Patrón de recidiva en pacientes con osteosarcoma de extremidades tratado con quimioterapia neoadyuvante

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1 European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: European Journal of Cancer Oncología clínica Patrón de recidiva en pacientes con osteosarcoma de extremidades tratado con quimioterapia neoadyuvante G. Bacci a, *, S. Ferrari a, A. Longhi a, S. Perin b, C. Forni a, N. Fabbri c, N. Salduca c, M. Versari a, K. V. J. Smith d a Servicio de Quimioterapia, Instituto Rizzoli, Via Pupilli, Bologna, Italia b Unidad de Cuidados Intensivos, Instituto Rizzoli, Via Pupilli, Bologna, Italia c Departamento de Ortopedia, Instituto Rizzoli, Via Pupilli, Bologna, Italia d Task Force, Instituto Rizzoli, Via Pupilli, Bologna, Italia Aceptado: 19 septiembre 2000 Resumen En el Rizzoli Institute se trataron, entre 1983 y 1995, 570 pacientes con osteosarcoma de extremidades, con cinco protocolos distintos de quimioterapia neoadyuvante. La cirugía consistió en preservación de la extremidad en el 83%, plastia de rotación en el 5% y amputación en el 12%. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años era del 60%, variando según el protocolo seguido, oscilando del 47.6% al 66.4%. Doscientos treinta y cuatro pacientes recidivaron. Se analizó el patrón de recidiva. La media del tiempo de recidiva fue de 23.8 meses (intervalo: 2-96). La primera localización de recidiva sistémica fue pulmón en el 88% (32% de estos tenían menos de tres metástasis pulmonares, y 68%, tres o más), hueso en el 9%, pulmón y hueso en el 2%, y otras localizaciones, en el 3%. El tiempo de recidiva y el número de metástasis pulmonares estaban estrictamente correlacionados con la eficacia del protocolo de quimioterapia utilizado. Pacientes tratados con los tres protocolos que proporcionaron una SLE a los 5 años, de más del 60%, recidivaron más tarde y tenían menos lesiones pulmonares que pacientes tratados con los dos protocolos que proporcionaron una SLE a los 5 años del 47.6% y 52.5%. El porcentaje de recidiva local fue relativamente bajo (6%). Éste no estaba correlacionado con el protocolo o el tipo de cirugía utilizados: preservación de la extremidad (6.4%), plastia de rotación o amputación (4.1%). Sin embargo, el porcentaje de recidiva local fue muy alto (21.9%) en los pocos pacientes (7%) con márgenes quirúrgicos menos amplios. Nosotros concluimos que para pacientes con osteosarcoma de extremidades tratados con quimioterapia neoadyuvante: (a) el patrón de recidiva sistémica cambia de acuerdo con la eficacia del protocolo de quimioterapia utilizado. Esto siempre debería ser considerado cuando se evalúan los resultados preliminares de estudios nuevos así como cuando se define el tiempo de seguimiento; (b) los procedimientos de preservación de la extremidad son seguros y no ponen en peligro el resultado del paciente, a condición de que se hayan logrado amplios márgenes quirúrgicos Elsevier science Ltd. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Recidiva sistémica; Osteosarcoma; Quimioterapia Introducción Siguiendo a la introducción de quimioterapia adyuvante, a principios de los 70, el resultado a largo plazo de los pacientes con osteosarcoma de alto grado de extremidades mejoró extraordinariamente con porcentajes de supervivencia que aumentaron del 10-15% al 50-60% [1-5]. Sin embargo, en la mayor parte de estos pacientes, el tratamiento quirúrgico era aun amputación. A inicios de los 80, la quimioterapia adyuvante era substituida por quimioterapia neoadyuvante, la cual permitía resecciones segmentarias preservando la extremidad, en lugar de amputaciones en la mayoría de pacientes [6-11]. Además, al mismo tiempo, las pautas de quimioterapia se perfeccionaron y fármacos nuevos, tales como cisplatino e ifosfamida, eran añadidos a dosis altas de metotrexate, doxorrubicina y bleomicina-ciclofosfamida-dactinomicina (BCD). Algunos autores han informado, comparando los resultados de tratamientos adyuvantes con los de controles históricos, que la combinación de quimioterapia y cirugía no Bacci G, Ferrari S, Longhi A, Perin S, Forni C, Fabbri N, et al. Pattern of relapse in patients with osteosarcoma of the extremities treated with neoadjuvant chemotherapy. European Journal of Cancer 2001; 37: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 252 G. Bacci, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: sólo mejoraba el porcentaje de curación, sino que también modificaba