Dra. Stephanie Viroga. Dra. Josefina Tarigo Departamento de Farmacología y Terapéutica.

Transcripción

1 Dra. Stephanie Viroga. Dra. Josefina Tarigo Departamento de Farmacología y Terapéutica.

2 Medicamentos y Embarazo Defectos congénitos en la población general 2-4%, menos del 1% atribuible a medicamentos Alto consumo de medicamentos en el embarazo: datos uruguayos 96% de las embarazadas, de las cuales el 78% consume 2 o más medicamentos Hasta un 50% de los embarazos no son planeados: riesgo teratógeno en la edad reproductiva Gran parte de los medicamentos tienen un riesgo indeterminado Limitantes de la evidencia en embarazadas y lactancia

3 Medicamentos y embarazo Embarazo sobre los medicamentos 0 Cambios Farmacocinéticos 0 Cambios Farmacodinámicos 0 No adherencia Medicamentos sobre el embarazo Efectos sobre el feto: 0 Teratogenicidad 0 Alteraciones del desarrollo 0 Efectos secundarios Contraindicaciones Clasificaciones de y precauciones riesgo en el embarazo

4 Efectos terapéuticos sobre el feto 0 Corticoides para la IMPF 0 Ácido fólico profilaxis malformaciones neurológicas 0 Indometacina en polihidramnios 0 Vitamina k profilaxis hemorragias en madres con antiepiléticos 0 Sulfato de magnesio para neuroprotección

5 Cambios Farmacocinéticos Modificaciones gravídicas fisiológicas Modificaciones parámetros fisiológicos Según período de la gravidez Cambios en los parámetros farmacocinéticos

6 Medicamentos Cambios Farmacocinéticos Cambios farmacocinéticos y su implicancia clínica: información limitada (Estudios en embarazadas, nuevas técnicas) variable clínica clara monitorización plasmática rutinaria ancho rango terapéutico Cambios farmacocinéticos no relevantes Implicancia clínica de lo cambios farmacocinéticos de los medicamentos que no cumplen con estas características?

7 Absorción GI en el embarazo Vía oral 0 disminuye motilidad intestinal 0 aumenta ph gástrico (disminuye 40% secreción acida) 0 enlentecimiento del vaciado gástrico No alteración clínica significativa Vómitos

8 Distribución en el embarazo Aumento del volumen plasmático 3 trimestre: aumenta volemia 50%, gasto cardiaco 30% aumenta flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino Aumenta el volumen de distribución sin cambios en la vida media o Cmax

9 Distribución en el embarazo Concentración albúmina disminuye a un 80% Cambio en la UPP significancia para fármacos de alta UPP y eliminación principalmente hepática Ejemplo: concentración plasmática puede subestimar el fármaco libre Ácido valproico: 3 trim. concentración plasmática disminuye 50% pero fracción libre solo 25%, por lo que ajustar la dosis por concentración plasmática llevaría a una dosis demasiado alta

10 Metabolización en el embarazo CYP Cambio Fármacos Ajuste teórico 3 A4 Aumenta CBZ, hidrocortisona, paracetamol 2D6 Aumenta Amitriptilina, morfina, propanolol 2C9 aumenta Fenitoína, fenobarbital, diclofenac 1 A2 disminuye Amitriptilina, paracetamol aumentar dosis aumentar dosis doble en el 3 trimestre No hay estudios que aumentar dosis apoyen Cambios de dosis en el disminuir dosis: 1/3 al inicio y 2/3 embarazo en 3 trim. 2C19 disminuye Amitriptilina, propanolol disminuir dosis

11 Excreción renal en el embarazo 0 Filtrado aumenta hasta un 50 % en el 1 trimestre con disminución en el 3 trimestre 0 No se conocen los cambio en la secreción o reabsorción tubular Fármacos excretados sin cambios por vía renal pueden requerir un ajuste de dosis entre 20-65%

12 Pasaje placentario Principal factor cinético determinante del riesgo fetal Placenta Fármaco: >Superficie < Grosor Integridad Flujo sanguíneo <Peso molecular Fracción libre Grado de disociación Liposolubilidad Gradiente de concentración Ph fetal <0,1 Fármacos básicos

13 Fármacos y lactancia Idiosincráticos Dosis dependientes Efectos en lactante Concentración materna Pasaje por la leche Difusión pasiva Liposolubilidad Grado ionización UPP del fármaco PH < pasaje: lactada previo a dosis Compatible o 50% de los fármacos no con no hay la inf. De su uso en lactancia % de dosis materna diaria (gralmente < 2%) Acceso lactante y eliminación Fármacos sin abs oral (adrenalina) Prematuros:< capacidad de eliminación

14 Efectos sobre el feto Efectos teratógenos: «los efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el momento del parto o más tardíamente» OMS Efectos mayores: Incidencia 2-3% incompatible con la vida, requiere cirugía mayor para corrección, produce disfunción mayor. Efectos menores: incidencia 7-10%

