IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME

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1 IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME Medicamento o grupo: nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán). Indicación clínica: prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo. Autores / Revisores: Mª de los Ángeles Pena Pardo, Pedro Zapater Hernández, Ana María Peiró Peiró y José Francisco Horga de la Parte. Unidad de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: los autores declaran la no existencia de conflictos de interés. 1

2 DESCRIPCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS (medicamentos, mecanismo de acción, indicaciones clínicas, Posología, forma de preparación y administración) Medicamentos: Nombre genérico: Dabigatrán etexilato 1 Rivaroxabán 2 Apixabán 3 Nombre comercial: PRADAXA XARELTO ELIQUIS Laboratorio: Grupo terapéutico: Boehringer Ingelheim International GmbH ATC: B01AE07 (antitrombóticos) Bayer Schering Pharma AG. ATC: B01AX06 (antitrombóticos) Vía de administración: oral oral oral Tipo de dispensación: sujeto a prescripción médica o con receta sujeto a prescripción médica o con receta Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House ATC: B01AF (antitrombóticos) sujeto a prescripción médica o con receta Vía de registro: procedimiento centralizado procedimiento centralizado procedimiento centralizado Mecanismo de acción: Indicación (dosis) Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo* inhibidor directo, competitivo y reversible de la trombina (factor IIa) circulante libre, la trombina unida a fibrina y la trombina implicada en la agregación plaquetaria. 300 mg administrados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al día (220 mg en 1 cápsula de 110 mg dos veces al día en mayores de 80 años y en pacientes con riesgo tromboembólico bajo y hemorrágico alto). El tratamiento debe continuarse a largo plazo. inhibidor directo y selectivo del factor Xa La dosis es de 20 mg una vez al día (es también la dosis máxima recomendada; 15 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave). El tratamiento debe continuarse a largo plazo. inhibidor directo y selectivo del factor Xa Pendiente de aprobación * Ictus, AIT o ES previos, Fracción de eyección ventricular izquierda <40%, Insuficiencia cardíaca sintomática Clase 2 NYHA, Edad 75 años o Edad 65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión arterial (HTA). AIT = Accidente Isquémico transitorio. ES = Embolismos Sistémicos. 2

3 Farmacocinética: Las características farmacocinéticas comparativas de los tres productos estudiados se muestran a continuación: Parámetro farmacocinético Dabigatrán etexilato 1 Apixabán 2 Rivaroxabán 3 Biodisponibilidad (%) La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán etexilato es del 3-7% dependiente del ph (aumenta un 75% si la cápsula se rompe o abre) 50 >80 Profármaco Sí No No Metabolito activo Dabigatrán -- Tmax Efecto de la comida rica en grasa 0,5-2 horas 6 horas en post-operatorio 4 horas con alimentos No cambia la biodisponibilidad. Retrasa unas 2 horas la Tmax. 3-4 horas 2-4 horas Fármaco aclarado por vía renal (%) Unión a proteínas plasmáticas (%) >90 Vida media de eliminación (horas) IR leve ~15 IR moderada ~18 Diálisis elimina el 61-68% del dabigatrán sistémico 12 horas 5-9 horas (jóvenes) horas (ancianos) Volumen de distribución litros 21 litros 50 litros Metabolismo Dabigatrán etexilato se convierte rápidamente a dabigatrán (forma activa) mediante hidrólisis por esterasas Hepático por CYP3A4 Hepático por CYP3A4, 2J2 Otros Dabigatrán etexilato es un sustrato de la gp-p sustrato de gp-p y BCRP sustrato de gp-p y BCRP (in vitro) Tmax = tiempo hasta alcanzar la máxima concentración; gp-p = glicoproteína-p; BCRP = proteína de resistencia al cáncer de mama 3

4 OTROS MEDICAMENTOS CON LA MISMA INDICACIÓN: La prevención del ictus y de la embolia sistémica en recomienda llevarla a cabo según los siguientes criterios 4 : adultos con fibrilación auricular no valvular se Puntuación CHA2DS2-VASc TIPO DE PROFILAXIS DOS DURACIÓN 2 Anticoagulación oral Ajustada para conseguir un valor de INR de entre 2 y 3 1 Anticoagulación oral Ajustada para conseguir un valor de INR de entre 2 y 3 Largo plazo Largo plazo Aspirina oral mg al día Largo plazo CHA2DS2-VASc = acrónimo de congestive heart failure, hypertension, age 75, diabetes, stroke, vascular disease, age 65 74, and sex category-female-, en el que se asignan dos puntos a los antecedentes de accidente cerebrovascular previo (accidente cerebrovascular - ACV- o ataque isquémico transitorio -TIA-) o edad 75 años y un punto a los otros factores: edad years, una historia de hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca reciente, enfermedad vascular (infarto de miocardio, placa aórtica compleja, y enfermedad arterial periférica incluyendo revascularización previa, amputaciones o evidencias angiográficas), y sexo femenino. 4