el patrón de metástasis. En comparación con pacientes tratados con cirugía sola, otros tratados con quimioterapia adyuvante recidivaron más tarde, y con menos nódulos pulmonares metastásicos [12, 13]. Estos hallazgos se confirmaron en un estudio randomizado [14]. Por otra parte, en algunas series de pacientes tratados con quimioterapia adyuvante también existían diferencias en la localización de las primeras metástasis, con un incremento de metástasis localizadas en hueso [15, 16]. Para pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante, no existen datos en la literatura relacionados específicamente con el patrón de recidiva. El propósito de este artículo fue evaluar este patrón en 234 pacientes con osteosarcoma de extremidades que recidivaron después de un tratamiento neoadyuvante. Este tratamiento se administró en nuestro instituto entre 1983 y 1995, utilizando cinco protocolos distintos de quimioterapia activados en tiempos diferentes. Pacientes y métodos Quinientos setenta pacientes, por debajo de 40 años, con osteosarcoma primario de alto grado localizado en extremidades, sin metástasis detectables en el momento de presentación, fueron tratados con quimioterapia neoadyuvante, en nuestro instituto, entre marzo de 1983 y junio de El diagnóstico de osteosarcoma, establecido mediante hallazgos clínicos y radiológicos, se confirmaba siempre por laminillas histológicas de tejido tumoral de biopsias y muestras resecadas. Se hizo una historia completa de todos los pacientes. También eran sometidos a un examen físico minucioso y a varios test bioquímicos de laboratorio. El tumor primario fue evaluado en radiografías simples, gamagrafía ósea con tecnecio 99 (MDP), angiograma, tomografía computadorizada (TC) y, en los casos más recientes, con imagen por resonancia magnética (MRI). Las metástasis óseas se buscaron mediante gamagrafía ósea, mientras que radiografías de tórax y TC se utilizaron para investigar los pulmones. El equipo de TC utilizado, desde 1983 hasta 1994, para detectar metástasis pulmonares en la determinación del estadio preoperatorio, y durante el seguimiento, era el TC Systec 300 (GE, Milwaukee, USA), y más tarde, el GE High Speed (GE, Milwaukee, WN, USA). La estimación del tamaño del tumor se realizó utilizando mediciones mediante TC, de los tres diámetros de la lesión, según el método informado por Gobel y colegas [17]. El volumen de los tumores con extensión extraósea se calculó asumiendo una configuración elipsoidal, mientras que para tumores diafisarios sin extensión extraósea, el volumen se calculaba asumiendo la configuración de un cilindro. Las fórmulas utilizadas para obtener el valor del volumen, expresado en ml, eran respectivamente a x b x c x 0.52 y a x b x c x La quimioterapia neoadyuvante se llevó a cabo de acuerdo con cinco protocolos distintos activados sucesivamente. Estos protocolos de quimioterapia, detallados en artículos previos [9, 18-20], se muestran en la Tabla 1. Durante la quimioterapia, además de una evaluación clínica, a los pacientes se les practicaba una revisión cada dos meses con radiografías de tórax y del miembro tratado. Investigaciones adicionales, como TC de tórax, sólo se realizaban si existía una sospecha clínica y/o radiográfica de recidiva. Después de completar quimioterapia, se realizaba un seguimiento ambulatorio de los pacientes con las radiografías mencionadas arriba, cada dos meses durante dos años, cada tres meses en el tercer año y, posteriormente, cada seis meses. Tabla 1 Resumen de protocolos de quimioterapia Protocolo 1 Preoperatorio MTX-CDP (i.a.) (3/83-8/86) Postoperatorio Buena respuesta ADM-MTX-CDP MTX-CDP Pobre respuesta ADM-BCD Protocolo 2 Preoperatorio MTX-CDP (i.a.)/adm (9/86-12/89) Postoperatorio Buena respuesta ADM-MTX-CDP Pobre respuesta ADM-IFO-MTX-CDP/ET Protocolo 3 Preoperatorio MTX-CDP (i.a.)/ o ev ADM (1/90-8/91) Postoperatorio Buena respuesta MTX-CDP/ADM Pobre respuesta MTX-IFO-CDP/ADM Protocolo 4 Preoperatorio MTX-CDP (i.a.)/adm (9/91-12/92) Postoperatorio Buenas y pobres respuestas MTX-IFO-CDP/ADM Protocolo 5 Preoperatorio MTX-CDP (i.a. o i.v.)/adm-ifo/adm-cdp (i.a. o i.v.)/ifo (1/93-6/95) Postoperatorio Buenas y pobres respuestas ADM-MTX-CDP-IFO MTX, metotrexate; ADM, doxorrubicina; CDP, cisplatino; IFO, ifosfamida; ET, etopósido; CDP/ADM en asociación; CDP/ET, en asociación; IFO/CDP en asociación; IFO/ADM en asociación, CDP se administró preoperatoriamente intraarterialmente (i.a.) o intravenoso (i.v.).

3 G. Bacci, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: Tabla 2 Supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años, tiempo y localización de la primera recidiva, y número de metástasis pulmonares de acuerdo con los protocolos de quimioterapia Protocolo SLE N.º pacientes Tiempo medio Pacientes que Pacientes que tenían Pacientes que recidivaron n (%) a los que recidivaron hasta recidiva recidivaron la primera recidiva en pulmón con menos 5 años n (%) dentro de 2 en pulmones n (%) de tres metástasis n (%) años n (%) Protocolo 1 47,6% 66 (52) 15,6 meses 55 (83) 61 (92) 9 (15) 127 (22) Protocolo 2 66,4% 59 (36) 26,6 meses 31 (53) 53 (90) 21 (40) 164 (29) Protocolo 3 52,5% 45 (46) 22,9 meses 28 (62) 40 (89) 12 (30) 98 (17) Protocolo 4 61,6% 24 (40) 29,0 meses 8 (33) 19 (79) 10 (53) 60 (11) Protocolo 5 65,0% 40 (33) 26,8 meses 19 (48) 33 (83) 14 (42) 121 (21) P<0,03 P<0,0001 P NS P<0,004 NS, no significativo. Resultados Tres pacientes fallecieron durante el tratamiento preoperatorio, 2 por toxicidad relacionada con quimioterapia y 1 se suicidó. En los 567 pacientes restantes, la cirugía consistió en preservación de la extremidad en 470 (83%), amputación en 67 (12%) y plastia de rotación en 30 (5%). Los márgenes quirúrgicos clasificados según criterios de Enneking [21] eran adecuados (radical o amplio) en 526 pacientes (93%), e inadecuados (marginal, intralesional o contaminado) en 41 (7%). La respuesta del tumor a quimioterapia, evaluada histológicamente siguiendo los criterios previamente citados [22], era buena (90% o más de necrosis del tumor), en 370 pacientes (65%) y pobre en 197 (35%). En una mediana de seguimiento de 10 años (intervalo: ), 327 pacientes permanecían continuamente libres de enfermedad (58%), 234 recidivaron (41%) y 6 fallecieron por toxicidad relacionada con quimioterapia (1%). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años, y supervivencia global (SG) fueron, respectivamente, 59.0 % y 65.7%. Tal como se muestra en la Tabla 2, el porcentaje de SLE a los 5 años fue bastante diferente en los cinco protocolos, oscilando entre un 47.6% y un 66.4% (P<0.03). Los pacientes tratados con los protocolos 2, 4 y 5 tenían un pronóstico significativamente mejor que aquellos tratados según los protocolos 1 y 3 (SLE a los 5 años de 66.4%, 61.6%, 65.0% versus 47.6% y 52.5%). De acuerdo con el tipo de cirugía, el porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años era significativamente superior en pacientes tratados con preservación de extremidad que en los tratados con amputación o plastia de rotación (62.5% versus 48.4%; P< 0.03). Para el propósito de este artículo, nosotros consideramos solamente los 234 pacientes que habían recidivado, y evaluamos: (a) lugar (o lugares) de primera recidiva y, en caso de metástasis pulmonares, el número de nódulos pulmonares en TC; (b) intervalo entre el inicio de quimioterapia y el tiempo de la primera recidiva. De los 234 que recidivaron, 200 (85%) casos lo hicieron con metástasis, 32 (14%) casos con recidiva local combinada con metástasis, y sólo 2 (1%) mediante recidiva local. Tiempo hasta recidiva El tiempo medio hasta recidiva era de 23.8 meses (intervalo 2-96) y 141 pacientes (60%) recidivaron dentro de los 2 años desde que se inició el tratamiento. Como se muestra en la Tabla 3, el tiempo hasta recidiva no estaba relacionado con sexo/edad de los pacientes, histología, volumen/localización del tumor o presencia de fractura patológica en el momento de presentación. El tiempo hasta recidiva no estaba relacionado con el tipo de cirugía o la respuesta histológica a quimioterapia preoperatoria. En cambio, estaba relacionado significativamente con los niveles séricos de fosfatasa alcalina en el momento de presentación (26.3 