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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 9/48 A61K 31/6 A61K 31/7 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Medicamento a base de progesterona y de estradiol. k Prioridad: FR k 73 Titular/es: Laboratoires BESINS ISCOVESCO Société anonyme, rue du Bourg l Abbé 7003 Paris, FR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Salin-Drouin, Dominique k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Medicamento a base de progesterona y de estradiol. La presente invención se refiere a un medicamento a base de estradiol y de progesterona destinado al tratamiento de la patología menopáusica. Se sabe en efecto que la carencia estrogénica que se manifiesta durante el periodo de la menopausia es a veces difícilmente soportable para el organismo femenino debido en particular al hechodequeessentidanosólo a nivel del sistema nervioso central en dónde es responsable de manifestaciones de orden neurovegetativo, como las sofocaciones, pero también a nivel de la matriz ósea. Se han propuesto en el pasado diversos procedimientos de administración del estradiol y en especial un procedimiento de administración percutánea. El medicamento objeto de la presente invención es administrable por vía oral. Se sabe también que, en el caso de una estrogenoterapia, es habitual administrar un tratamiento de progesterona con el fin de evitar particularmente los riesgos de hiperplasia del endometrio. Más que imponer al paciente una toma separada de estos dos medicamentos se comprenderá que es particularmente interesante agruparlos en un solo y mismo medicamento con el fin de permitir su absorción mediante una toma única. Se conocen, en particular por la patente FR- A unos medicamentos a base de progesterona que son administrables por vía oral. En algunos de estos medicamentos la progesterona se encuentra en estado micronizado en suspensión en un líquido constituido por aceite. El objetivo de la presente invención de incluir en este medicamento una cantidad apropiada de estradiol. Una dificultad proviene del hecho de que, para obtener una disolución completa del estradiol en ciertos aceites, y en particular en el aceite de cacahuete, la cantidad de aceite necesario es tal que la cápsula del medicamento es entonces de un volumen que hace más difícil su absorción por parte del usuario. Se puede, desde luego, disminuir el volumen de esta cápsula, pero entonces la cantidad de aceite contenida en ésta es insuficiente para permitir una disolución total del estradiol, de forma que este último corre el riesgo de cristalizarse de nuevo, lo que reduce de forma notoria su carácter activo. En efecto, es perfectamente conocido que el tamaño de las partículas tiene un efecto directo sobre la absorción de las moléculas lipófilas y por lo tanto sobre su actividad. Se conocen también por la patente US-A unas composiciones destinadas al tratamiento de la patología menopáusica que contienen una progesterona en estado micronizado en suspensión en un aceite de tipo poliinsaturado y estradiol solubilizado en este aceite. La presente invención tiene por objetivo proponer un medio que permita suministrar en una cápsula única, de pequeñas dimensiones, el estradiol y la cantidad de progesterona que debe serle normalmente asociada. La presente invención tiene pues por objeto un medicamento constituido por una cápsula so luble en medio biológico que contiene una progesterona en estado micronizado en suspensión en aceite, caracterizado por que la cápsula contiene también estradiol encerrado en unas microesferas que están también en suspensión en aceite y que están constituidas por al menos un polímero apto para no disolverse en el aceite pero sin disolverse en medio biológico. En un modo de realización de la invención este polímero es un polímero celulósico, en particular del tipo comercializado con la marca KLU- CEL EFEP. Este polímero puede también ser un polímero acrílico en particular el comercializado con la marca EUDRAGIT E0. De manera particularmente interesante el solicitante ha establecido, como se muestra en las curvas cinéticas de disolución representadas seguidamente, que la velocidad de disolución del estradiol contenido en unas microesferas es al menos igual, sino superior, a lo que es en su estado normal, es decir en un estado micronizado (dicho de otra forma en un estado en el cual las partículas tienen dimensiones del orden de µm). Esta propiedad es especialmente interesante en la medida en que, hasta el presente, la toma en microesferas de una substancia activa tenía como efecto el ralentizar su liberación. Se describirán a continuación, a título de ejemplos no limitativos, diversas formas de realización de la presente invención, con referencia a los dibujos anexos en los cuales: La figura 1 es un gráfico que representa las curvas de la cinética de disolución del estradiol respectivamente en estado micronizado, y en estado de microesferas en varios polímeros. La figura 2 es un gráfico que representa las curvas de disolución del estradiol incluido en unas microesferas que respectivamente han sido sumergidas y no sumergidas en aceite. Según la invención se han realizado unas microesferas de estradiol por medios, conocidos en el estado anterior de la técnica bajo la denominación de nebulización (otambién de spray drying ). Siguiendo esta técnica, se han introducido unas partículas de estradiol en el interior de un gran número de microesferas realizadas en tres polímeros diferentes (numerados II a IV). Se ha sometido cada una de estas tres series de muestras a una disolución en un medio biológico, o más precisamente en un modelo de medio biológico comúnmente admitido por los especialistas, yqueestá constituido por agua con un 0,3 % de laurílsulfato de sodio. Se han tomado unas muestras en el transcurso de esta cinética, a intervalos de tiempo de 1 minuto, minutos y minutos, y se ha medido, por un procedimiento de cromatografía líquida de alta prestación, el porcentaje de estradiol liberado. Se han representado en la tabla adjunta las cantidades de estradiol liberadas en el transcurso de esta cinética, respectivamente sobre una muestra testigo constituida por estradiol en estado micronizado (muestra I) y de las tres muestras II a IV mencionadas anteriormente: 2

3 3 ES T3 4 - Muestra II: mezcla al 0 % en masa de un polímero acrílico (marca depositada EU- DRAGIT E0) y de una polivinilpirrolidona (marca depositada KOLLIDON ). - Muestra III: mezcla al 0 % en masa de un polímero derivado celulósico (marca depositada KLUCEL EFEP) y de una polivinilpirrolidona (marca depositada KOLLIDON ). - Muestra IV: mezcla al 0 % en masa de un polímero acrílico (marca depositada EU- DRAGIT RL0) y de una polivinilpirrolidona (marca depositada KOLLIDON ). % de estradiol liberado Muestra 1min min min Oestradiol micronizado no 34, 7,9 80,6 microencapsulado I II,9 72,6 86,7 III 29,3 89,0 90,0 IV Se ha representado en la figura 1 la variación del porcentaje de estradiol liberado en función del tiempo que es característica de las cinéticas de disolución de estas cuatro muestras. El estudio de esta tabla, y de las curvas correspondientes que están asociadas a ésta, muestra que las velocidades de disolución del estradiol encerrado en unas microesferas son al menos iguales, y la mayoría de las veces superiores, a las del estradiol micronizado solo. Esta particularidad es por una parte particularmente sorprendente dado que se sabe que es admitido por los especialistas en la materia que una sustancia activa recubierta en una microesfera se libera menos rápidamente que cuando no está recubierta. Es tanto o más interesante en cuanto a que es de naturaleza que favorece, en ciertos casos, la absorción de la sustancia activa. Se han realizado a continuación unos tests con el fin de verificar si la inmersión en aceite de las microesferas, constituidas por diferentes polímeros que encierran unas partículas de estradiol, tenía influencia sobre la cinética de disolución de estas partículas. Para esto se han realizado unas cinéticas a partir, por una parte, de muestras de estradiol en forma de microesferas que han sido sumergidas en una cantidad dada de aceite y, por otra parte, de muestras de estradiol en forma de microesferas que no hayan sido sumergidas en aceite. Se han utilizado unas muestras idénticas a las muestras II y III. En el gráfico de la figura 2 se han afectado del índice las muestras que han sido sumergidas en aceite. Para realizar esta cinética se ha respetado la realización entre las cantidades de estradiol y aceite presentes. Así, en la fórmula de un medicamento,1mgdeestradiolestáencontactocon 149 mg de aceite de cacahuete LIPEX 1, con el fin de conservar esta proporción, se ha puesto en presencia mg de estradiol, (es decir 0 mg de microesferas) con 9. mg de aceite de cacahuete LIPEX 1. Después de un tiempo de contacto de algunas horas, se ha eliminado por lavado con hexano, la fase oleosa que recubría las cápsulas, y luego se ha realizado una filtración. Se ha escogido el hexano como solvente de lavado pues no disuelve el estradiol ni ninguno de los constituyentes que forman la microesfera. Una vez secas, las microesferas son recuperadas y la cinética de disolución ha sido realizada. Se han comparado seguidamente las cinéticas de disolución realizadas sobre unas microesferas previamente sumergidas en aceite con las cinéticas de disolución realizadas sobre microesferas no tratadas. Se ha representado sobre la figura 2 la variación del estradiol liberado en función del tiempo que es característico de las series de muestras. No se observan diferencias realmente significativas entre las microesferas que han sido sometidas ainmersión en aceites y las que no. La presente invención es particularmente interesante porque permite, a partir de un medicamento, que con algunos años de utilización ha demostrado su carácter eficaz, (a saber un medicamento constituido por una cápsula soluble en medio biológico que contiene un aceite en el cual las partículas micronizadas de progesterona están en suspensión), asociarle otro principio activo cuya eficacia ha sido también demostrada con el uso, para constituir un medicamento bicomponente que presenta a la vez las ventajas de uno y del otro sin que uno de los medicamentos tenga una interacción sobre el otro y no imponiendo al paciente usuario las obligaciones propias de la administración de los dos medicamentos separados. 6 3

4 ES T3 6 REIVINDICACIONES 1. Medicamento constituido por una cápsula soluble en medio biológico que contiene una progesterona en estado micronizado en suspensión en aceite, caracterizado porque la cápsula contiene también estradiol encerrado en unas microesferas también en suspensión en aceite y que están constituidas de al menos un polímeroaptoparanodisolverse en aceite y disolverse en medio biológico. 2. Medicamento según la reivindicación 1, ca- racterizado porque este polímero es un polímero derivado celulósico. 3. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque este polímero es un polímero acrílico. 4. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero es una polivinilpirrolidona.. Medicamento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el aceite es aceite de cacahuete NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 4

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