aprendizaje:

6 La mayoría de los pacientes con ANA positivos no tienen LES ni enfermedad del tejido conectivo por lo cual solo deben solicitarse ante una fuerte sospecha diagnóstica. Las claves para la evaluación clínica como la fotosensibilidad, la alopecia, el fenómeno de Raynaud, las ulceras en la mucosa oral y la artritis debe ser la guía para solicitar anticuerpos. La anemia normocítica normocrómica, neutropenia, linfopenia y trombocitopenia son hallazgos comunes en las enfermedades reumatológicas. A pesar que el 95% de los pacientes tienen ANA positivos, la especifidad para la enfermedad es del 57%. Los anticuerpos contra antígenos nucleares tienen una elevada especificidad para enfermedades autoinmunes o complicaciones. Siempre se debe solicitar un análisis de orina ante la sospecha de LES. Los títulos de anticuerpos antinucleares no pueden utilizarse para monitorear LES y no es necesario repetirlos una vez que el diagnóstico está establecido. El mejor test para monitorear la actividad de la enfermedad es la eritrosedimentación, títulos de anticuerpos antiadn de doble hélice y los niveles de complemento.

7 Características sugestivas de enfermedad reumatológica autoinmune Antecedentes: - Dolor o inflamación de las articulaciones - Fenómeno de Raynaud - Fotosensibilidad, rash malar y caída de cabello - Falta de aliento, dolor en el pecho (pleurítico, pericardio) - Síntomas Sicca ( síndrome de Sjogren primario o secundario) - Tromboembolismo, abortos recurrentes, (síndrome antifosfolipido) - Síntomas generales (depresión fatiga, fiebre, pérdida de peso, dolor de cabeza) Examen físico: - Rash, alopecia, ulceras orales - Edema periférico - Linfoadenopatia, esplenomegalia - Derrame pleural o pericárdico Análisis de orina - Buscar sangre o proteínas Hematología - Anemia - Neutropenia o linfopenia - Trombocitopenia

8 Síntomas principales de Lupus Eritematoso Sistémico - Artritis (84%) - Rash malar (58%) - Fiebre (52%) - Fotosensibilidad (45%) - Nefropatía (39%) - Serositis (36%) - Fenómeno de Raynaud (34%) - Compromiso neurológico (27%) - Ulceras orales (24%) - Trombocitopenia (22%) - Síndrome Sicca (16%) - Trombosis (14%) - Linfoadenopatia (12%) Test de autoanticuerpos para evaluar enfermedad reumática autoinmune (adaptado de Satoh)

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