Genes en pedigrees Cap III

Transcripción

1 Genes en pedigrees Cap III Herencia mendeliana Alteración de un único locus 1 carácter = muchos genes Propiedades del carácter (fenotipo): Semidominante carácter intermedio del heterocigota Dominante- Recesivo No hay en los machos en aquellos genes ligados a los cromosomas sexuales. Patrones de herencia mendeliana Autosomal: dominante - recesivo Caracteres ligados al X: dominante - recesivo Caracteres ligados al Y cap III 1 MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Autosómico Dominante An affected person usually has at least one affected parent Affects either sex. Transmitted by either sex. A child of an affected! unaffected mating has a 50% chance of being affected (this assumes the affected parent is heterozygous, which is usually true for rare conditions). cap III 2

2 MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Affected people are usually born to unaffected parents. Parents of affected people are usually asymptomatic carriers. There is an increased incidence of parental consanguinity. Affects either sex. After the birth of an affected child, each subsequent child has a 25% chance of being affected. Autosómico Recesivo Autosómico Dominante Ligado al X Recesivo cap III 3 Fenotipos ligados al cromosoma X (recordar inactivación al azar) Portadores de condiciones recesivas ligadas al X a veces manifiestan los signos. Los machos siempre afectados Heterocigotas de condiciones dominantes son afectados en forma variable y usualmente más leves Fenotipo en hembras:» Producto circulante: se compensa el efecto.» Producto localizado: depende del grupo celular afectados A veces una característica recesiva se manifiesta severamente porque las células de un tejido particular inactivaron al X normal. cap III 4

3 MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Autosómico Recesivo Autosómico Dominante Ligado al X Recesivo Affects mainly males. Affected males are usually born to unaffected parents; the mother is normally an asymptomatic carrier and may have affected male relatives. Females may be affected if the father is affected and the mother is a carrier, or occasionally as a result of non-random X-inactivation. There is no male-to-male transmission in the pedigree (but matings of an affected male and carrier female can give the appearance of male to male transmission. cap III 5 Inactivación no al azar del cromosoma X cap III 6

4 MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Affects either sex, but more females than males. Females are often more mildly and more variably affected than males. The child of an affected female, regardless of its sex, has a 50% chance of being affected. For an affected male, all his daughters but none of his sons are affected. Ligado al X Dominante Ligado al Y cap III 7 MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Probablemente no hay enfermedades ligadas al Y Hembras son normales sin el Y Serían rápidamente reconocidas Pueden alterar las funciones sexuales específicas del hombre. cap III 8

5 MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Ligado al X Dominante Affects only males. Affected males always have an affected father (unless there is a new mutation). All sons of an affected man are affected. Ligado al Y cap III 9 Determinar el modo de transmisión de una determinada condición es importante para los consejeros genéticos. cap III 10

6 Un gen una enfermedad? Una determinada enfermedad es siempre causada por la alteración de un gen específico? Implica un gen una enfermedad? Heterogeneidad de Loci Heterogeneidad alélica cap III 11 Heterogenidad de locus La misma enfermedades puede ser causadas por mutaciones en diferentes Loci. En general se presentan en condiciones que involucran vías metabólicas complejas.» Fig. 3.3 Enfermedades y defectos del desarrollo en gral representan fallas en vías metabólicas. cap III 12

7 COMPLEMENTACIÓN Padres con pérdida de la audición (autosómico recesivo) hijos con audición normal Los hijos serán normales siempre que los padres lleven mutaciones en distintos genes cap III 13 Heterogeneidad alélica Distintas enfermedades pueden ser causadas por diferentes mutaciones en alelos del mismo gen. Cuantitativas Distrofina» Parcialmente inactivo: Becker muscular distrofia» Inactivo: Duchenne muscular distrofia (letal) Cualitativas Inactivación del receptor de andrógenos» 46, XY > desarrolla como hembra Expansión de una corrida de codones de glutamina en el mismo receptor» Atrofia muscular espino bulbar cap III 14

8 Herencia mitocondrial Genoma mitocondrial Herencia materna» Fig. 3.4A homoplasmia: pequeño replicación propensa a errores mayor nº de replicaciones todos los genomas llevan la misma mutación. Heteroplasmia gran heterogeneidad en la manifestación clínica» pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias del niño. cap III 15 Pedigrees de Enfermedades Mitocondriales cap III 16

9 Herencia mitocondrial Genoma mitocondrial Herencia materna» Fig. 3.4A Homoplasmia: pequeño replicación propensa a errores mayor nº de replicaciones todos los genomas llevan la misma mutación. Heteroplasmia gran heterogeneidad en la manifestación clínica» pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias del niño. cap III 17 Pedigrees de Enfermedades Mitocondriales Ej.: atrofia del nervio óptico (enfermedad hereditaria): repentina e irreversible perdida de la visión. Enf. mitocondrial, afecta mayoritariamente hombres (gen ligado al sexo?). Fig 3.4B cap III 18