15 Principios de la teratogénesis 0 Susceptibilidad genética 0 Fase de desarrollo de la exposición 0 Mecanismos de teratogenicidad 0 Naturaleza del agente 0 Dosis del agente

16 Efectos sobre el feto 0 Fases de desarrollo embrio fetales

17 Fases de desarrollo embrio- fetal 0 Primer trimestre: organogénesis (malformaciones estructurales más importantes) 0 2 y 3 trimestre: crecimiento, desarrollo funcional anomalías morfológicas menores

18 Clasificaciones de Riesgo Limitaciones: No considera experiencia clínica No valora frecuencia, intensidad y tipo de los efectos Extrapolación de estudios animales Poco específica

19 Clasificaciones de Riesgo Categoría A Categoría B Categoría C Categoría D Categoría X Fcos. Ingeridos por gran número de emb.y mujeres en edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de malformaciones Fcos tomados por n limitado de emb. O mujeres en edad reproductiva Clasificación sin aumento de riesgo de la frecuencia no de malformaciones jerárquica Efectos nocivos sin malformaciones, reversibles Fcos con aumento de malformaciones en humanos o daño irreversible Alto riesgo de causar daño permanente, no deberían usarse B 1 B 2 B 3 Estudios animales: no daño Estudios en animales inadecuados: carencia de mayor riesgo Estudios animales: mayor riesgo

20 Catástrofe de la talidomida Fármaco comercializado en 1958 y 1963 sedante y antiemético durante los tres primeros meses de embarazo. Miles de nacimientos de bebés afectados de focomelia (anomalía congénita que se caracterizaba por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades) No teratogenicidad en ratas Limitante de extrapolar resultados de animales

21 Birth Defects May Be Linked to High Blood Pressure, Not Use of ACE Inhibitors in Early Pregnancy

22 Fármacos en el embarazo: algunos ejemplos

23 Antieméticos Metoclopramida Categoría B de la FDA Uso extenso en el embarazo Pocos estudios: retrospectivos Ondansetrón Domperidona Categoría B de la FDA Número limitado de serie de casos: sin riesgo de malformaciones Fármaco no aprobado por FDA No se conoce si pasa placenta No hay datos de eficacia y seguridad en el embarazo

24 Antieméticos Primer antiemético aprobado por la FDA para el embarazo (2013) DICLEGIS ( doxilamina + piridoxina) a fixed dose combination drug product of doxylamine succinate, an antihistamine, and pyridoxine hydrochloride, a Vitamin B6 analog, indicated for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy in women who do not respond to conservative management

25 Antinflamatorios no esteroideos Bajo riesgo de teratogenicidad Después de la semana 20: riesgo de cierre de ductus arterioso y afectación de la función renal fetal (todos menos aas a bajas dosis) Abandono más allá de la semana 32 (menos AAS a bajas dosis)

26 Antinflamatorios no esteroideos Paracetamol: categoría B de la FDA a dosis terapéuticas por corto períodos de tiempo es seguro Analgésico de 1 línea en el embarazo altas dosis por tiempo prolongado: hepatotoxicidad, nefropatía No aumenta riesgo de hemorragia al término Baja concentración en leche materna Ibuprofeno: categoría B (D en el 3 trim.) compatible con lactancia Dipirona: no aprobada por la FDA, escasa evidencia

27 Corticoides No mayor riesgo de malformaciones Hidrocortisona y prednisona: Paladar hendido Pobl. Gral. 1:1000 GCC 3:1000 Seguros en la lactancia, no inmunosupresión neonato Placenta Metabolización corticoides Diferente grado según el corticoide

28 Corticoides Placenta: 11β-Hidroxiesteroid-dehydrogenasa Corticoides Metabolitos inactivos Cortisol y cortisona 90% Prednisolona ampliamente inactivada Dexametasona 54% Betametosona 47% Hidrocortisona inactivada

29 corticoides Tratamiento materno Corticoides mayormente inactivados en la placenta prednisona Tratamiento Fetal Inducción de la Corticoides menormente inactivados maduración en placenta pulmonar Dexametasona 6 mgrs im Betametasona o dexametasona cada 12 hs por 48 hs

30 Antiplaquetarios y anticoagulantes AAS FDA : C, dosis completa en el 3 trim D Uso a bajas dosis: posibles beneficios en SAFE, riesgo preeclampsia, riesgo RCIU suspender una semana antes de anestesia epidural (riesgo sangrado) Lactancia: uso cauteloso por efectos antiplaquetarios en RN Clopidogrel Categoría:B No riesgo descrito en animales, humanos: reportes de casos No se conoce cruze por placenta No información en lactancia

