De la Rinitis al Asma Una o dos enfermedades?

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1 De la Rinitis al Asma Una o dos enfermedades? Dr José Mª Negro Alvarez Servicio de Alergología H.U. Virgen de la Arrixaca Prof. Asociado de Alergología. Universidad de Murcia (España) 1 Asma y Rinitis Alérgica Una vía aérea, una patología C. Bachert,, B. Lange, JC Vichow Una revisión completa de la fisiopatología del asma + rinitis alérgica. Revisión de tratamiento de asma + rinitis alérgica a la luz de las evidencias científicas 2

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3 5 WHO-Iniciativa ARIA Recomendaciones 1 1 La rinitis alérgica es una de las principales enfermedades respiratorias crónicas debido a - Su prevalencia - Su impacto en la calidad de vida - Su impacto en el rendimiento escolar y laboral - Su coste económico - Su asociación con el asma 2- Además, la rinitis alérgica se asocia con sinusitis Y otras co-morbilidades como conjuntivitis. 3- Se recomienda considerar la rinitis alérgica como un factor de riesgo de asma junto a otros factores de riesgo conocidos. 6

4 Rinitis alérgica y asma Coexistencia de rinitis alérgica (RA) y asma Sujetos con RA asma % 38 % Población general asma % 3-5 % Sujetos con asma RA % 78 % % Población general síntomas nasales % 5-20 % Corren J, JACI Rinitis alérgica y asma Rinitis es un factor de riesgo independiente para asma Asma atópico no atópico atópico HRB no atópico OR 95% CL OR 95% CL OR 95% CL OR 95% CL Rinitis Asma y rinitis estan frecuentemente asociados en sujetos alérgicos y no alérgicos Leynaert et al., JACI

5 Marcha alérgica Población Resultado Odds ratio n = 7225 Asma a los 7 años 7,1 Anderson UK n = 770 Asma de 5-9 años 2,9 Sherman USA n = 8585 Asma a los 7 años 3,9 Jenkins Australia n =1021 Asma a partir de 3 Settipane USA 23 años 9 Estudio ONEAIR: Evaluar la comorbilidad de asma y rinitis en pacientes asmáticos en Alergología Alta comorbilidad asma-rinitis: 90% No 9,5 NS/NC 0,2 Si 90,3 10

6 Estudio RINAIR: Evaluar la comorbilidad de asma y rinitis en pacientes asmáticos en NEUMOLOGIA Alta comorbilidad asma-rinitis: 71% No 28% NS/NC 1% Si 71% 11 Estudio RINOASMAIR: Evaluar la comorbilidad de asma y rinitis en pacientes asmáticos en Atención Primaria Alta comorbilidad asma-rinitis: 71% No 28% NS/NC 1% Si 71% 12

7 Alergológica 2005: Distribución muestral por sociedades Consultas totales: 4991 pacientes Morbilidad alérgica por CCAA: Rinitis-Conjuntivitis 14

8 Consultas totales: 4991 pacientes Morbilidad alérgica por CCAA: Asma 15 Increased risk of asthma attacks and emergency visits among asthma patients with allergic rhinitis: : a subgroup analysis of the improving asthma control trial Bousquet J y Cols. Clin Exp Allergy 2005; 35: 6: ERRATUM en: Clin Exp Allergy Feb;36(2):

9 Coste económico de asma-ra en adultos Objetivo: Calcular el coste con relación n al asma en pacientes con asma leve y moderada persistente con o sin RA concomitante; se añadia adió otro grupo de terapia de control (montelukast o salmeterol) al tratamiento base con Propionato de fluticasona inhalado. Diseño: estudio clínico doble-ciego, multicéntrico, de 52 semanas. Resultados: Relación entre asma y empleo de recursos. Bousquet J y Cols. Clin Exp Allergy 2005; 35: 6: ERRATUM en: Clin Exp Allergy Feb;36(2): Características de los pacientes Asthma-with- Allergic Rhinitis Asthma only Patients [n, %] 893 (60%) 597 (40%) Age [mean (SD)]* 39.2 (13.1) 43.9 (13.9) Females [n, %] 497 (55.7%) 321 (53.8%) White 1 [n, %] 680 (76.2%) 476 (79.7%) * p<0.01; 1 -Race classified as white and other Bousquet J y Cols. Clin Exp Allergy 2005; 35: 6: ERRATUM en: Clin Exp Allergy Feb;36(2):

