Esteroidogénesis. Denise Vizziano Laboratorio de Fisiología de la Reproducción y Ecología de Peces. Fisiología General 2010.

Transcripción

1 Esteroidogénesis CH3 H H progesterona testosterona H estradiol-17ß Denise Vizziano Laboratorio de Fisiología de la Reproducción y Ecología de Peces Fisiología General 2010

2 Son hormonas que regulan grandes funciones: a) Reproducción b) Respuesta al estrés/metabolismo de glúcidos/ balance hidrosalino

3 En todos los vertebrados el eje hipotálamo-hipofisario controla la actividad gonadal Cerebro Factores externos Trasmisión Neurohormonas (GnRH) Peces: claves en la diferenciación del sexo Integración Gonadotropinas Adeno-hipófisis (FSH/LH) esteroides gonadales Gónadas

4 Esteroides gonadales PRGESTAGENS ANDRGENS ESTRGENS Reproducción

5 Eje SNC-hipófisis-suprarrenal Cerebro Factores externos: Estrés, ritmo circadiano Trasmisión Neurohormonas (hormona liberadora de corticotropina CRH) Adrenocorticotropina (ACTH) Adenohipófisis (ACTH) Glucocorticoides Suprarenal/Interrenal

6 Esteroides suprarenales GLUCCRTICIDES CRTICSTERNA CRTISL MINERALCRTICIDES DESXICRTICSTERNA ALDSTERNA Potente acción sobre glúcidos Aumentan glicemia mediante formación de glucosa a partir de AA Metabolismo hidrosalino Regulan función renal

7 Denominación rgano Función Glucocorticoides (corticosterona,cortisol) y mineralocorticoides (desoxicorticosterona, aldosterona) (C21) Progestágenos (progesterona) (C21) Glándula adrenal de vertebrados superiores Interrenal de peces Gónadas -metabolismo carbohidratos -respuesta al estrés -balance hidrosalino Mamíferos: acondicionamiento sist. reproductivo para concepción. Andrógenos (testosterona) (C19) Estrógenos (estradiol) (C18) Gónadas Cerebro Peces: maduración gamética -diferenciación sexual -mantenimiento función reproductiva -caracteres sexuales secundarios -dimorfismo sexual cerebral

8 Esteroidogénesis Es el proceso por el cual el colesterol es convertido en una hormona esteroidea CLESTERL (C27) PRGESTAGEN (C21)

9 CLESTERL (C27) Grupos de esteroides PRGESTAGEN (C21) CRTICSTERIDES (C21) ANDRGENS (C19) ESTRGENS (C18)

10 CLESTERL (C27) El colesterol se produce en el hígado a partir de las grasas saturadas presentes en los alimentos H grupo H en C3 1 doble enlace en C5 - C6

11 Cómo circula el colesterol? Colesterol = une a proteínas especiales formando lipoproteínas, que son transportadas en la sangre. LDL = de baja densidad que transportan el colesterol desde el hígado a las células HDL = de alta densidad que devuelven el exceso de colesterol al hígado

12 Cómo se producen los esteroides a partir del colesterol? enzima de clivaje de la cadena lateral p450 side chain clivage (p450-scc) C C H

13 rganos con p450-scc + colesterol = síntesis esteroides CEREBR SUPRARENAL GNADAS

14 curre en múltiples órganos sangre Interrenal

15 Pasaje de colesterol a pregnenolona (P5) 2 Colesterol A B 1 2 C D Acción enzimática entre el C20 y el C22 C27 H P450 scc CH3 C21 H Pregnenolona

16 Síntesis de progesterona Colesterol C21 CH3 3ßHSD (NADP+) esteroide isomerasa CH3 H en C3 = C5-C6 H Pregnenolona Progesterona = en C3 = C4-C5

17 PRGESTERNA (C21) importante en mamíferos Producida en cuerpo lúteo Desarrollo de la glándula mamaria Eckert et al 1988 Cambios cíclicos en endometrio

18 Los progestágenos importantes en peces son derivados di y tri-hidroxilados de la PRGESTERNA Progestágenos producidos en ovarios y testículos de peces

19 varios de peces producen progestágenos a nivel folicular Lubzens 2010 Teca Granulosa progestágenos Núcleo

20 Espermatozoides: grandes productores de 17,20ßP + 17P 17,20ßP Espermatozoides son más eficientes que los fragmentos testiculares para la producción de 17,20ßP

21 17-hidroxilación de progestágenos (C21) Colesterol 17-hidroxilasa P450 17c H CH3 Pregnenolona 3ß-HSDH CH3 Progesterona CH3 H 3ß-HSDH CH3 H H 17-hidroxipregnenolona 17-hidroxiprogesterona C21

22 Progestágenos importantes en peces CH3 C21 Progesterona 20ßHSD CH3 H CH3 H H H 17-hidroxiprogesterona 17,20ß-dihidroxiprogesterona 17P =C en C20 a C-H 17,20ßP

23 Pasaje de 17,20ßP a 17,20ß,21P (C21) 21-hidroxilasa CH3 H H H CH2H H H H 17,20ß-dihidroxiprogesterona 17,20ßP 17,20ß,21-trihidroxiprogesterona 17,20ß,21P o 20ßS

24 17,20ß-dihidroxiprogesterona es el esteroide inductor de la maduración ovocitaria en peces ovogonias Profase de la primera división meiótica ovocitos 1era división vulación 2n 2n 2n 1er corp. polar 2n maduración ovocitaria 17,20ßP 17,20,21P

25 17,20ß-dihidroxiprogesterona regula la liberación de esperma en machos de peces

26 Progestágenos importantes en vertebrados C21 P450 scc 17-hidroxilasa P450-17H Colesterol C27 Pregnenolona 17-hidroxipregnenolona 3ß-HSDH 3ß-HSDH 20ßHSD Progesterona 17-hidroxiprogesterona 17,20ßP 21-H P450-21H 17,20ß,21P

27 Los gluco y mineralocorticoides son sintetizados en la corteza suprarenal MINERALCRTICIDES DESXICRTICSTERNA ALDSTERNA CRTICSTERNA CRTISL C21

28 C21 Corticosteroides (corteza adrenal) CRTISL CH3 H CH2H H H CH2H H 21-hidroxilasa 11-beta-hidroxilasa 17-hidroxi progesterona 11-deoxycortisol cortisol

29 Corticosteroides importantes en vertebrados P450 scc 17-hidroxilasa P450-17H Colesterol C27 Pregnenolona 3ß-HSDH C21 Progesterona 17-hidroxipregnenolona 3ß-HSDH 17-hidroxiprogesterona Corticosterona Cortisona Aldosterona 11-deoxycortisol cortisol 21-hidroxilasa 11-beta-hidroxilasa Función en carbono 11

30 Síntesis de andrógenos (C19) H 17-hidroxiprogesterona C21 17,20-liasa C19 androstenediona -Ruptura del doble enlace C17-C20 = queda con C19 -xidación del grupo H del C17 (queda =)

31 Síntesis de TESTSTERNA (C19) androstenediona 17HSD H testosterona

32 TESTSTERNA (C19) importante en mamíferos Producida en testículos por células de Leydig Eckert et al (1988)

33 Los andrógenos importantes en peces son derivados 11-oxigenados de la androstenediona y la testosterona

34 Síntesis de andrógenos 11 oxigenados 11-beta-hidroxilasa H androstenediona 11ß-hidroxi-androstenediona H testosterona 11-beta-hidroxilasa adrenosterona H H H 11-keto-testosterona 11ß-hidroxi-testosterona

35 Andrógenos 11-oxigenados en peces Producidos en testículos por células de Leydig 3ß-HSD 11ß-hidroxilasa Vizziano et al (no publicado) Leydig

36 Funciones de andrógenos 11-oxigenados en peces Inducen la diferenciación gonadal masculina Inducen caracteres sexuales primarios y secundarios Desencadenan y mantienen espermatogénesis Involucrados en comportamiento reproductivo

37 Síntesis de estrógenos o C18 Aromatasa (NADPH y 2) P450 arom androstenediona H estrona 17HSD H H testosterona -Pérdida del C19 -Anillo A a benceno -Reducción del C3 H estradiol-17ß

38 ESTRADIL-17β (C18) importante en todos los vertebrados Producido en folículos y cuerpo lúteo

39 La aromatasa se localiza en células somáticas de ovarios en diferenciación pero no en testículos de peces Vizziano et al 2007

40 Localización in situ de transcriptos de cyp19a (aromatasa) y shbgb en las células granulosas de los folículos ováricos de trucha AntiSense Sense Vitelogénesis granulosa media Shbg b Vitelogénesis tardía Vitelogénesis aromatasa tardía Bobe et al 2008

41 Localización inmunocitoquímica de la proteína shbgb en granulosa y teca de folículos ováricos de trucha Vitelogénesis tardía Bobe et al 2008

42 Hibridación in situ de aromatasa cerebral Células de la glía radial de Vizziano et al no publicado un macho a 40 dpf

43 Esteroides gondales son actores claves en Cerebro Neurohormonas - Diferenciación del sexo - Ciclo sexual -Gametogénesis -Mantenimiento del tracto reproductivo Hígado Hipófisis Esteroides sexuales Gonadotropinas E2 Gónada Vg Esteroides sexuales

44 Los esteroides se unen a receptores específicos para generar un efecto biológico aromatasa Testo Estradiol T E2 ER ER Est Est Est Est ER ER Efecto biológico T E2 T E2 T E2 Síntesis de VTG

45 17-hidroxipregnenolona Pregnenolona 3ß-HSDH Progesterona Cholesterol P450 scc 3ß-HSDH 17-hidroxiprogesterona 17,20ßP 17,20ß,21P 20ßHSD 21-H P450-21H 17,21P 21-H P450-21H 17,20αP 20αHSD dehidro-epiandrosterona 17,20-liasa P450-17H 17,20-liasa P450-17H 17-hidroxilasa P450-17H Arom C21 androstenediona dehidro-epiandrosterona testosterona 11ß-hidroxi-testosterona 11ß-hidroxi-androstenediona adrenosterona 11-keto-testosterona 17HSD 11ßH P450-11H 11ßHSD 11ßH P450-11H 11ßHSD 17HSD estradiol-17ß estrona 17HSD Arom P450-arom Arom P450-arom C19 C18