meses para los pacientes con valores normales versus 22.2 meses para aquellos con valores altos; P<0.005) y, tal como se explica detalladamente más abajo, con los protocolos de quimioterapia. Recidiva local El porcentaje de recidiva local fue del 6% (34/370) y no estaba relacionado con sexo/edad de los pacientes, histología, localización/volumen del tumor, presencia o no de fracturas patológicas o nivel sérico de fosfatasa alcalina. De acuerdo con el tipo de cirugía, las recidivas locales eran del 4.1% (1/30) para pacientes tratados con amputación o plastia de rotación, y 6.4% (30/470) para pacientes tratados con preservación de extremidad. Esta diferencia no era estadísticamente significativa. En cuanto a quimioterapia,

4 254 G. Bacci, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: el porcentaje de recidiva local a los 5 años era 5.5%, 3.0%, 8.2%, 6.6% y 8.4% en los cinco protocolos, respectivamente. Estas diferencias tampoco fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, recidivas locales se correlacionaron con la calidad de los márgenes quirúrgicos y con la respuesta histológica a quimioterapia. Con respecto a márgenes quirúrgicos, el porcentaje de recidiva local a los 5 años era del 4.7% para pacientes con márgenes quirúrgicos adecuados y del 21.9% (3/41) para aquellos con márgenes quirúrgicos inadecuados (P<0.0001). Según respuesta histológica a quimioterapia, el porcentaje de recidiva local a los 5 años era del 4.2% para los 354 pacientes con buena respuesta y del 9.6% para los de respuesta pobre (P<0.01). En el análisis multivariado, márgenes quirúrgicos (riesgo relativo 3.2; P<0.0001) y respuesta a quimioterapia (riesgo relativo 1.6; P<0.05) eran factores pronóstico de recidiva local independientes. Localización y número de las primeras metástasis Las primeras localizaciones de metástasis eran pulmón en 202 pacientes (86%), huesos en 21 (9%), pulmón y hueso simultáneamente en 5 (2%), ganglios linfáticos en 3 (1%), corazón en 2 (1%) y epidural 1 (0.4%). La localización de la primera recidiva sistémica (Tabla 3) no estaba relacionada con sexo/edad de los pacientes, histología, volumen/localización del tumor primario, valores séricos de fosfatasa alcalina, presencia de fractura patológica, tipo de cirugía o respuesta histológica al tratamiento prequirúrgico. El intervalo entre el inicio del tratamiento y recidiva fue esencialmente el mismo para pacientes con la primera metástasis localizada en pulmón (23.6 meses), hueso (22.2 meses) o en otras localizaciones (27.0 meses). En pacientes que recidivaron con metástasis localizadas fuera del pulmón, sólo existía una localización metastásica en el momento de la primera recidiva. En pacientes que recidivaron con metástasis pulmonares, la media del número de nódulos hallados en el momento de la primera recidiva fue 3.24 (intervalo: 1-8). En 66 (32%) pacientes, el número de nódulos pulmonares era uno o dos, y en 141 (68%) el número era tres o más. Como se observa en la Tabla 3, no existían diferencias en el porcentaje de pacientes que tenían menos de tres nódulos pulmonares, según Tabla 3 SLE a los 5 años, tiempo hasta recidiva, localización de primera recidiva y número de metástasis pulmonares de acuerdo con diferentes variables Variables SLE N.