Componentes humorales de la inmunidad innata. Dra. Claudia Lützelschwab Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

Transcripción

1 Componentes humorales de la inmunidad innata Dra. Claudia Lützelschwab Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

2 Clase anterior...células efectoras de la Inmunidad Innata SANGRE Eosinófilos NK Linfocitos T γδ Linfocitos B1 TEJIDOS Neutrófilos Mastocitos Macrófagos Basófilos Monocitos Célula dendrítica

3 Componentes humorales: Moléculas de reconocimiento y efectoras de la Inmunidad Innata Citoquinas Proteínas de Fase Aguda Complemento Anticuerpos Naturales Previenen la infección y la diseminación del microorganismo Promueven la inflamación Opsonizan Funciones Destruyen microrganismos

4 Citoquinas o citocinas Las citoquinas son proteínas producidas por distintos tipos de células. Comunican células entre si y afectan el comportamiento de otras células Las interleuquinas (ILs) son citoquinas producidas por las células del sistema inmunitario (leucocitos). Ej: IL-1, IL-2, TNFα, TNFβ, IFNα, IFNγ, etc.

5 Las citoquinas desencadenan señales en el interior de las células que resultan en una respuesta Fluído extracelular 1 Recepción 2 Transducción 3 Respuesta Receptor Moléculas involucradas en la transmisión de la señal Activación de respuesta celular Citoquina

6 Modo de acción de la citoquinas Acción parácrina Acción autócrina Acción endócrina

7 Quimioquinas Las quimioquinas son citoquinas producidas por una gran variedad de células, que actúan como potentes atrayentes y activadores de células de la inmunidad. Ej: IL-8, MIP-1α, MIP-2β

8 Quimiotaxis Es la migración direccional de células hacia un gradiente de concentración química, que constituye la fuente de atracción. quimioquina Célula migrando

9 Citoquinas antivirales: Sistema del Interferón (Interferon tipo I o IFN I)

10 Respuesta innata antiviral: Interferones tipo I (α y β) Inmunidad Innata IFN I/III Protección contra la infección Producción de Interferones antivirales: IFN α y β (tipo I) Rechazo Célula infectada Muerte de La célula infectada Eliminación de la infección Muerte celular por NK

11 Sistema del Interferón (Interferones de tipo I) Es un conjunto de citoquinas producidas por células infectadas por virus que ayudan a células vecinas a resistir la infección, limitando la diseminación viral

12 Interferones Tipo I Interferón α (IFN α ), Interferón β (IFN β ) entre otros Cél. Dendriticas plasmocitoides Cél. dendríticas plasmocitoides

13 Interferón tipo I (célula infectada) Estado antiviral (célula vecina) Activación de ARNsa L Activación de Proteína kinasa Inactivación de elf2 Degradación de ARN viral Inhibición de la síntesis de proteínas No hay replicación de virus

14 Funciones de los Interferones de tipo I Interfieren con la replicación viral Activan a células NK y LT citotóxicos (CTL o LTc) Favorecen la presentación de Ag a la Inm. Adaptativa Inhiben la replicación de células tumorales

15 Interleuquinas Proinflamatorias Y Proteínas de Fase Aguda

16 Respuesta inmediata contra microrganismos Daño celular Quimioquinas Mediadores Lipídicos Microbios Citoquinas Proinflamatorias Citoquinas Proinflamatorias Macrófago

17 Interleuquinas proinflamatorias IL-1 Mφ IL-12 Activa endotelios Activa linfocitos IL-8 Quimiotaxis Activa leucocitos TNFα Activa endotelios permeabilidad vascular Activa coagulación IL-6 Activa linfocitos Activa NK Diferenciación de LT Efectos Locales Aumento de flujo sanguíneo enrojecimiento de la zona y calor Pasaje de líquido a los tejidos tumefacción de la zona, dolor Pasaje de células a los tejidos fagocitosis Formación de coágulos enlentecimiento del flujo sanguíneo

18 La Respuesta Inflamatoria Local Aguda Macrófagos activados Mastocitos activados Mediadores inflamatorios Mediadores inflamatorios Flujo Permeabilidad Vascular Aumentada Flujo Dilatación Dilatación