5 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA: La eficacia de los nuevos anticoagulantes orales se ha evaluado en cuatro grandes ensayos clínicos en fase III cuyos resultados se han publicado en formato completo y cuyas características principales son: Fármaco en estudio Dosis Fármaco comparador Dosis Diseño Ensayo clínico (N) RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES (18113) 5 (14000) 6 (18201) 7 (5600) 8 Dabigatrán 110/150 mg cada 12 h Warfarina (INR 2-3) EC, R, A no inferioridad Variable primaria Nº de ictus + embolismos sistémicos Duración del ensayo (mediana años) Rivaroxabán 20 mg cada 24 h Warfarina (INR 2-3) EC, R, DC, DD no inferioridad Nº de ictus + embolismos sistémicos Apixabán 5 mg cada 12 h Warfarina (INR 2-3) EC, R, DC no inferioridad Nº de ictus + embolismos sistémicos Apixabán 5 mg cada 12 h Aspirina ( mg cada 24 h) EC, R, DC eficacia Nº de ictus + embolismos sistémicos 2,0 1,9 1,8 1,1** Características de los pacientes del estudio Diagnóstico FA e historia previa de ictus y factores de riesgo FA e historia previa de ictus y factores de riesgo FA e historia previa de ictus y factores de riesgo FA e historia previa de ictus y factores de riesgo que no pueden usar warfarina Edad media (años) 71, Porcentaje de tiempo con warfarina en rango Porcentaje de pacientes sin tratamiento previo con warfarina 64 57, ,4 37,5 60,5 CHADS 2 (media) 2,1 3,5 2,1 2,1 Historia previa de ictus o AIT (%) ,5 EC = ensayo clínico, R = randomizado, A = abierto, DC = doble ciego, DD = doble dummy, FA = fibrilación auricular. CHADS 2: criterios a tener en cuenta: ser mayor de 75 años: 1 punto; diabetes: 1 punto; hipertensión arterial: 1 punto; insuficiencia cardíaca: 1 punto; AVC o AIT (accidente isquémico transitorio): 2 puntos. ** El estudio AVERROES se finalizó de forma prematura en uno de los análisis intermedios al detectarse un claro beneficio de apixabán. La variable primaria de eficacia evaluada en todos los ensayos clínicos realizados con los nuevos anticoagulantes fue la misma: el número de ictus y embolismos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular en los 6 meses previos a la inclusión con uno o más factores de riesgo como haber sufrido un infarto cerebral o un ataque isquémico transitorio (AIT) previo, o presentar insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, edad > 75 años y diabetes mellitus. El comparador fue la warfarina con el objetivo de mantener un INR entre 2 y 3. 5

6 El estudio AVERROES analizó un subgrupo especial de esta población que eran los pacientes que cumpliendo los criterios previos no podían ser tratados con antagonistas de la vitamina K usándose como comparador la aspirina a dosis bajas. Análisis de validez interna de los ensayos de equivalencia o no inferioridad Referencia RE-LY 5 Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia? - El comparador es adecuado? - Se ha establecido un margen de equivalencia? El límite superior del IC 97,5% del riesgo relativo con dabigatrán comparado con warfarina debe ser inferior a 1,46. - El seguimiento ha sido completo? - Se analizan los resultados según análisis por ITT y también por protocolo? - El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia? -Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio Análisis por ITT Referencia ROCKET-AF 6 Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia? - El comparador es adecuado? - Se ha establecido un margen de equivalencia? El límite superior del IC 97,5% del riesgo relativo con dabigatrán comparado con warfarina debe ser inferior a 1,46 - El seguimiento ha sido completo? - Se analizan los resultados según análisis por ITT y también por protocolo? - El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia? -Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio Análisis por protocolo y secundariamente ITT 6

7 Referencia ARISTOTLE 7 Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia? - El comparador es adecuado? - Se ha establecido un margen de equivalencia? El límite superior del IC 99% del riesgo relativo con apixabán comparado con warfarina debe ser inferior a 1,44 - El seguimiento ha sido completo? - Se analizan los resultados según análisis por ITT y también por protocolo? - El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia? -Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio Análisis por ITT Análisis de validez interna de los ensayos de superioridad Referencia Cuestionario de Jadad Puntos AVERROES 8 Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1 TOTAL 5 TOTAL: (*) = 1 / NO = 0; (**) = 1 / NO = 1; Rango de puntuación: 0-5; Estudio de baja calidad: puntuación < 3. 7

8 Cuestionario para la valoración global de la validez externa o aplicabilidad de los ensayos clínicos. Estudio (referencia): RE-LY 5 /NO Considera adecuado el comparador? Justificación: Tratamiento actual aceptado (warfarina) Considera adecuada la variable de medida? Variable directa Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? NNT para evitar un ictus o embolismo sistémico adicional usando dabigatrán en lugar de warfarina: Comentarios: otro sesgos o limitaciones encontradas en el estudio Dabigatrán 110 mg NNT = 500 ** Dabigatrán 150 mg NNT = 91 ** diferencia no significativa comparada con el control. Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos por 100 pacientes año que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos. Estudio (referencia): ROCKET-AF 6 /NO Justificación: Considera adecuado el comparador? Tratamiento actual aceptado (warfarina) Considera adecuada la variable de medida? Variable directa Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? NNT para evitar un ictus o embolismo sistémico adicional usando rivaroxabán: Comentarios: otro sesgos o limitaciones encontradas en el estudio ITT = análisis por intención de tratar. P = análisis por protocolo. Rivaroxabán 20 mg NNT = 200 (P) Rivaroxabán 20 mg NNT = 333 (ITT)** ** diferencia no significativa comparada con el control. Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos por 100 pacientes año que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos. Estudio (referencia): ARISTOTLE 7 /NO Justificación: Considera adecuado el comparador? Tratamiento actual aceptado (warfarina) Considera adecuada la variable de medida? Variable directa Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? NNT para evitar un ictus o embolismo sistémico adicional usando apixabán: Apixabán 5 mg NNT = 333 Comentarios: otro sesgos o limitaciones encontradas en el estudio Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos por 100 pacientes año que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos. 8

9 Estudio (referencia): AVERROES 8 /NO Justificación: Considera adecuado el comparador? Tratamiento actual aceptado en pacientes que no pueden usar warfarina (aspirina) Considera adecuada la variable de medida? Variable directa Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? NNT para evitar un ictus o embolismo sistémico adicional usando apixabán Comentarios: otro sesgos o limitaciones encontradas en el estudio Apixabán 5 mg NNT = 48 Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos por 100 pacientes año que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos. El estudio fue finalizado prematuramente en uno de los análisis intermedios 9

10 Breve descripción de los ensayos clínicos Referencia: Connolly SJ et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatrán versus warfarin in patients with atrial fibrillation.n Engl J Med Sep 17;361(12): Nº de pacientes: (Dabigatrán 110 mg/12 horas (N=6015); Dabigatrán 150 mg/12 horas (N=6076); Warfarina (INR entre 2,0 y 3,0) (N=6022) Diseño: Ensayo clínico fase III, aleatorizado, abierto de no inferioridad. Tratamientos: Grupo activo: Dabigatrán cápsulas 110 mg/12 horas y dabigatrán cápsulas 150 mg/12 horas Grupo control: Warfarina se administró en tabletas de 1, 3, o 5 mg y la dosis se ajustó mensualmente en función del INR para valores entre 2,0 y 3,0. Criterios de inclusión: 1) Fibrilación auricular documentada mediante ECG en el momento de la inclusión o en los 6 meses previos, 2) Una al menos de las siguientes características: infarto cerebral o ataque isquémico transitorio (AIT) previo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 40%, gravedad de los síntomas de la insuficiencia cardíaca grado II o superior según la clasificación de la New York Heart Association en los 6 meses previos, 3) Edad mayor de 75 años o entre 65 y 74 años si además presenta diabetes mellitus, hipertensión o enfermedad arterial coronaria. Criterios de exclusión: 1) Enfermedad valvular cardíaca grave, 2) Infarto cerebral en los 14 días previos a la inclusión en el estudio o infarto cerebral grave en los 6 meses previos al reclutamiento, 3) Condiciones que aumentaran el riesgo de hemorragia, 4) Aclaramiento de creatinina menor a 30 ml por minuto, 5) Enfermedad hepática activa, 6) Embarazo. Pérdidas: La mediana de duración del período de seguimiento fue de 2 años, consiguiéndose el seguimiento completo en el 99,9% de pacientes, perdiéndose un total de 20 pacientes a lo largo del seguimiento. Las tasas de abandono para los grupos tratados con dabigatrán 110, dabigatrán 150 y warfarina fueron del 14,5%, 15,5%, y 10,2% al año y del 20,7%, 21,2%, y 16,6% a los 2 años. Tipo de análisis: análisis por intención de tratar (secundariamente por protocolo). Resultados Variable evaluada en el estudio Dabigatrán 110 mg/12 h Dabigatrán 150 mg/12 h Warfarina INR (2-3) N Resultado principal Nº de ictus o embolismos/100 pacientes-año 1,53 1,11 1,69 RAR (IC95%) 0,002 (-0,003 a 0,006) 0,006 (0,002 a 0,018) NNT (IC95%) 500 (-403 a 154) 167 (98 a 552) Resultados secundarios de interés Nº de Muertes de causa vascular/100 pacientes-año 2,43 2,28 2,69 RAR (IC95%) 0,003 (-0,003 a 0,009) 0,004 (-0,002 a 0,010) NNT (IC95%) 333 (-380 a 116) 250 (-639 a 105) Nº de Muertes de cualquier causa/100 pacientes-año 3,75 3,64 4,13 10

11 RAR (IC95%) NNT (IC95%) 0,004 (-0,003 a -0,011) 250 (-343 a 92) 0,005 (-0,002 a 0,012) 200 (-528 a 84) Resultados por subgrupos: No se encontraron diferencias significativas en los análisis por subgrupos. Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. GN. Calculadora para variables continuas: R. Saracho. Referencia: Patel MR et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxabán versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 8;365(10): Nº de pacientes: (Rivaroxabán 20 mg /día (N=7131); Warfarina (INR entre 2,0 y 3,0) (N=7133) Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: Ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego, doble dummy de no inferioridad. Tratamientos: Grupo activo: Rivaroxabán 20 mg /día (15 mg si aclaramiento de creatinina era de ml/min) Grupo control: Warfarina oral una vez al día dosificada para alcanzar un INR de 2,5 (rango 2,0 a 3,0) Criterios de inclusión: 1) Pacientes con fibrilación auricular documentada en 2 ocasiones distintas en los 6 meses previos a la inclusión; 2) Historia previa de ictus cerebral, AIT o embolismo sistémico de origen cardíaco, o al menos 2 de los siguientes factores de riesgo: Insuficiencia cardíaca, Hipertensión arterial, Edad > 75 años, Diabetes mellitus. Criterios de exclusión: 1) Estenosis mitral grave; 2) Fibrilación auricular transitoria causada por una enfermedad reversible; 3) Sangrado interno activo; 4) Ictus cerebral grave incapacitante; 5) Historia de sangrado intracraneal; 6) Enfermedades hemorrágicas. Pérdidas: La mediana de duración del período de seguimiento fue de 589 días, 707 días incluyendo el período de seguimiento posterior sin tratamiento, consiguiéndose el seguimiento completo en el 99,8% de pacientes, perdiéndose un total de 18 pacientes en cada grupo a lo largo del seguimiento. Las tasas de abandono para los grupos tratados con rivaroxabán y warfarina fueron del 23,9% y 22,4% a los 2 años. Tipo de análisis: el análisis primario de no inferioridad se hizo por protocolo y el de superioridad en la población de seguridad en tratamiento y en la de intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio Rivaroxabán 20 mg /día Warfarina (INR: rango 2,0 a 3,0) Población por intención de tratar (N) Resultado principal Nº de ictus o embolismos/100 pacientes-año RAR (IC95%) NNT (IC95%) 2,10 0,005 (-0,001 a 0,012) 333 (-531 a 127) 2,40 Población seguridad (N) Resultados secundarios de interés 11

12 Nº de Muertes de cualquier causa /100 pacientes-año RAR (IC95%) NNT (IC95%) 1,87 0,003 (-0,002 a 0,008) 333 (-599 a 130) 2,21 El número de ictus o embolismos corresponde al análisis por intención de tratar (ITT). Resultados por subgrupos: No se encontraron diferencias significativas en los análisis por subgrupos. Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. GN. Calculadora para variables continuas: R. Saracho. Referencia: Granger CB et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixabán versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 15;365(11): Nº de pacientes: 9281 (Apixabán 2,5 mg /12 h (N=9120); Warfarina (INR entre 2,0 y 3,0) (N=9081) Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: Ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego, doble dummy de no inferioridad. Tratamientos: Grupo activo: Apixabán 2,5 mg/12 h (2,5 mg/día si edad > 80 años, peso corporal < 60 kg, creatinina sérica > 1,5 mg/dl) Grupo control: Warfarina oral una vez al día dosificada para alcanzar un INR entre 2,0 y 3,0. Criterios de inclusión: 1) Pacientes con fibrilación auricular o flutter documentada o 2 o mas episodios de fibrilación auricular documentadas con ECG separadas entre sí al menos 2 semanas en los 12 meses previos a la inclusión; 2) Al menos uno de los siguientes factores de riesgo de ictus: Historia previa de ictus cerebral, AIT o embolismo sistémico, insuficiencia cardíaca sintomática en los 3 meses previos o una fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 40%, hipertensión arterial que precise tratamiento o diabetes mellitus. Criterios de exclusión: 1) Estenosis mitral grave; 2) Fibrilación auricular transitoria causada por una enfermedad reversible; 3) Otras patologías que precisen anticoagulación, 4) Ictus cerebral en los 7 días previos a la inclusión, 5) necesidad de dosis de aspirina superiores a 165 mg/día, 6) Insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 2,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina < 25 ml/min). Pérdidas: La mediana de duración del período de seguimiento fue de 1,8 años, perdiéndose un total de 212 pacientes en el grupo de apixabán (1,27%) y de 265 en el grupo de warfarina (1,6%). Tipo de análisis: el análisis primario de no inferioridad y se hizo por intención de tratar Resultados Variable evaluada en el estudio Apixabán (5 mg /día) Warfarina (INR: rango 2,0 a 3,0) N Resultado principal Nº de ictus o embolismos/100 pacientes-año RAR (IC95%) 1,3 0,003 (0,001 a 0,007) 1,6 12

13 NNT (IC95%) 333 (154 a 1000) Resultados secundarios de interés Nº de Muertes de cualquier causa/100 pacientes-año RAR (IC95%) NNT (IC95%) 3,5 0,004 (-0,001 a 0,009) 250 (-674 a 105) 3,9 Resultados por subgrupos: No se encontraron diferencias significativas en los análisis por subgrupos. Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. GN. Calculadora para variables continuas: R. Saracho. Referencia: Connolly SJ et al.; AVERROES Steering Committee and Investigators. 11. Apixabán in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Mar 3;364(9): Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: Nº de pacientes: (Apixabán 5 o 2,5 mg/ dos veces al día (N=2808); Aspirina mg/día (N=2791) Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc.: Ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego, de superioridad. Tratamientos: Grupo activo: Apixabán 5 o 2,5 mg/ dos veces al día Grupo control: Aspirina mg/día Criterios de inclusión: Pacientes con fibrilación auricular en los que este contraindicado el tratamiento con antagonistas de la vitamina K o sea ineficaz y con al menos uno de los siguientes factores de riesgo: Historia previa de ictus cerebral, AIT o embolismo sistémico de origen cardíaco, Edad > 75 años, Hipertensión arterial en tratamiento, Diabetes mellitus, Insuficiencia cardíaca (NYHA clase 2 o mayor), una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 35% o menor, enfermedad arterial periférica documentada. Criterios de exclusión: 1) Presencia de otras enfermedades que requieran anticoagulación crónica; 2) Enfermedad valvular que precise cirugía; 3) Un episodio de sangrado grave en los 6 meses previos o un riesgo alto de sangrado; 4) Consumo excesivo de alcohol, drogas de abuso o existencia de problemas psicosociales; 5) Esperanza de vida menor de 1 año; 6) Insuficiencia renal grave (creatinina sérica >2.5 mg/dl o un aclaramiento de creatinina calculado <25 ml/minuto); 7) AST o ALT mayor de 2 veces y bilirrubina mayor de 1,5 veces el límite superior de la normalidad; 8) Alergia a aspirina. Pérdidas: La mediana de duración del período de seguimiento fue de 1,1 años. Las tasas anuales de abandono para los grupos tratados con apixabán y aspirina fueron del 17,9%y del 20,5%, respectivamente. El riesgo de abandono permanente del estudio fue un 12% menor en el grupo tratado con apixabán que en el que recibió aspirina (HR con apixabán, 0,88; CI95%, 0,78 a 0,99; P = 0,03). Tipo de análisis: el análisis primario se hizo por intención de tratar 13

14 Resultados Variable evaluada en el estudio Apixabán 5 mg/12 h Aspirina mg/día N Resultado principal Nº de ictus o embolismos/100 pacientes-año RAR (IC95%) NNT (IC95%) Resultados secundarios de interés Nº de Muertes de causa vascular/100 pacientes-año RAR (IC95%) NNT (IC95%) Nº de Muertes de cualquier causa/100 pacientes-año RAR (IC95%) NNT (IC95%) 1,6 0,021 (0,013 a 0,029) 48 (34 a 79) 2,7 0,004 (-0,005 a 0,013) 250 (-209 a 78) 3,5 0,009 (-0,001 a 0,019) 111 (-831 a 52) 3,7 3,1 4,4 Resultados por subgrupos: No se encontraron diferencias significativas en los análisis por subgrupos. Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. GN. Calculadora para variables continuas: R. Saracho. 14

15 Los resultados de eficacia de los cuatro ensayos clínicos se resumen en la siguiente tabla y figura: Referencia Pauta de tratamiento N Seguimiento (mediana) Resultados (Nº de ictus o embolismos sistémicos/100 pacientes-año ; RR (IC95%); p ) RE-LY 5 Dabigatrán 110 mg/12 h años 1,53; 0,91 (0,74 a 1,11); p=0,34 Dabigatrán 150 mg/12 h ,11; 0,66 (0,53 a 0,82); p< 0,001 Warfarina (INR 2-3) ,69 ROCKET-AF 6 Rivaroxabán 20 mg /día ,6 años 2,1; 0,88 (0,75 a 1,03); p=0,12 Warfarina (INR 2-3) ,4 ARISTOTLE 7 Apixabán 5 mg/12 h ,8 años 1,27; 0,79 (0,66 a 0,95); p<0,001 Warfarina (INR 2-3) ,60 AVERROES 8 Apixabán 5 mg/12 h ,9 años 1,6; 0,45 (0,32 a 0,62); p<0,001 Aspirina mg/día ,7 Figura 1: representación del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% del número total de primeros episodios de ictus y embolismos sistémicos que presentaron los pacientes tratados con dabigatrán (D), rivaroxabán (R) o apixabán (A) en los estudios RE LY, ROCKET-AF y ARISTOTLE comparado con warfarina (W) y en el estudio AVERROES comparado con aspirina (AAS). En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje anual de pacientes que desarrolló un ictus o embolismo sistémico con el fármaco y con el control (%). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un ictus o embolismo sistémico adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un episodio de TEV o muerte adicional a los que se previenen con el fármaco experimental. ITT = análisis por intención de tratar. P = análisis por protocolo. 15

16 En el estudio RE-LY dabigatrán a la dosis de 110 mg/12 h demostró su no inferioridad frente a warfarina mientras que a la dosis de 150 mg/12 h se mostró superior en su efecto profiláctico. La eficacia de la dosis de 150 mg/12 h se mantenía en el análisis de distintos subgrupos de pacientes: tratados previamente con warfarina, historia previa de AIT o ictus, edad, peso, sexo, función renal y raza. Los resultados del estudio RE-LY se han discutido al tratarse de un ensayo en el que la comparación con warfarina fue no ciega lo que plantea la posibilidad de sesgos de procedimiento y evaluación. Este tipo de diseño se conoce con las abreviaturas PROBE (sigla en ingles, de estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, con evaluación de los criterios de valoración con ocultación) y se viene utilizando desde 1992 para múltiples medicamentos, incluyendo comparadores de warfarina. Estos diseños se han desarrollado al considerar algunos autores que los estudios doble ciego con doble simulación sobre la anticoagulación implican desviaciones importantes con respecto a los procedimientos clínicos habituales y al tratarse de una metodología compleja y cara. Por otro lado, la FDA en su revisión puso de manifiesto que un grupo importante de los pacientes tratados con warfarina estaban mal controlados ya que tenían valores de INR entre 2 y 3 durante menos del 65% del tiempo que duró el estudio. Las dos dosis de dabigatrán analizadas fueron superiores en su eficacia profiláctica comparadas con este grupo de pacientes mal controlados con warfarina pero, aun manteniendo la no inferioridad, ninguna de las dosis de dabigatrán fue superior a la warfarina en los pacientes con un INR entre 2 y 3 durante más del 65% del tiempo que duró el estudio 9. En el estudio ROCKET-AF, rivaroxabán redujo el número de ictus y embolismos sistémicos significativamente cuando la comparación con warfarina se realizó mediante un análisis por protocolo. Sin embargo, esta diferencia no fue significativa cuando el análisis se realizó por intención de tratar, es decir cuando se incluyó a los pacientes que habían abandonado prematuramente el estudio. El porcentaje de pacientes que abandonaron prematuramente el tratamiento y que fueron tratados de forma abierta con warfarina fue del 51,2% con rivaroxabán y del 48,8% en el grupo control. Durante los 30 días siguientes a la transición de tratamiento ocurrieron 42 ictus o embolismos sistémicos en el grupo rivaroxabán frente a 36 en el grupo de warfarina. En los 117 días posteriores a la suspensión del fármaco se contabilizaron un total de 81 ictus o embolismos sistémicos en el grupo de rivaroxabán (4,7% casos por año) y 66 en el grupo de warfarina (4,3% casos por año) (p=0,58). Otro dato importante se produjo al concluir el ensayo clínico cuando tras suspender el tratamiento con enmascaramiento y pasar a todos los pacientes a un tratamiento anticoagulante abierto (warfarina en el 92,2% de pacientes). Los pacientes no pasaron por un periodo breve de tratamiento anticoagulante doble con rivaroxabán y warfarina y este hecho se tradujo en que los pacientes que en el ensayo habían sido tratados con rivaroxabán tardaron una mediana de 13 días en alcanzar valores de INR en rango terapéutico con warfarina. La consecuencia fue que se produjo un número significativamente mayor de accidentes cerebro vasculares en el grupo de rivaroxabán (22 vs. 7; p=0.008) en los 30 días posteriores a la finalización del estudio. Al analizar el grupo control de este estudio se aprecia que los pacientes tratados con warfarina sólo se mantuvieron una mediana del 58% del tiempo (intervalo intercuartil: 43 a 71%) en valores de INR dentro del 16