10 Recursos utilizados en asma según presencia de RA concomitante o no (%pacientes pacientes) p= ,1% 21,3% Odds ratio 1.3 Bousquet J y Cols. Clin Exp Allergy 2005; 35: 6: ERRATUM en: Clin Exp Allergy Feb;36(2):249. Asma Asma-con-RA 11,8% 9,6% Other p=ns p=0.029 Odds ratio 2.2 5,5% 4,0% 0,5% 1,0% 3,6% 1,7% Crisis asmáticas Visitas no programadas Visitas al especialista Hospitalizaciones Visitas a Urgencias 19 Effect of a concomitant diagnosis of allergic rhinitis on asthma-related health care use by adults. Price y Cols. Clin Exp Allergy. 2005; 35(3):

11 Objetivo: calcular recursos utilizados en pacientes con asma persistente con o sin RA concomitante (en atención n primaria) Diseño: Estudio de cohorte observacional retrospectivo durante un año, utilizando la base de datos de Primaria de UK Price y Cols. Clin Exp Allergy. 2005; 35(3): Presencia concomitante de RA en pacientes con asma estudiados en la práctica clinica regular: Incremento anual de visitas a especialista [5.2 vs 4.2, p<0.0001] 4,2 P< ,2 Visitas al medico (por paciente/por año) Pacientes con Asma Pacientes con Asma + RA Price y Cols. Clin Exp Allergy. 2005; 35(3):

12 Conclusiones Los pacientes con asma y RA concomitante evaluados en la consulta de primaria tuvieron significativamente más probabilidad de: 1. Hospitalizaciones por asma. 2. Visitas a especialista por asma. 3. Más uso de medicación de rescate para exacervaciones de asma comparado a los pacientes con solo asma. Price y Cols. Clin Exp Allergy. 2005; 35(3): Rinitis alérgica y asma Hipótesis de interacción Reflujo nasobronquial Aspiración de secreciones inflamatorias desde la vía aérea superior a la inferior Cambio de respiración nasal a bucal Distribución sistémica de inflamación nasal y vía aérea baja, migración de eosinófilos Adaptado de Togias A Allergy 1999;54(suppl 57):

13 Los cambios inflamatorios en la mucosa nasal y bronquial estan correlacionados (n=17) Eosinófilo sen mucocosa nasal de asmáticos Estudio de inflación de la mucosa nasal en asma sin rinitis alérgica en sujetos atópicos entre años. Adaptado de Gaga M et al Clin Exp Allergy 2000;20: r=0.851, p< Eosinófilos en mucosa bronquial de asmáticos 25 Provocación bronquial con alergenos aumenta un marcador de inflamación (eosinófilos)) en tejido nasal y bronquial Eosinofiloss (nº cel/ mm 2 ) Tejido nasal (lámina própia) T 0 * T 24 T 0 Pacientes control (n=8) Pacientes alérgicos (n=8) Tejido bronquial (membrana subepitelial) * *** ** Pulmón Lóbulo donde se contralateral provocó T 24 ** Evaluacón de inflamación alérgica en la vía aérea superior e inferior después de provocación bronquial en pacientes con rinitis alérgica sin asma vs. controles (rango de edad años) T 0 = antes de provocación; T 24 =24 horas post-provocación; *p<0.05; **p<0.01; ***p=0.001 Adaptado de Braunstahl G-J et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:

14 Aumento de los Marcadores de inflamación a nivel sistémico tras provocación bronquial con alergeno * ** Pacientes control (n=8) Pacientes alérgicos (n=8) Eosinófilos en sangre periférica (10 6 cels/l) T 0 T 24 Evaluación de inflamación alérgica en vía aérea superior e inferior después de provocación bronquial en pacientes con rinitis alérgica sin asma vs. controles (rango de edad años) T 0 = antes de provocación; T 24 =24 horas post-provocación; *p<0.05; **p<0.01 Datos presentados como mediana ± rango Adaptado de Braunstahl G-J et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Consideraciones terapéuticas Es necesaria una terapia adecuada, rentable, segura y con buena tolerancia para tratar la comorbilidad de la enfermedad Una terapia única que pueda reducir la necesidad de múltiples terapias dirigidas a diferentes órganos para el tratamiento de cada enfermedad (asma y rinitis) 28