º de pacientes Media tiempo Pacientes que Pacientes que recidivaron 5 años que recidivaron hasta recidiva tenían primera en pulmón con menos de n =234 n(%) (meses) metástasis en tres metástasis n (%) pulmón n(%) Sexo Hombre 59,2% 137 (59) 23,1 P = NS 118 (86) P = NS 41 (35) P =NS Mujer 61,0% 97 (41) 25,3 89 (92) 25 (28) Edad (años) <15 55,6% 135 (58) 24,3 P = NS 122 (90) P = NS 38 (31) P =NS >15 64,8% 99 (42) 23,6 85 (86) 28 (33) Histotipo Osteoblástico 50,3% 172 (74) 22,3 P = NS 155 (90) P = NS 47 (30) P =NS Otros 70,8% 62 (26) 28,5 52 (84) 19 (37) FAS a Normal 66,1% 108 (46) 26,3 P<0, (89) P = NS 40 (41) P<0,008 Elevado 52,9% 126 (54) 22,2 110 (87) 26 (24) Volumen tumor d <150 ml 66,9% 82 (35) 25,7 P = NS 68 (83) P = NS 21 (31) P = NS >150 ml 54,1% 152 (65) 23,2 135 (89) Localización b Proximal 58,1% 160 (68) 23,6 P = NS 137 (86) P = NS 40 (29) P =NS Distal 65,5% 74 (32) 24,5 70 (95) 26 (37) Fractura patológica Si 53,7% 39 (17) 21,3 P = NS 36 (92) P = NS 10 (28) P =NS No 61,0% 195 (83) 24,5 171 (88) 56 (33) Cirugía Amputación c 48,4% 51 (22) 21,6 P = NS 46 (90) P = NS 14 (30) P =NS Preservación extremidad 62,5% 183 (78) 24,7 161 (88) 52 (32) Respuesta histológica Pobre 47,1% 109 (47) 22,3 P = NS 98 (89) P = NS 27 (28) P =NS Buena 67,0% 125 (53) 25,6 109 (87) 39 (36) a FAS, fosfatsa alcalina sérica. b Proximal: fémur y húmero; Distal, tibia, peroné, cúbito, radio. c Incluye 30 plastias de rotación d Datos disponibles de sólo 553 pacientes.

5 G. Bacci, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: sexo/edad de los pacientes, histología, localización/tamaño del tumor primario, tipo de cirugía, presencia de fractura patológica y respuesta histológica a quimioterapia. En cuanto a fosfatasa alcalina, el porcentaje de pacientes que tenían menos de tres nódulos pulmonares en el momento de la primera recidiva fue significativamente superior en aquellos con valores séricos normales de este enzima que en los que tenían valores altos (41 versus 24%; P< 0.008). Tiempo y localización de recidiva metastásica de acuerdo con los protocolos de quimioterapia Como se indica en la Tabla 2, parece existir una correlación entre el tiempo hasta recidiva y el porcentaje de SLE logrado mediante el protocolo de tratamiento. De hecho, el tiempo medio hasta recidiva fue, significativamente más corto, en pacientes tratados según los protocolos 1 y 3, que proporcionaron una SLE a los 5 años de sólo el 47.6 % y 52.5 % respectivamente, que en los tratados según los protocolos 2, 4 y 5, en los que los porcentajes de SLE a los 5 años eran 66.4%, 61.6% y 65.0%, respectivamente. Esta correlación entre el tiempo hasta recidiva y la eficacia del protocolo de quimioterapia también viene indicada por el porcentaje de pacientes que recidivaron dentro de los 2 primeros años desde el inicio del tratamiento. De hecho, el porcentaje de recidivas dentro de los 2 primeros años fue significativamente superior (P<0.0001) en pacientes tratados según los protocolos 1 y 3 (83% y 62%) que en aquellos tratados siguiendo los protocolos 2, 4 y 5 (53%, 33% y 48%). Respecto a la localización de la primera recidiva, en pacientes tratados según los protocolos más eficaces, el porcentaje de metástasis extrapulmonares fue más alto que en pacientes tratados con los protocolos menos eficaces (14.6% versus 9.0%). Sin embargo, la diferencia no era estadísticamente significativa. Discusión En estudios pasados, investigadores que comparaban el resultado de pacientes con osteosarcoma de extremidades tratado con quimioterapia adyuvante, con controles históricos, hallaron que el tratamiento adyuvante mejora no sólo el porcentaje de curación, sino que también retrasa el tiempo hasta la primera recidiva en pacientes recidivantes. Además, la quimioterapia adyuvante también reduce el número de metástasis pulmonares en el momento de recidiva pulmonar, haciendo que estos pacientes sean más indicados para un tratamiento de rescate mediante toracotomía (metástasis pulmonares) [12, 13]. Estos resultados fueron controlados por el estudio multi-institucional controlado MIOS, en el cual los pacientes eran randomizados para ser tratados mediante cirugía sola o mediante cirugía más quimioterapia adyuvante. Gooring y asociados [14], evaluando el patrón de recidiva de este