19 Interleuquinas proinflamatorias IL-1 Efectos Sistémicos Mφ IL-12 Activa endotelios Activa linfocitos IL-8 Quimiotaxis Activa leucocitos TNFα Activa endotelios permeabilidad vascular Activa coagulación IL-6 Activa linfocitos Activa NK Diferenciación de LT Fiebre Producción IL-6 Prot. Fase aguda Fiebre Shock Fiebre Prot. Fase Aguda

20 Bajas cantidades Moderadas cantidades Grandes cantidades Inflamación Local Efectos sistémicos Shock Endotelios Moléculas de Adhesión IL-1, quimioquinas Hígado SNC Fiebre Corazón Baja presión Vasos sanguíneos Leucocitos Méd. ósea Prot. Fase Aguda coagulación Fragilidad Hígado Activación Leucocitos Hipoglucemia

21 Respuesta de fase aguda: Signos sistémicos Aumento de la temperatura corporal Adinamia Disminución del apetito Aumento de Proteínas de Fase Aguda (PFA) Síndrome febril

22 Beneficios de la fiebre HSP aumento de la actividad de leucocitos? Aumento de expresión de citoquinas? Inhibición del crecimiento de microrganismos? Fagocitosis aumentada? Mayor secuestro de Fe? Proliferación de LT aumentada? Mayor respuesta a IFN? Mayor movilidad y activación de leucocitos?

23 Proteínas de Fase Aguda Proteínas sintetizadas por el hígado cuya concentración plasmática se altera en respuesta a la inflamación aguda o lesión tisular. Participan en las fases tempranas de la defensa contra una infección.

24 Interleuquinas Proinflamatorias IL-1 / IL-6 Proteínas de Fase Aguda (PFA) Hígado Prot. Surfactante A y D (SPA, SPD) Prot. Fijadora de manosa (MBP) Colectinas Fibrinógeno Amiloide Sérico A (SAA) Prot. C reactiva (PCR) Pentraxinas Aumentan su concentración en plasma Activación del C Opsonización

25 Ejemplos de PFA Proteína Proteína C reactiva Proteína fijadora de manosa Amiloide sérico A α1-antitripsina Ceruloplasmina Fibrinógeno Haptoglobina α1-antiquimiotripsina α1-antitripsina Transferrina Función Activación del complemento, opsonización Activación del complemento, opsonización Inhiben estallido respiratorio, Quimiotaxis Neutraliza proteasas, remodelación tejidos Inhibe radicales libres Coagulación, reparación Reacciona con hemoglobina Inhibe proteasas bacterianas Inhibe proteasas de neutrófilos Secuestra hierro libre

26 Ejemplos de PFA en diferentes especies: En diferentes especies son importantes diferentes proteínas de fase aguda

27 Sistema del Complemento Es un conjunto de proteínas interactuantes, con actividad enzimática, presentes en el plasma y tejidos, cuya función es eliminar microorganismos patógenos extracelulares e inducir inflamación.

28 Sistema del Complemento La mayoría de los componentes del complemento se sintetizan en el hígado y por macrófagos Nomenclatura: Factores C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9 B, D, P, H, I (Numerados de acuerdo al orden en que fueron descubiertos y no al orden en que actúan) Fragmentos a, b, c, etc (C3a y C3b, etc) (Derivados de la proteólisis de los factores del complemento)

29 Complemento Activación Funciones efectoras C5a, C3a: Inflamación Vía alternativa Microorganismo Quimiotaxis Reclutamiento y activación leucocitos. Degranulación de mastocitos Destrucción del microbio por leucocitos C3b: Opsonización Vía clásica anticuerpo Vía de las lectinas Proteína Fijadora de Manosa (MBP) C3b es depositado sobre el microorganismo Formación del Complejo de Ataque de Membrana (MAC) Reconocimiento de C3b por CR1 en fagocitos MAC: Lisis del microorganismo Fagocitosis del microrganismo

30 Complemento: via clásica Activación del C IgM soluble (sitios de unión inaccesibles) C1qrs Cadenas livianas IgM unida a Ag Porción variable o F(ab)2: unión al Ag Epitope en microorg. Si Porción constante (Fc) IgG soluble (no adyacentes) Cadenas pesadas IgG unida a Ag (adyacentes) Si

31 Estructuras similares activan el C por la Vía Clásica y la Vía de las Lectinas Clásica Lectinas Alternativa Factor C1q Anticuerpo + C1q C1rs Proteína fijadora de manosa Vía terminal MAC