15 Función de los Leucotrienos en nariz y pulmón Incremento de Secreción mucosa Disminución Transporte moco Proteinas catiónicas (daño epitelio celular) Epitelio vía aérea Aumento de liberación taquicininas Vaso sanguíneo Edema Células inflamatorias (mastocitos, eosinófilos) Reclutamiento eosinófilos Cisteinil leucotrienos Músculo liso (solo en pulmón) Contracción y proliferación Fibras C sensoriales 29 Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: : a randomized, double-blind blind,, placebo- controlled trial performed in the spring. Philip G et al Clin Exp Allergy 2002;32:

16 Diseño de estudio Multicéntrico, randomizado, doble-ciego, estudio en grupos paraleos de pacientes entre años con rinitis alérgica estacional (primavera) Periodo I Periodo II Simple-ciego Tratamiento doble-ciego Montelukast 10 mg/día (n=348) Placebo Loratadina 10 mg/día (n=602) Placebo (n=352) 3 5 días Semanas después de randomización Philip G et al Clin Exp Allergy 2002;32: Montelukast reduce los síntomas de la RA 0 Síntomas diurnos Puntuación 0 Síntomas nocturnos Puntuación 0.1 Cambio de 0.2 puntuación basal Placebo (n=352) 0.37 p 0.001* Montelukast (n=348) 0.27 p 0.001* Philip G et al Clin Exp Allergy 2002;32:

17 Montelukast reduce los eosinófilos filos* Marcador sistémico de inflamación 5 Placebo (n=352) Montelukast (n=348) Loratadina (n=602) % mediana basal p 0.001** 20 *vs basal; **vs. placebo Multicéntrico, randomizado, doble-ciego, estudios grupos-paralelos en pacientes de años con rinitis alérgica estacional (primavera) Philip G et al Clin Exp Allergy 2002;32: Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma Price DB y Cols. Thorax 2003; 58:

18 Diseño de estudio Periodo I Seguimiento (4 semanas) Simple-ciego Budesonida 400 µg dos veces/día Periodo II Tratamiento activo (12 semanas) Doble-ciego Montelukast 10 mg/día + Budesonida 400 µg dos veces/día n=448 Budesonida 800 µg dos veces/día n= Semanas 35 Cambio en PEF 50,0 40,0 Change from Baseline (L/Min, LS Mean ± SEM) 30,0 p= ,0 10,0 0, Semanas Weeks Montelukast (N=433) Budesonida (N=425) 36

19 Conclusiones Adicionando montelukast 10 mg a budesonida 800 mcg/día fué tan efectivo como el doble de budesonida a 1600 mcg/día Montelukast + budesonida 800 mcg tuvo más rápido inicio de acción que el doble de dosis de corticoide inhalado Ambos tratamientos fueron bien tolerados en general, con una baja incidencia significativa de efectos adversos con montelukast + budesonida 800 mcg 37 Effect of montelukast on lung function in asthma patients with allergic rhinitis: analysis from the COMPACT trial Price DB y Cols. Allergy. 2006; 61 (6): Erratum en: Allergy. 2006; 61 (9):

20 Definición de los grupos de análisis Asma/+RA n=410 Pacientes con asma y rinitis alérgica rgica, ambos positivos por historia clínica y confirmados por diagnóstico clínico Asma/ RA n=479 Pacientes con asma pero sin historia ni diagnóstico clínico de RA Asma/+RA/+MED n=56 Pacientes con asma y rinitis alérgica tomando medicación para RA 39 Cambios en PEF Grupo de pacientes asma/+ra 50,0 40,0 Change from Baseline (L/Min, LS Mean ± SEM) 30,0 20,0 p< ,0 0, Weeks Semanas Montelukast (N=216) Budesonida (N=184) 40

21 Cambios en PEF Pacientes asma/+ra/+med: Usando medicación para rinitis 70,0 60,0 50,0 Change from Baseline (L/Min, LS Mean ± SEM) 40,0 30,0 20,0 10,0 0, ,0-20,0 Weeks Semanas p<0.02 Montelukast (N=33) Budesonida (N=23) 41 The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Price DB y Cols. Curr Med Res Opin 2004; 20 (10):

22 Montelukast para RA estacional en Asmáticos Diseño de estudio Periodo: : I II Seguimiento Placebo Eficacia doble-ciego Montelukast 10 mg Placebo Randomizado N = 415 N = 416 Visitas: V1 V2 V3 V4 V5 4 7 días 3 5 días 1 semana 1 semana 43 Criterios de inclusión Superar un mínimo de síntomas diarios de rinitis Pruebas cutáneas positivas para 3 alergenos estacionales activos durante la estación en estudio Reunir al menos 1 de 4 criterios para asma activo: Superar nivel medio de síntomas de asma ( una vez/semana) Obstrucción reversible de la vía aérea (aumento 12% en FEV 1 después de inhalación de β-agonistas de acción corta) Historia documentada de hiperreactividad bronquial a metacolina ( 20% de disminución del FEV 1 ) Historia 1 año de broncoconstricción inducida por ejercicio Pacientes con dosis estable de corticosteroide inhalado y/o dosis estable de β-agonistas inhalados de larga duración 44

23 Objerivo Principal: Puntuación síntomas diarios de rinitis = Media de síntomas nasales diurnos y nocturnos Síntomas nasales diurnos Síntomas nocturnos - Congestión nasal - Dificultad al dormir - Rinorrea - Despertares nocturnos - Prurito nasal - Congestión nasal que le - Estornudos despierte Analizando cambios a las 2 semanas de tratamiento (tras un período base pretratamiento) 45 Objetivo secundario: Rinoconjuntivitis. Puntuación calidad de vida (CV) Evaluación global de rinitis alérgica Por el paciente Por el médico Otros objetivos: Puntuación individual de CV en RC Evaluación global de asma Por el paciente Por el médico Uso de Beta-agonistas corta acción 46

24 Montelukast redujo significativamente las puntuaciones de los síntomas diarios de rinitis* 0 Síntomas diarios de rinitis Síntomas nasales diurnos Síntomas nocturnos Variación con respecto al momento basal (media) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 11% p 0,001 18% 10,5% p 0,001 18,7% 11,8% p 0,001 18,2% Placebo (n=416) Montelukast (n=415) Price DB y Cols. Curr Med Res Opin 2004; 20 (10): Montelukast redujo los síntomas diarios de rinitis con independencia de la situación del asma al principio del estudio 0 Mayor efecto Diferencia entre tratamientos: montelukast menos placebo (media de MC±EE) 0,1 0,2 0,3 Sí No Dos veces a la sem. <Dos veces a la sem. <80% 80% 12% <12% n=335 n=490 n=495 n=330 n=316 n=503 n=427 n=392 Tratamiento con corticoides inhalados Síntomas de asma % del FEV 1 teórico Reversibilidad con beta agonistas 48

25 Montelukast mejoró las evaluaciones globales de la situación clínica y la calidad de vida 5 Evaluaciones globales de la rinitis alérgica* p 0,001 p 0,001 Puntuación del tratamiento (media±de) ,77 2,39 2,76 2,41 Placebo (n=416) Montelukast (n=415) 1 0 Pacientes Médicos Montelukast mejoró significativamente las puntuaciones de la calidad de vida con rinoconjuntivitis con respecto a placebo (p<0,01) Price DB y Cols. Curr Med Res Opin 2004; 20 (10): Montelukast mejoró el control del asma Evaluaciones globales del asma* Puntuación del tratamiento (media) 2,8 2,6 2,4 2,2 0 p<0,01 2,52 2,28 Pacientes 2,52 Placebo (n=416) Montelukast (n=415) p<0,05 Médicos 2,34 Montelukast redujo significativamente el uso de beta 2 agonistas (p 0,005 frente a placebo) 50

26 Montelukast para RAE en asmáticos Otro: Uso de β-agonistas de corta acción Necesidad de inhalaciones de β-agonistas de acción corta por día (suma de uso diurno y nocturno) Tratamiento N Basal (media) Cambios (media) Montelukast Placebo * *p=0.005 comparado con placebo 51 Conclusiones En pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante, montelukast demostró mejorías significativas en: Rinitis alérgica Puntuación de los síntomas diarios de rinitis (promedio de la puntuación de síntomas nasales diurnos y nocturnos) Calidad de vida con rinoconjuntivitis Evaluaciones globales de la rinitis alérgica realizadas por médicos y pacientes Asma Evaluaciones globales del asma realizadas por pacientes y médicos Uso de beta 2 agonistas 52

27 Manejo de pacientes asmáticos con Co-morbilidad de vía aérea superior Consideraciones diagnósticas: Explorar vía aérea superior e inferior Consideraciones terapéuticas: Montelukast es conveniente, efectivo, y bien tolerado en el tratamiento para co-morbilidad Cisteinil-Leucotrienos Cisteinil-Leucotrienos 53