estudio, informaron que pacientes tratados con cirugía sola recidivaron antes y tenían más nódulos pulmonares que aquellos tratados con quimioterapia adyuvante postquirúrgica. En osteosarcoma de extremidades, la quimioterapia adyuvante también pareció modificar el patrón de recidiva incrementando el porcentaje de metástasis óseas [15, 16]. Sin embargo, este hallazgo no estaba confirmado por los estudios retrospectivos [12, 13] y prospectivos [14] previamente mencionados. Los resultados de nuestro estudio confirman que cirugía combinada con quimioterapia retrasa el tiempo hasta recidiva. Para los 234 pacientes que recidivaron (200 con metástasis, 32 con metástasis y recidiva local y 2 con recidiva local únicamente), la media del intervalo desde inicio del tratamiento y aparición de la primera recidiva era 23.8 meses (intervalo: 2-96). Este intervalo es significativamente más largo que el observado en nuestros 92 pacientes tratados entre 1959 y 1970, que recidivaron después de tratamiento quirúrgico sólo (media del tiempo hasta recidiva 7.7 meses) [1], y 5.4 meses para 35 pacientes tratados desde 1980 hasta 1991 [13]. El intervalo entre comienzo del tratamiento y recidiva, del estudio presente, también fue significativamente más largo que el intervalo (18.1 meses) observado en 76 pacientes tratados con quimioterapia adyuvante, entre 1980 y 1990 [13]. Es importante recalcar que, en estas series de pacientes tratados únicamente con cirugía o con cirugía seguida de quimioterapia adyuvante, el porcentaje SLE a los 5 años fue significativamente más bajo que el porcentaje observado en las series de pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante registrado en este estudio (12.4 y 45.5% versus 59%). En este informe, el tiempo hasta recidiva estaba correlacionado significativamente con los niveles séricos de fosfatasa alcalina y con el protocolo de quimioterapia. Pacientes con niveles séricos de fosfatasa alcalina elevados en el momento de presentación recidivaron antes que aquellos con valores normales de este enzima. Con respecto a quimioterapia, los pacientes de este estudio eran tratados con cinco protocolos distintos sucesivamente activados, durante un periodo de 13 años. Los resultados obtenidos en estos ensayos eran bastante diferentes. De hecho, en los distintos protocolos, SLE a los 5 años osciló desde 47.6% hasta 66.4% (P<0.03). El tiempo observado hasta recidiva, en 234 pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante, era más largo en los protocolos más eficaces (es decir, protocolos que proporcionaron el porcentaje de SLE a los 5 años más alto), que aquellos menos eficaces. El porcentaje de pacientes que recidivaron dentro de los 2 primeros años desde el inicio del tratamiento era, de hecho, significativamente superior en el grupo de pacientes tratados con los protocolos de quimioterapia menos eficaces. Basándonos en estos datos nosotros creemos que la diferencia en el tiempo hasta recidiva observada en pacientes de este estudio tratados con quimioterapia neoadyuvante, y en pacientes de estudios previos de quimioterapia adyuvante, probablemente no era debida a la diferencia en tiempos cuando

6 256 G. Bacci, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: se aplicaba quimioterapia (sólo después de cirugía en el grupo adyuvante, y antes y después de cirugía en el grupo neoadyuvante), sino a la eficacia superior de los protocolos neoadyuvantes más recientes y complejos. Además, hallamos que con protocolos más eficaces, además de retrasar el tiempo de recidiva, el número de pacientes con metástasis pulmonares resultó ser, en general, más bajo. De hecho, el número de pacientes que sólo tenían uno o dos nódulos metastásicos, en el momento de la primera recidiva pulmonar, era