Manual Moderno 2ª Edición En prensa ISBN:

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1 Manual Moderno 2ª Edición En prensa ISBN:

2 2.8 INFECCION POR HELICOBACTER PYLORI Omar David Borjas Almaguer, Diego Garcia-Compean Definir las características biológicas del Helicobacter pylori y describir su asociación con las enfermedades gastroduodenales. En 1983 Barry Marshall y Robin Warren, premios Nobel de Medicina en el año 2007, dieron a conocer la existencia de un microorganismo del género Campylobacter, implicado en la etiología de la úlcera ácido péptica. Actualmente está bien establecida la relación de Helicobacter pylori (HP) con la úlcera, ya que se encuentra presente en el 90% de los casos de úlcera duodenal y en el 70% de la gástrica, así como su implicación en la recurrencia y la hemorragia de la úlcera. Así mismo, se ha demostrado claramente su relación con la gastritis crónica, de la cual es el causante principal, con el linfoma tipo B de la zona marginal llamado maltoma y con el cáncer gástrico Describir las características epidemiológicas de la infección por Helicobacter pylori. Forma de contagio, virulencia y prevalencia en México. La infección por éste bacilo Gram negativo, en forma de espiral y flagelado, se adquiere durante la infancia, siendo la vía habitual de transmisión oral-oral y la fecaloral. No existe evidencia de que los alimentos, en especial las hortalizas y vegetales, sean medios de contagio como sucede con otras parasitosis. En cambio, si se ha establecido que la contaminación puede ser a través del agua. Se ha calculado que la mitad de la población mundial se encuentra infectada por Hp, de tal manera que es una de las infecciones de mayor prevalencia. Esta virulencia es variable, dependiendo de la región geográfica. Así, en los países industrializados, la prevalencia es del 30 al 50% y en los países en desarrollo del 50 al 90% en la población adulta, con una prevalencia en niños hasta del 20%. De acuerdo a una encuesta realizada en nuestro país utilizando serología como método de detección, se encontró que el 64% de la población mexicana se encuentra infectada. Estas cifras varían de acuerdo con la edad y con las condiciones sanitarias de la población afectada Cuáles son los factores de riesgo para adquirir la infección con Helicobacter pylori? Se han considerado como eventos de elevado riesgo para la infección: bajo nivel socioeconómico y educativo, condiciones sanitarias insuficientes, hacinamiento, mal manejo del agua potable, habitación sin provisión de agua potable, así como la edad, ya que se ha establecido que a mayor edad, mayor probabilidad de infección.

3 Describir los mecanismos fisiopatogénicos de la infección por Helicobacter pylori. De qué forma afecta la mucosa gástrica? Los agresores propios del microrganismo son: la producción de ureasa, citoxinas, adhesinas y algunas proteínas como VacA y CagA. La ureasa es una enzima producida por Hp, que le permite por una parte, catalizar la reacción de la urea procedente del plasma, transformándola en carbonato y amonio; ésta última sustancia, ocasiona toxicidad sobre las células epiteliales. La producción de ureasa por otra parte, le permite a la bacteria mantenerse en un medio propicio para su existencia lo cual favorece su supervivencia. Por otra parte el antígeno VacA, está relacionado con la actividad citotóxica y consecuentemente con el daño severo de la mucosa con un mayor grado de respuesta inflamatoria y destrucción epitelial. Este antígeno, daña la membrana mitocondrial liberando citocromo C e induciendo apoptosis. CagA induce in vitro la producción de IL-8 por las células del epitelio, lo que contribuye a la infiltración de polimorfonucleares en la mucosa. Diversos estudios han demostrado que la expresión de las cepas VacA se relacionan más con enfermedad ulcerosa mientras que las de CagA se relacionan más con cáncer gástrico. Estudios realizados en nuestro país, han demostrado una asociación entre cáncer gástrico y Hp CagA positivo. El 80 al 100% de los pacientes con úlcera duodenal producen anticuerpos contra CagA, comparado con 63% de los pacientes con gastritis crónica. A pesar de lo anterior, el papel de estas proteínas en la patogenia de la enfermedad ulcerosa no está aún claro. De acuerdo a todo lo anterior, se debe considerar que Hp no es una bacteria invasora, sino que sobrevive entre el moco superficial de la mucosa y ocasiona daño a través de la producción de diversas sustancias tóxicas Cuál es la historia natural de la infección por Helicobacter pylori? Siendo Hp, un germen patógeno, hace que la totalidad de los infectados presente una gastritis crónica, la cual podrá permanecer como tal o mostrar cambios evolutivos a través del tiempo y llevar a complicaciones secundarias en un buen número de los casos. La gastritis crónica activa, progresará en la mitad de los casos a gastritis crónica atrófica con o sin metaplasia intestinal. El 10% de los portadores del germen, desarrollará a su vez una enfermedad ulcerosa ácido péptica. La úlcera duodenal prevalecerá en aquellos pacientes que presenten gastritis de predominio antral; por el contrario la úlcera gástrica será más frecuente en pacientes con gastritis atrófica. Un pequeño porcentaje de éstos últimos, desarrollará adenocarcinoma gástrico (1%) y un grupo también muy reducido evolucionará a maltoma Cuál es la relación entre HP y cáncer gástrico? En 1994, la OMS basada en estudios de casos y controles, así como de evidencias epidemiológicas, consideró a Hp como un agente carcinógeno clase I. Esta asociación entre Hp y adenocarcinoma se ha confirmado en animales de experimentación.

4 Se ha encontrado que Hp está presente hasta en el 90% de los pacientes con cáncer gástrico. Así mismo, se ha demostrado que en los pacientes que reciben tratamiento de erradicación para Hp, tienen una menor incidencia de cáncer gástrico comparado con aquellos que tienen la infección persistente. A pesar de esto, es reconocido que para desarrollar adenocarcinoma, se requieren otros factores agregados relacionados a ciertas condiciones genéticas y ambientales propicias para desarrollar la enfermedad maligna. A pesar de lo anterior, no existe una recomendación aceptada sobre la erradicación de la bacteria con el fin de evitar la aparición del cáncer. Lo que sí se ha demostrado con el tratamiento de erradicación, es una reducción en la proliferación celular y regresión de la atrofia de la mucosa, lo que podría contribuir a la disminución del cáncer. En la actualidad se sigue investigando la relación de la infección por Hp en las diferentes etapas de la carcinogénesis gástrica, así como si la erradicación del microorganismo puede prevenir el desarrollo del cáncer. En la figura 2.8.6A se muestra un esquema que ilustra la historia natural de la infección por HP. Infección por Helicobacter Pylori Ulcera duodenal Gastritis no atrófica MALT Ulcera gástrica Gastritis Atrófica Metaplasia intestinal Adenocarcinoma Figura 1 Figura 2.8.6A Historia natural y desenlaces de infección por Helicobater Pylori Cómo se hace el diagnóstico de la infección por Hp?, Cuáles son las pruebas que se utilizan para establecer el diagnóstico y cuál es su utilidad? El 75% al 85%de los portadores de HP son asintomáticos. Investigar la presencia del microorganismo, está indicado cuando el padecimiento principal como podría ser una úlcera-péptica, requiere tratamiento aún sin la presencia de síntomas. No