32 Complemento: activación vía alterna No activadora Activadora Ac. siálico Célula Microbio El complemento se activa por la vía alternativa sobre las superficies de microrganismos, que son pobres en ácido siálico

33 Complejo de Ataque de Membrana (MAC) Poros en la membrana plasmática por formación del complejo MAC

34 RECORDAR: El complemento activado por cualquiera de las vías (clásica, lectinas o alternativa) tiene las mismas funciones: Opsonización Inflamación Quimiotaxis Lisis

35 Anticuerpos Naturales Los Ac naturales son producidos por linfocitos B1 Cavidad pleural Hígado fetal, Médula ósea LB1 Ontogenia temprana Localizadas en cavidades Auto-renovación T-independiente Cavidad peritoneal Anticuerpos Naturales (>IgM) LB1

36 Funciones de los Anticuerpos Naturales Evitan la diseminación del microrganismo Neutralización directa Zona marginal de órganos linfoides Exposición del Ag al sistema inmunitario adaptativo Anticuerpos Naturales Transporte de Ag Formación de inmunocomplejos Activación de complemento Remoción de Ag por unión a receptores de complemento Hangartner et al. Nature Reviews Immunology 6, (March 2006) doi: /nri1783 C. M Lützelschwab, 2016

37 Inflamación Inflamación es una respuesta al daño por parte del tejido vascularizado Acumulación local de fluído, proteínas plasmáticas y leucocitos Tiene como fin eliminar el estímulo que la desencadenó y reparar la lesión.

38 Signos cardinales de la inflamación Calor: Rubor (enrojecimiento): Tumor (hinchazón): Dolor: Pérdida de función Hiperemia Hiperemia Exudados Estimulación nerviosa

39 Reacción Inflamatoria: fases I. Reacción vascular: Cambios en vasos sanguíneos Vasoconstricción Vasodilatación (hiperemia) y edema II. Neutrofilia, formación de pus III. Reparación de tejido dañado

40 Mastocitos Localización en tejido conectivo y mucosas Potentes inductores de inflamación Anafilotoxinas activan su degranulación Gránulos citoplasmáticos (liberan histamina, serotonina etc)

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42 Quimiotaxis y extravasación Leucocitaria Marginación Rodamiento Adhesión Diapédesis Selectinas Integrinas Quimioquinas

43 Migración Leucocitaria Nº de células Neutrófilos Monocitos Linfocitos Horas Neutrófilos Monocitos Linfocitos

44 Inflamación: Efectos Locales Sangre Coágulo Histamina Quimioquinas Citoquinas Anafilotoxinas Quimiotaxis Oclusión < flujo sanguíneo > flujo linfático C C3a C5a INMUNIDAD ADAPTATIVA Presentación de Antígeno (Ganglio Linfático)

45 Preguntas: 1. Los principales factores solubles (humorales) que participan en la respuesta inmunitaria innata son: complemento, proteínas de fase aguda, interleuquinas proinflamatorias, Interferones de tipo I y anticuerpos naturales. Para cada uno de ellos indique: Quién los produce? Cuál es su localización? Cuál es su función? Complemento Quién lo produce Dónde se encuentra Función PFA Interleuquinas proinflamatorias Interferon tipo I AcN 2. Cuáles son los estímulos capaces de activar al sistema del complemento? 3. Cuáles son los signos que indican un proceso inflamatorio local? A qué fenómeno se debe cada uno? 4. Cuáles son los signos y síntomas sistémicos de una respuesta de fase aguda? A qué fenómeno/s se debe cada uno?

46 Bibliografía Bibliografía sugerida: Abbas, A. K., Lichman, A Inmunología celular y molecular. 6ta Ed. Editorial Elsevier España. ISBN: ; y posterior. Tizard I.R Inmunología Veterinaria: 6 ta ed. W.B. Saunders Company. Philadelphia (Pennsylvania), USA. ISBN ; y posteriores Fainboim, L., Geffner, J. Editores Introducción a la Inmunología Humana. 5ª Ed. Editorial Médica Panamericana. ISBN ; y posterior Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark Immunobiology. 5th ed. New York and London: Garland Publishing;. ISBN X (en inglés). Diapositivas disponibles en: