Retos presentes y futuros de la aplicación clínica de la inmunoterapia en cáncer
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- César Quintero Ortiz
- hace 7 años
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1 Retos presentes y futuros de la aplicación clínica de la inmunoterapia en cáncer Juan José Lasarte, Centro de Investigación Médica Aplicada Universidad de Navara, CIMA, Pamplona
2 Concepto de Inmunoedición del cáncer Schreiber et al Science 201 1
3 Ag intracelular Qué ven los linfocitos T antitumorales? Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105: La vía de presentación citosólica. Adaptado de Abbas et al, Cell and Molec Immunol 6th Ed
4 Núcleo Qué ven los linfocitos T antitumorales? 1. Antígenos con alta especificidad tumoral 2. Antígenos con baja especificidad tumoral Antígenos virales Mutaciones especificas del tumor Expresión especifica en tumor Expresión especifica en tumor Expresión elevada en tumor Tumores causados por virus La mayoría de tumores Muchos tumores Melanoma Algunos tumores Célula Normal Tumor Espermatogonias Trofoblastos Otras células Melanocitos Otras células Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14,
5 Estimación del repertorio de neoantígenos en cánceres humanos. Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74 Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, Alexandrov et al, Nature, 2013.
6 La coestimulación en la activación linfocitaria Alegre, Nature Reviews Immunology 1, , 2001
7 Señalización del receptor T en la sinapsis inmunológica psmac LFA ICAM1 csmac TCR/pMHC CD28 CTLA4 PD1. Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
8 Moléculas co-estimuladoras y co-inhibidoras de los linfocitos T psmac LFA ICAM1 csmac TCR/pMHC CD28 CTLA4 PD1. Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
9 Mecanismos de evasión tumoral El ciclo inmunidad-cancer Chen and Mellman. Immunity. 2013
10 1. Tipos de muerte celular APOPTOSIS: muerte celular programada ( suicidio celular) NECROSIS: muerte celular causada por un daño externo ( asesinato celular) AUTOFAGIA: daño externo, generalmente químico, que origina una vacuolización celular masiva (finalmente puede desencadenar en apoptosis) CATÁSTROFE MITÓTICA: muerte celular durante la mitosis SENESCENCIA: parada del ciclo celular en G1 acompañada de la expresión de genes específicos como p21 y b-galactosidasa.
11 1. Liberación de antígenos por la célula tumoral: Muerte celular inmunogénica Requisitos moleculares para inducir una muerte inmunogénica: Secreción de ATP ( find me signal) Exposición de calreticulina en la membrana ( eat me signal) Secreción de HMGB1 Necroptosis Zitvogel et al 2013
12 2 y 3. Presentación antigénica y activación de la respuesta inmune Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
13 4 y 5. El endotelio: una barrera física para el tráfico de células T
14 6. Presentación antigénica: Reconocimiento del Ag en el tumor. Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer 1) Generación de péptidos y trimming 2) Transporte de péptidos 3) Ensamblaje péptido-mhc 4) Presentación antigénica. Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma de cabeza y cuello, esófago, estómago, cervix, astrocitoma, próstata, melanoma Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:
15 7. La sinapsis inmunológica citotóxica en la inmunidad tumoral Luzio et al, Nat Rev Mol Cell Biol 2007
16 7. Reconocimiento de la célula tumoral
17 Expresión de PD-L1 en tumores Chen D S et al. Clin Cancer Res 2012;18:
18 Inmunología tumoral y la vía PD-L1/PD-1. Sznol M, Chen L. Clin Cancer Res. 2013;
19 Algunos ensayos clínicos en melanoma avanzado con anticuerpos bloqueantes Callahan et al Front. Oncol., 2015
20 Eficacia clínica de anti-pd1 y nivel de expresión tumoral de PD-L1 RS Herbst et al. Nature 515, (2014) doi: /nature14011
21 Análisis inmunohistoquímico de los linfocitos T CD8+ antes y durante el tratamiento con anti-pd-1 PC Tumeh et al. Nature 515, (2014) doi: /nature13954
22 Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos Sharma, Allison, Science, 2015:
23 Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy Nat. Rev. Clin. Oncol. doi: /nrclinonc
24 Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy Nat. Rev. Clin. Oncol. doi: /nrclinonc
25 Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores Khalil, D. N. et al. (2016) Nat. Rev. Clin. Oncol.
26 Modificación génica de los linfocitos T. Reconocimiento de antígenos tumorales a través de CARs
27 Diseño de nuevas generaciones de CARs
28 Terapia celular adoptiva: TILs y CARs Barret et al, J Immunol, 2015,
29 Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy Nat. Rev. Clin. Oncol. doi: /nrclinonc
30 Estrategias para la inducción de una muerte inmunogénica. Bezu et al Front Immunol. 2015
31 Efecto de la radioterapia en el microambiente tumoral Barker et al. Nature Reviews Cancer, (2015)
32 Modificaciones epigenéticas para potenciar el sistema inmune
33 Aumento de la respuesta inmune y la eliminación tumoral mediante fármacos epigenéticos Heninger et al, Front Immunol, 2015
34 Terapias que podrían afectar al ciclo inmunidadcancer. Chen and Mellman. Immunity. 2013
35 Retos inmunoterapia del cáncer Identificación de antígenos Secuenciación ADN Predicción de AAT Quimioterapia Crioterapia Radiofrecuencia Radioterapia Ultrasonidos Viroterapia Ter. Dirigidas Formulación de una vacuna Péptidos Proteínas ADN, ARN Virus recombinantes Adyuvantes Células tumorales Células dendríticas Checkpoint inhibitors Anti-CTLA4 Anti-PD-1 Anti-PD-L1 Anti-LAG3 Anti-GITR Anti-CD137 Terapia celuilar adoptiva TCR CARs TILs Fármacos epigenéticos DNMTi (Decitabina, Azacitidina ) HDACi (Belinostat, Panabinostat ) HATi (Garcinol, Curcumin ) SIRTi (Sirtinol, Cambinol.) HMTi HDMi C C V V VL VH Toxicidades
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