significativamente más elevado en el grupo de pacientes tratados con los protocolos más eficaces. Respecto a la localización de primera recidiva, en las series neoadyuvantes presentes, pulmón seguía siendo la localización más comúnmente afectada. Lo estaba en un 86% (88% incluyendo casos de hueso+pulmón), lo cual no era significativamente diferente del porcentaje observado en nuestras series previas de pacientes tratados con cirugía sola (94%) o con cirugía más quimioterapia adyuvante (95%). En estas series, el número de pacientes cuya primera recidiva era en pulmón era similar en los cinco protocolos distintos. Estos resultados parecen indicar que existe una estrecha correlación entre el uso de quimioterapia agresiva y el tiempo hasta recidiva considerablemente más largo, y el número significativamente inferior de metástasis pulmonares. También indican que la quimioterapia también tiene algún efecto en pacientes que recidivan y debería ser considerada siempre en la evaluación de resultados preliminares de nuevos protocolos neoadyuvantes y en la definición del tiempo de seguimiento de estos pacientes, tiempo que debería extenderse al menos hasta 5 años. En estos últimos años, el número de pacientes con osteosarcoma de extremidades tratados con preservación de extremidad, en vez de amputación, ha ido en incremento [13, 20, 23, 24]. Sin embargo, aun no está claro si el riesgo de recidiva local es más grande o no en pacientes tratados con cirugía menos amplia y quimioterapia neoadyuvante. De hecho, mientras algunos estudios, de un único centro o multicéntricos, mostraban un porcentaje de recidiva local después de resecciones con preservación de extremidad, tres o cuatro veces superior que después de amputación [25-28], en dos informes recientes [23, 24] no se observaron diferencias en términos de recidiva local, comparando cirugía con preservación de extremidad con amputación. En este estudio, no existían diferencias significativas en el porcentaje de recidivas locales, entre pacientes tratados con amputación o plastia de rotación (4.1%) y pacientes tratados con preservación de extremidad (6.4%). El porcentaje de recidiva local no estaba correlacionado con cualquiera de los protocolos de quimioterapia. En cambio, tal como informamos previamente nosotros [29] y otros [24, 28], el porcentaje de recidivas locales estaba significativamente correlacionado con márgenes quirúrgicos y con la respuesta histológica a quimioterapia. En particular, para aquellos 41 pacientes (7%) con márgenes quirúrgicos poco amplios, el porcentaje de recidiva local era muy alto (21.9%). A partir de estos datos, podríamos concluir que en osteosarcoma de extremidades la combinación de procedimientos de preservación de extremidades con quimioterapia neoadyuvante es segura y no pone en peligro el resultado de los pacientes, siempre que se logren amplios márgenes quirúrgicos. Sin embargo, debido al alto porcentaje de recidiva local observado en pacientes (en nuestro estudio) con márgenes de resección poco amplios, debe realizarse un examen patológico preciso de los márgenes quirúrgicos en cada paciente con osteosarcoma tratado quirúrgicamente con preservación de extremidad y, en los raros casos en los que los márgenes quirúrgicos son inadecuados, debería considerarse siempre una amputación secundaria Referencias 1. Campanacci M, Bacci G, Bertoni F, Picci P, Minutillo BA, Franceschi C. The treatment of osteosarcoma of the extremities: twenty years experience at the Istituto Ortopedico Rizzoli. Cancer 1981, Link MP, Goorin AM, Miser AW, Green AA, Pratt CB, Belasco JB. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity. N Engl J Med 1986, 314, Bacci G, Gherlinzoni F, Picci P, et al. 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