17 intervalo terapéutico (2.0 a 3.0). Esta cifra fue considerablemente más baja que la encontrada en otros estudios con warfarina. Apixabán redujo de forma significativa el riesgo de ictus y embolismos sistémicos cuando se comparó con los pacientes tratados con warfarina que se mantuvieron un 62% del tiempo en valores de INR dentro del intervalo terapéutico (estudio ARISTOTLE). Apixabán también redujo de forma significativa este riesgo frente a aspirina en el estudio AVERROES en pacientes en los que no se pudo usar warfarina. Por el momento, Apixabán no tiene autorizada su uso en la indicación de fibrilación auricular. 17

18 EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD: Riesgo hemorrágico: En las figuras 2 y 3 se muestran el número de eventos por cada 100 pacientes-año y los riesgos relativos de sangrado mayor, sangrado de cualquier tipo, hemorragia intracraneal y gastrointestinal en los pacientes incluidos en los estudios RE-LY, ROCKET-AF y ARISTOTLE en los que se usó como control la warfarina y en el estudio AVERROES en el que el control era ácido acetilsalicílico. En los estudios RE-LY, ROCKET-AF y ARISTOTLE se observó una mayor incidencia de cuadros de sangrado mayor y hemorragia intracraneal en los pacientes tratados con warfarina que la descrita en ensayos clínicos previos con este fármaco lo que podría ser consecuencia de la definición de sangrado usada y/o una mayor predisposición al sangrado de los pacientes estudiados

19 Figura 2: representación del número de eventos por cada 100 pacientes-año y los riesgos relativos e intervalo de confianza del 95% del número de sangrados mayores y sangrados de cualquier tipo de los pacientes tratados con dabigatrán (D), rivaroxabán (R) o apixabán (A) en los estudios RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y AVERROES comparado con warfarina (W) o aspirina (AAS). En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje anual de pacientes que desarrolló un sangrado con el fármaco y con el control (%). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir sangrado adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un sangrado adicional a los que se previenen con el fármaco 19

20 experimental. Sangrado mayor se define como una reducción de las cifras de hemoglobina en mas de 2,0 g/dl, necesidad de transfusión de al menos 2 concentrados de hematíes o sangrado sintomático en un órgano crítico. Figura 3: representación del número de eventos por cada 100 pacientes-año y los riesgos relativos e intervalo de confianza del 95% del número de hemorragias intracraneales y sangrados gastrointestinales mayores que presentaron a lo largo del ensayo clínico los pacientes tratados con dabigatrán (D), rivaroxabán (R) o apixabán (A) en los estudios RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y AVERROES comparado con warfarina (W) o aspirina (AAS). En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje anual de pacientes que desarrolló un sangrado con el fármaco y con el control (%). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un sangrado adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un sangrado adicional a los que se previenen con el fármaco experimental. 20

21 En las figuras 2 y 3 se aprecia que la dosis de 110 mg/12 h de dabigatrán disminuyó significativamente el número de sangrados mayores (definidos como una reducción de las cifras de hemoglobina en mas de 2,0 g/dl, necesidad de transfusión de al menos 2 concentrados de hematíes o sangrado sintomático en un órgano crítico), hemorragias intracraneales y sangrados de cualquier tipo sin modificar la frecuencia de aparición de los sangrados gastrointestinales. Por el contrario, la dosis de 150 mg/12 h de dabigatrán presentó una frecuencia de sangrados mayores no diferente de warfarina, redujo significativamente el número de hemorragias intracraneales y de sangrados de cualquier tipo pero aumentó de forma significativa el porcentaje de sangrados gastrointestinales severos. Rivaroxabán 20 mg/24 h mostró una frecuencia de sangrados de cualquier tipo y de sangrados mayores no diferente de warfarina, redujo significativamente las hemorragias intracraneales pero aumentó también de forma significativa las hemorragias gastrointestinales. Apixabán 5 mg/12 h, en el estudio ARISTOTLE disminuyó de forma significativa la incidencia de sangrados de cualquier tipo, sangrados mayores y hemorragias intracraneales y no modificó la frecuencia de aparición de los sangrados gastrointestinales. En el estudio AVERROES realizado en un grupo de pacientes con características diferentes a los incluidos en los ensayos anteriores no hubo diferencias entre los pacientes tratados con apixabán y aspirina en la incidencia de sangrados mayores, hemorragias intracraneales, o hemorragias gastrointestinales aunque sí se apreció un incremento significativo del número total de sangrados (mayores y menores). Otros efectos adversos: No hubo diferencias significativas en el número de muertes de cualquier causa observadas en los grupos de pacientes tratados con las dosis de 110 mg/12 h (7,4%) y de 150 mg/12 h (7,2%) de dabigatrán y las registradas en los pacientes tratados con warfarina (8,1%) en el estudio RE-LY. Entre los pacientes tratados con dabigatrán 110 y 150 mg/12 h se observó un aumento no estadísticamente significativo de la incidencia de infarto agudo de miocardio como puede apreciarse en la figura 4. En la primera publicación de los resultados del estudio RE-LY en la revista New England Journal of Medicine 5 se describían unos resultados que mostraban una diferencia estadísticamente significativa en el número de infartos con la dosis de dabigatrán de 150 mg/12 h comparada con warfarina. Posteriormente, los mismos autores publicaron una revisión de estos datos incluyendo una serie de eventos coronarios identificados en las visitas de cierre del ensayo clínico y que no habían sido incluidos en la publicación original. Estos datos revisados son los que se recogen en la ficha técnica del producto aprobada para esta indicación y los que se indican en la figura 4. 21