31 Antiplaquetarios y anticoagulantes Warfarina: fda X compatible con lactancia ENOXAPARINA (HBPM) Categoría B Tamaño molecular: no traspasa placenta (seguridad fetal) Lactancia: alto peso molecular escaso pasaje sumado a inactivación en tracto gastrointestinal

32 Inihibidores Bomba Protones Categoría FDA: Lanzoprazol : B Pantoprazol: B Rabeprazol: B Omeprazol: C Teratogenicidad en estudios en animales (Dosis decenas de veces superiores)

33 Evidencia a favor del uso de omeprazol Estudio cohorte, bases de datos nacimientos 5000 expuestos a IBP preconcepcional y 1 trimestre odds ratio: 1.10 (IC 95%0,91-1,34 Regla de uso de fármacos durante el embarazo Uso de fármaco con mayor tiempo en el mercado, con mayor información de seguridad fetal Dentro de los IBP: OMEPRAZOL

34 Antiepilépticos 0 Mujer epiléptica con AE : doble d e riesgo de malformaciones. 0 Mayor riesgo en poli terapia que en monoterapia 0 Beneficios de los AE :> riesgos de discontinuar tto 0 Valproato: no debe ser usado como primera línea en mujeres en edad reproductiva

35 Antiepilépticos: recomendaciones 0 Continuar con la medicación 0 Monoterapia en la dosis más baja requerida para alcanzar control de las crisis. 0 Evitar poli terapia (cuando haya control de las crisis) 0 Ácido fólico de manera profiláctica en dosis de 4 mg día, para evitar defectos del tubo neural 0 Vitamina k durante el último mes de gestación para evitar hemorragias maternas y neonatales

36 Antibióticos en el embarazo Conocimiento actual: La gran mayoría de los antibióticos no causan grave daño para el feto si se utiliza correctamente y en las dosis adecuadas durante el embarazo. Pero. ningún medicamento, incluidos los antibióticos, puede ser descrito como absolutamente seguro. Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period: aspects for consideration Arch Gynecol Obstet. 2011

37 Antibióticos en el embarazo PENICILINAS primera línea excepción alergias Amoxi, ampi, penicilina: Categoría B CEFALOSPORINAS Primera línea Categoría B MACRÓLIDOS Se prefiere eritromicina (B) Azitro y clarito menor evidencia Claritromicina categora C

38 Antibióticos en el embarazo CLINDAMICINA METRONIDAZOL Considerados de segunda línea categoría B Metronidazol: CDC contraindica en el 1 trim. QUINOLONAS (Ciprofloxacina) Daño cartílago fetal (demostrado en animales) Si bien,en reportes en humanos no defectos deberían evitarse

39 Antibióticos en el embarazo AMINO- GLUGOSIDOs (gentamicina) deberían evitarse por nefrotoxiciddad y ototoxicidad TERTRACICLINAS (Doxicilina) Hepatotoxicidad embarazadas Se unen por quelación al calcio de las estructuras óseas y dentales del embrión y del feto

40 Antibióticos en la lactancia Aminoglucósidos si Baja absorción GI niño Beta lactámicos si Riesgo sensibilización Metronidazol no Altas concentraciones en leche materna Nitrofurantoína si Evitar en deficiencia de G-6PDF Macrólidos si Posibilidad de dis bacteriosis tetraciclinas no Alteraciones óseas y dentales

41 Embarazo como población de riesgo: limitantes de la Embarazada: evidencia huérfana terapéutica ( se carece de adecuada información para un correcto tratamiento debido a que se las excluye de los ECC)

42 Embarazo como población de riesgo: limitantes de la evidencia 0 Vacío de conocimientos: eficacia, seguridad, efectividad, implicancias de los cambios farmacocinéticos 0 Fuente: reportes de casos, estudios epidemiológicos, registros de malformaciones congénitas, debate en aspectos regulatorios y éticos de incluir embarazadas en ECC, dificultades metodológicas 0 Limitantes de la clasificaciones de riesgo: (FDA) inespecíficas, resultados extrapolados de animales, no toma en cuenta experiencia clínica prescribing without evidence

43 N de embarazadas con patologías: N pequeño Valor estadístico?????

44 Balance individual Beneficio Riesgo Riesgo de no tratar

45 Algunas recomendaciones: Evitar automedicación Considerar que ningún medicamento es totalmente inocuo Valoración individual: beneficio riesgo, considerando la necesidad Manejo de tratar multidisciplinario la enf. (enf. no tratadas pueden ser mas peligrosas para el feto) de la embarazada Usar los medicamentos con mayor experiencia clínica Tener en cuenta trimestre Evitar preparados con múltiples principios activos

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47 Prescripción racional: Correcto diagnóstico Opciones terapéuticas: selección de medicamento (eficacia, seguridad, conveniencia, costos) Correcta prescripción: información al paciente seguimiento