5 debe investigarse en enfermedad por reflujo, sin embargo en dispepsia funcional si se recomienda. Las pruebas diagnósticas se dividen en dos grupos: las invasivas y las no invasivas. a) Pruebas no invasivas. Inmunológicas, como la identificación de anticuerpos IgG e IgA en suero y antígenos en heces fecales. Esta última tiene una sensibilidad de 94% y especificidad 97%, aunque se necesitan al menos 4 semanas de tratamiento posterradicación y refleja infección activa. Es efectiva en pacientes pediátricos. Las pruebas serológicas en especial la identificación de anticuerpos, no son de utilidad para identificar infección activa ni evaluación post-erradicación del germen. Así mismo la sensibilidad varía del 57% al 100% y la especificidad del 58% al 96%. Se considera útil en población pediátrica y para estudios epidemiológicos. Otro grupo de procedimientos diagnósticos no invasivos lo conforman las pruebas de aliento con urea marcada con Carbón 13 y 14. La sensibilidad y especificidad de estas pruebas es de 96% y 93% respectivamente. Su mecanismo deriva de la actividad de la ureasa en el estómago, la cual es elevada y está indicada en el diagnóstico inicial y para el seguimiento de la terapia de erradicación donde tiene su mayor utilidad. No debe ser realizada antes de que haya transcurrido un intervalo de cuatro semanas después de finalizar el tratamiento de erradicación. Es una prueba confiable en niños mayores de seis años. b) Pruebas invasivas. Si el paciente requiere panendoscopia debido a la presencia de síntomas, la prueba que más se utiliza es la detección de ureasa mediante una prueba rápida con urea con la cual se obtiene el resultado en segundos después de exponer una muestra de tejido tomado por biopsia a un reactivo. Por otro lado, se puede tomar biopsia de la mucosa antral y enviarla al laboratorio de patología para ser observada mediante tinción de H y E. Las lesiones gástricas producidas por HP observadas durante la endoscopia, varían desde un aspecto normal, hasta cambios inflamatorios. La prevalencia de Hp es alta, cuando se observa un aspecto nodular de la mucosa habitualmente en antro. Es conveniente mencionar que la panendoscopia no se debe realizar únicamente para detectar la presencia del germen, sino debe realizarse ante la sospecha de alguna enfermedad orgánica del tracto digestivo proximal. La prueba rápida con urea realizada por endoscopia tiene una sensibilidad del 95% y una especificidad del 85-95%,la ventaja de esta prueba es que proporciona los resultados en forma rápida, sin embargo se debe considerar la posibilidad de falsas negativas en pacientes que cursan con hemorragia y en aquellos que toman anti secretores de ácido. Para evitar esto se deben suspender dichos fármacos dos semanas antes de realizar el estudio. El estándar de oro para el diagnóstico sigue siendo la evaluación histológica por biopsia endoscópica de antro. Esta prueba tiene una sensibilidad y especificidad de hasta 97% y 100%. Se recomienda obtener al menos 2 biopsias de antro y 2 de cuerpo gástrico. El cultivo de Hp en una muestra de mucosa tomado por biopsia endoscópica tiene una especificidad del 100% pero una sensibilidad del 85 al 95%. Aunque en la práctica no se recomienda esta prueba de manera rutinaria por ser invasiva, costosa y técnicamente más compleja que las pruebas inmunológicas, solo se considera necesario para investigar resistencia a los antibióticos convencionales. Finalmente otra prueba diagnóstica es la reacción en cadena de la polimerasa del Hp (PCR por sus siglas en ingles), la cual permite determinar la sensibilidad a los antibióticos. Sin embargo su elevado costo limita en forma significativa su uso clínico.

6 Describir el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori. El objetivo del tratamiento, es la erradicación completa de la bacteria. Los diversos esquemas terapéuticos deben tener índices de curación de al menos 85%, como corresponde a la erradicación de cualquier microorganismo, sin efectos secundarios de trascendencia y con la mínima posibilidad de resistencia bacteriana. Esto no se logra exclusivamente con antibióticos, por lo que hay que agregar un inhibidor de la bomba de protones (IBP), los cuales influyen en la eficacia de algunos antimicrobianos. Habitualmente, las combinaciones utilizadas en el tratamiento son a base de un agente anti-secretor preferentemente un inhibidor de bomba de protones (IBP) con dos antimicrobianos durante 14 días. La combinación de dos o más antibióticos aumenta el índice de curación y reduce el riesgo de resistencia. De estos últimos medicamentos, los que más se utilizan son claritromicina, amoxicilina, metronidazol y tetraciclinas. No debe utilizarse monoterapia, por ser ineficaz para la erradicación. De acuerdo a los diversos consensos realizados tanto en el extranjero como en nuestro país, las indicaciones actuales para dar un tratamiento de erradicación son: 1º Ulcera gastroduodenal 2º Linfoma gástrico (maltoma), en donde la regresión del tumor es hasta del 75%. 3º Pacientes con resección gástrica por cáncer, que tienen Hp en el remanente gástrico. 4º Historia familiar directa de cáncer gástrico. 5º Otras indicaciones son: inflamación gástrica aguda y crónica, gastritis atrófica con metaplasia intestinal, así como el uso crónico de AINES. El tratamiento de primera línea, en lugares donde la resistencia a claritromicina es inferior del 15%, consiste en la terapia triple: claritromicina 500mg c/12h, amoxicilina 1gr c/12h, y un IBP, que puede ser omeprazol 20 mg, lanzoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg c/12h durante 14 días. El esquema terapéutico de segunda línea o de primera línea si la resistencia a la claritromicina en mayor del 15%, si este dato es desconocido o si el paciente es alérgico a penicilina, es la terapia cuádruple: metronidazol 500mg c/8h, tetraciclina 500mg c/6h, subcitrato de bismuto coloidal 120 mg 2 tabletas c/12h más un IBP durante 14 días. En caso de falla a terapia triple, se sugiere terapia cuádruple; si existe fallo con la terapia cuádruple se recomienda el siguiente esquema: levofloxacino 500 mg c/ 24h, amoxicilina 1gr c/12h más un IBP por 14 días. El éxito obtenido con los anteriores esquemas terapéuticos, es hasta del 90%. En México un meta-análisis publicado en el 2014 registró resistencia a claritromicina del 12% (7-19%), en tanto que un reporte de la zona sur de México del 2016 documento resistencia del 17.8%. La terapéutica para erradicar Hp en la enfermedad por reflujo es discutible, por lo cual no se recomienda. Tampoco se recomienda durante el embarazo y la lactancia. Sin embargo en la dispepsia funcional se recomienda investigación y erradicación de Hp en zonas de prevalencia de Hp mayor de 20%. Si fallan las alternativas terapéuticas antes mencionadas se sugiere a) Realizar cultivo con antibiograma de muestras de contenido gástrico. b) En caso de falla a terapia con esquema de levofloxacino, aunque discutible, se ha recomendado la terapia cuádruple, y en caso de haberse utilizado con anterioridad se recomienda un tratamiento optimizado, doblando la dosis de IBP y/o administrando Metronidazol c/6h.

7 c) Considerar en los pacientes en los cuales han fracasado al menos 3 terapias de erradicación el esquema siguiente: Rifabutina 150mg c/12h, Amoxicilina 1gr c/12h e inhibidor de bomba de protones por 10 días. Finalmente, aún no se cuenta con una vacuna eficaz y segura en contra de la infección. Actualmente los estudios sobre la vacuna se encuentran en investigación con resultados muy prometedores. En la figura 2.8.8A se muestra un algoritmo de tratamiento de la infección por Hp Infección por Helicobacter Pylori Resistencia a claritromicina >15% o desconocida SI No PBMT PAC PAL PBMT PAL PBMT optimizado PAL PBMT PAR PAR PAR Figura 2.8.8A Flujograma de tratamiento para Helicobacter pylori. PBMT: IBP + Bismuto + Metronidazol + Tetraciclina; PAC: IBP + Amoxicilina + Claritromicina; PAL: IBP + Amoxicilina + Levofloxacino; PAR: IBP + Amoxicilina + Rifabutina,

8 PBMT optimizado: Incluye dosis alta IBP y/o dosis alta metronidazol. Adaptado de The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. BIBILIOGRAFIA Abdo-Francis JM, Uscanga L, Sobrino-Cossio S, et al. III Mexican Consensus on Helicobacter pylori. Rev Gastroenterol Mex. 2007;72: Alarcón-Millán J, Fernández-Tilapa G, Cortés-Malagón EM et al. Clarithromycin resistance and prevalence of Helicobacter pylori virulent genotypes in patients from Southern México with chronic gastritis. Infection, Genetics and Evolution. 2016;44: Brown LM. Helicobacter pylori: Epidemiology and routes of transmission. Epidemiol Rev. 2000;22: Camargo MC, García A, Riquelme A. The Problem of Helicobacter pylori Resistance to Antibiotics: A Systematic Review in Latin America. Am J Gastroenterol. 2014;109: Chey W, Wong B. American College of Gastroenterology Guidelines on the Management of Helicobacter pylori infection. Am J. Gastroenterol 2007;102: Corti RE, Doweck J, Schenone L, et al. Terapéutica de la infección por Helicobacter pylori en el Rev de Gastroenterol de México 2008;73: Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV et al. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology. 2016;151:51-69.e14. Herrera GR, Yamamoto FJ, Oñante OL. Role of the HLA-DQ Ioans in the development of chromic gastritis and gastric carcinoma in Mexican patients. World J. Gastroenterol 2006;12: O Connors H, Sebastian S. The burden of Helicobacter pylori infection in Europe. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:38-44 Ohkusa T, Fujiki K, Takashimizu I, et al. Improvement in atrophic gastritis and intestinal metaplasia in patients in whom Helicobacter pylori was eradicated. Ann Intern Med 2001;134: Pineda CB, Zarate GA, Heller RS et al. Helicobacter pylori. Ecos Internacionales Rev. Gastroenterol de Mex 2007;72:35-44 Stanghellini V, Talley NJ, Chan F et al. Rome IV - Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology 2016;150: Suer BS, Michetti PO. Helicobacter pylori Infection. N Engl J Med. 2002;347: Vakil N, Megraud F. Erradication Therapy for Helicobacter pylori. Reviews in Basic and clinical Gastroenterology Erradication Therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007;133:

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