22 Figura 4: representación del número de infartos agudos de miocardio (IAM) por 100 pacientes-año y del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% de los pacientes tratados con dabigatrán (D), rivaroxabán (R) o apixabán (A) en los estudios RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y AVERROES comparado con warfarina (W) o aspirina (AAS). En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje anual de pacientes que desarrolló un IAM con el fármaco y con el control (%). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un IAM adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir IAM adicional a los que se previenen con el fármaco experimental. Este aumento de incidencia de infartos agudos de miocardio ha sido objeto de amplia discusión. Recientemente se han publicado los resultados de un meta-análisis realizado usando la información de pacientes incluidos en siete ensayos clínicos con dabigatrán (dos estudios de profilaxis del ictus en fibrilación auricular, uno en tromboembolismo venoso agudo, uno en síndrome coronario agudo, y tres de profilaxis a corto plazo de la trombosis venosa profunda tras cirugía). Los controles en los distintos estudios fueron warfarina, enoxaparina, o placebo. El meta-análisis muestra la existencia de un mayor riesgo de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo con dabigatrán que con el control (dabigatrán 237/20000=1,2% vs control 83/10514=0,8%, riesgo relativo = 1,5 (IC95%: 1,2-1,9, p = 0,03). El incremento del riesgo de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo mantuvo su significación cuando se utilizaron los resultados del estudio RE-LY revisado que incluían infartos silentes o tras excluir los ensayos a corto plazo 13. Los autores consideran el riesgo de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo bajo aunque el editorial acompañante considera este riesgo preocupante y resalta la importancia de las estrategias de 22

23 farmacovigilancia con los nuevos fármacos. De los restantes efectos adversos descritos en el estudio RE-LY, el único que se presentó con una frecuencia significativamente mayor en los pacientes tratados con dabigatrán fue la dispepsia descrita en 348 pacientes (5,8%) tratados con warfarina y en 707 (11,8%) y 688 pacientes (11,3%) tratados con 110 mg/12 h y 150 mg/12 h de dabigatrán, respectivamente (P<0,001 para las dos comparaciones). Un 2,95% de los pacientes tratados con rivaroxabán y un 3,53% de los tratados con warfarina murieron por cualquier causa en el curso del estudio ROCKET-AF. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,073). Tampoco se observó una diferencia significativa en la incidencia de infartos agudos de miocardio que fue menor entre los pacientes tratados con rivaroxabán que entre los tratados con warfarina como se aprecia en la figura 4. Comparados con warfarina, los pacientes tratados con rivaroxabán en el estudio ROCKET-AF presentaron con mas frecuencia de forma significativa dos eventos adversos: epistaxis (10,1 vs 8,6%) y hematuria (4,2 vs 3,4%). El resto de eventos adversos se presentó con un frecuencia que no difería de la mostrada por el grupo control. En el estudio ARISTOTLE apixabán 5 mg/12 h presentó un menor número de muertes de cualquier causa (6,6% vs 7,1%; RR=0,9; IC95% 0,8-1,0). No hubo diferencias en la tasa de infartos de miocardio de los dos grupos (figura 4). El número de pacientes que presentó eventos adversos fue similar en el grupo de apixabán (81,5%) que en el de warfarina (83,1%). El número de acontecimientos graves registrados también fue similar (35% con apixabán y 36,5% con warfarina). No hubo diferencias estadísticamente significativas ni en el número de muertes de cualquier causa ni en el de infartos de miocardio en el estudio AVERROES entre los pacientes tratados con apixabán 5 mg/12 h y aspirina. Un número significativamente menor de pacientes tratados con apixabán (22%) presentó un evento adverso grave comparado con los pacientes tratados con aspirina (27%; p<0,001) y el porcentaje de abandonos fue un 12% menor entre los tratados con apixabán. 23

24 Alertas de Farmacovigilancia: Dabigatrán etexilato (Pradaxa): A partir de casos de hemorragia fatal notificados en Japón surgió una alerta y la necesidad de emitir unas recomendaciones de uso de este fármaco. Algunas de esas hemorragias se produjeron en pacientes de edad avanzada y con insuficiencia renal grave. Con fecha de 31 de octubre de 2011 la AEMPS, de acuerdo a la EMA y por medio de una carta dirigida a los profesionales sanitarios, comunicó las siguientes recomendaciones: Antes de iniciar el tratamiento, con PRADAXA debe evaluarse la función renal calculando el aclaramiento de la creatinina (ClCr) con el fin de excluir a pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr <30 ml/min). PRADAXA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. Durante el tratamiento, debe evaluarse la función renal en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y con determinadas medicaciones concomitantes). En pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficiencia renal, debe evaluarse la función renal una vez al año. Precauciones de empleo en casos especiales: Población pediátrica: Con los tres nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán) no se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años, por lo que no se recomienda su uso en esta población. Embarazo y lactancia: No hay datos suficientes relativos al uso de estos tres nuevos anticoagulantes orales en mujeres embarazadas ni en las mujeres dando lactancia. Debido a que los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, a la posible toxicidad reproductiva, al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que atraviesan la placenta y se excretan en la leche, estos fármacos están contraindicados durante el embarazo y la lactancia. Ancianos: La experiencia clínica en pacientes de edad avanzada (> 75 años) es limitada. Insuficiencia hepática: No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblación de pacientes. No se recomiendan en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). y deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). Insuficiencia renal: Debido a la ausencia de datos clínicos en los pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no se recomiendan en estos pacientes. Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas aumentan en este población de pacientes. Dabigatrán está indicado en pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min y no se recomienda usarlo con aclaramientos menores. Rivaroxabán está indicado en pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min y se recomienda usarlo con precaución en pacientes con aclaramientos de creatinina entre 15 y 30 ml/min. 24

25 Riesgo de hemorragia: Como con todos los anticoagulantes, estos nuevos anticoagulantes deben utilizarse con precaución en aquellas situaciones en las que existe un riesgo elevado de hemorragia. Se recomienda una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el periodo de tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo. Contraindicaciones: Las siguientes son contraindicaciones comunes a los tres nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán): Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Hemorragia activa clínicamente significativa o riesgo de hemorragia (como lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia y hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de sangrado. Embarazo y lactancia Insuficiencia renal grave (dabigatrán estaría contraindicado en pacientes con aclaramientos de creatinina < 30 ml/min y rivaroxaban en pacientes con aclaramientos de creatinina < 15 ml/min) Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia Dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus y existen recomendaciones y precauciones de uso de los tres anticoagulantes junto a inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P- gp (ver apartado interacciones a continuación). 25

26 Interacciones: Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios: Estos fármacos pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se utilizan de forma concomitante con dabigatrán etexilato, apixabán y rivaroxabán, por lo que se deben tomar las precauciones oportunas. Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp (antimicóticos azólicos como ketoconazol y otros fármacos como ciclosporina, itraconazol y tacrolimus): La administración concomitante puede producir un aumento de las concentraciones de apixabán y de rivaroxabán. Es por ello que no se recomienda su uso en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp. Así mismo, dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína-p (gp-p). Por ello, el uso concomitante de inhibidores potentes de la gp-p puede ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán. Inductores del CYP3A4 y de la P-gp (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan): El uso concomitante de apixabán y de rivaroxabán con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp también puede causar una disminución en las concentraciones plasmáticas. Por eso, deben administrarse concomitantemente con precaución. Dabigatrán etexilato no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por lo tanto, no se prevén interacciones medicamentosas en este sentido. Sí es de esperar que la administración concomitante de un inductor de la gp-p cause una disminución de la concentración plasmática de dabigatrán y por esto, se debe evitar esta administración. 26

27 DESCRIPCIÓN ECONÓMICA El tratamiento con dabigatrán implica un coste superior al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (warfarina o acenocumarol que es el mas usado en nuestro país) incluso considerando los costes asociados al control del INR: Fármaco Dosis diaria Coste tratamiento diario (PVP, iva incl.) Coste diario con descuento del 7,5% según RD 8/2010 Coste tratamiento anual (PVP, iva incl.) Coste anual con descuento del 7,5% según RD 8/2010 Dabigatrán 300 mg 3,28 euros 3,03 euros euros euros Acenocumarol* 2 mg 0,06 euros 0,054 euros 22 euros 20 euros Control INR euros euros Acenocumarol* + Control INR * Datos a partir del estudio de Solà-Morales O, Elorza JM euros euros Se han publicado en revistas científicas varios estudios coste-efectividad de dabigatrán en la prevención de ictus por fibrilación auricular no valvular Todos estos estudios fueron trabajos de modelización en los que se comparó dabigatrán frente a warfarina en distintos países y sistemas sanitarios. También se ha considerado en estos modelos un segundo escenario en el que se comparaba dabigatrán versus el patrón de prescripción de la práctica clínica real, donde los pacientes se distribuyen entre el tratamiento con warfarina, ácido acetilsalicílico o no tratamiento. Una aproximación similar se ha realizado con datos españoles por el fabricante de dabigatrán y sus resultados se han publicado a fecha de hoy sólo en forma de comunicación a congresos 22. Concretamente se han modelizado también dos escenarios, uno frente warfarina y el otro considerando el patrón actual de prescripción en España (60% anticoagulación oral, 30% AAS y 10% sin tratamiento). El estudio se ha realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud incluyendo los costes directos sanitarios en el año El modelo considera el coste de los tratamientos a PVP+IVA, eventos según el coste por Grupos Relacionados por el Diagnóstico (GRD), coste de la monitorización de los pacientes tratados con warfarina, y los costes de seguimiento de los pacientes postictus según su nivel de discapacidad. Para el precio autorizado en España, al comparar dabigatrán con warfarina, el cociente coste-efectividad incremental (CEI) en euros y años de vida ajustados por la calidad (AVAC) fue de /AVAC, y de /AVAC al compararlo con el patrón de prescripción habitual 22. Estos valores pueden compararse con las diversas evaluaciones publicadas por distintos organismos evaluadores oficiales que se detallan en la siguiente tabla: 27

28 Organismo evaluador Área Geográfica Fármaco estudiado Dosis Fármaco control National Institute for Health Reino Unido Dabigatrán 110/12 h Warfarina, AAS y Excellence (NICE) 23 AAS+clopidogrel Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) 24 Dabigatrán 150/12 h Warfarina, AAS y AAS+clopidogrel CEI (euros/avac) /AVAC /AVAC Canadá Dabigatrán 110/12 h Warfarina CAD$/AVAC Dabigatrán 150/12 h Warfarina CAD$/AVAC Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC) 25 Australia Dabigatrán 110 y 150/12 h Scottish Medicines Escocia Dabigatrán 110 y Consortium (SMC) /12 h Dabigatrán 110 y 150/12 h Dabigatrán 110 y 150/12 h AVAC = años de vida ajustados por la calidad. AAS = ácido acetil salicílico. Warfarina y AAS Warfarina AAS No tratamiento < AUS$ por AVAC /AVAC /AVAC /AVAC No se dispone de estudios farmacoeconómicos publicados analizando la eficiencia de rivaroxabán o apixabán en nuestro país. Las evaluaciones de las distintas agencias en esta indicación están en estos momentos en proceso. 28

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