10 Complicaciones en los pedigree básicos I. Condiciones recesivas comunes en la población puede dar un patrón pseudodominte.» Ej.: grupo sanguíneo» Fig. 3.5 A cap III 19 Complicaciones en los pedigree básicos I. Condiciones recesivas comunes en la población puede dar un patrón pseudodominte.» Ej.: grupo sanguíneo» Fig. 3.5 A II. No penetrancia Falta de manifestación en la condición dominante Penetrancia de un carácter:» Es la probabilidad de que una persona con el genotipo adecuado manifieste el carácter Que importancia tiene??» fig 3.5 B (II2: padre e hijo afectados, ella sana. causas cap III 20

11 COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS No penetrancia Caracteres que ocasionalmente saltan una generación Lleva el gen mutante, pero es fenotípicamente normal. cap III 21 Continuación Penetrancia reducida» Penetrancia relacionada con la edad: Enfermedades que se manifiestan en el adulto.» La aparición tardía podría estar relacionada con:»! lenta acumulación de una sustancia tóxica»! lenta muerte celular en un tejido»! no reparación de daños producidos por el ambiente. Ej. Huntington III. Expresión variable No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a recesivos. Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balance entre los alelos.» fig 3.5 C Anticipación: (un tipo de expresión variable) Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados. Distrofia miotónica Huntington» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma está relacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende a aumentar a través de las generaciones. cap III 22

12 COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS!Condiciones dominantes Ej: síndrome de Waardenburg. Diferentes miembros muestran distintas facetas del síndrome. variable expresión " Misma causa que en no penetrancia cap III 23 Continuación Penetrancia reducida» Enfermedades que se manifiestan en el adulto (en este caso penetrancia relacionada con la edad)» La aparición tardía podría estar relacionada con:»! lenta acumulación de una sustancia tóxica»! lenta muerte celular en un tejido»! no reparación de daños producidos por el ambiente. Ej. Huntington III. Expresión variable No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a recesivos. Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balance entre los alelos.» fig 3.5 C Anticipación: (un tipo de expresión variable) Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados. Distrofia miotónica (fig.) Huntington (fig.)» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma está relacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende a aumentar a través de las generaciones. cap III 24

13 Anticipación 25 cap III COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS IV. Imprinting ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando son heredados de un progenitor particular. Fig. V. Letalidad en machos caracteres dominantes ligados al X»muerte de los machos antes de nacer»uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad solo nacen la mitad). VI. Mutaciones nuevas ej: condiciones dominantes severas sin padres afectados Fig. 3.5H cap III 26

14 Imprinting Epilepsia Severas dificultades de aprendisaje. Andar incordinado. Expresión feliz Pequeña estatura. Obesidad. Hipogona dismo. Dificultad es en el aprendizaj e. cap III Prader-Willi Angelman 27 COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS IV. Imprinting ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando son heredados de un progenitor particular. V. Letalidad en machos caracteres dominantes ligados al X»muerte de los machos antes de nacer»uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad solo nacen la mitad). VI. Mutaciones nuevas ej: condiciones dominantes severas sin padres afectados Fig. 3.5H cap III 28

15 VI. Mutaciones nuevas Selección vs Mutación Reproducción reducida en enfermedades genéticas graves. Condiciones recesivas son poco afectadas por la selección. Condiciones dominantes severas muestran mayor frecuencia de nuevas mutaciones. Condiciones recesivas severas ligadas al X muestran alta tasa de nuevas mutaciones. " El gen es expuesto a la selección natural cuando esta presente en hombres. cap III 29 VI. Mutaciones nuevas Mosaicos: Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento. Mutaciones post-cigóticas dan origen a mosaicos. frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación células en un organismo Somos un mosaico para innumerables enfermedades genéticas. Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo.» causas:» 1. Proliferación anormal (cáncer)» 2. La mutación ocurre en un embrión temprano» Fig. 3.9 Mosaicos de la línea germinal» Parejas con más de un chico con una enfermedad dominate seria cap III 30

16 MOSAICOS Y QUIMERAS Mosaicos: 2 o más líneas genéticamente diferentes provenientes de un zigoto. El cambio genético puede ser una mutación, un cambio numérico o estructural de los cromosomas, o lyonización. cap III Quimeras: derivan de 2 zigotos, generalmente normales pero genéticamente distintos. 31 Mosaicos Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento. Mutaciones post-cigóticas dan origen a mosaicos. frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación células en un organismo Somos un mosaico para innumerables enfermedades genéticas. Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo.» causas:» 1. Proliferación anormal (cáncer)» 2. La mutación ocurre en un embrión temprano Mosaicos de la línea germinal» Parejas con más de un chico con una enfermedad dominante seria. cap III 32

17 MOSAICOS Mutante Normal Mosaicismo Germinal en Osteogénesis Imperfecta (Autosómica Dominante) cap III 33 resumen COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS I. Condiciones recesivas comunes II. Penetrancia del caracter " No penetrancia " Reducida III. Expresión variable Anticipación IV. Imprinting V. Letalidad en machos VI. Mutaciones nuevas cap III 34

18 Factores que afectan la frecuencia de los genes Ley de Hardy - Weinberg Condición: cruzamientos al azar Pool de genes p(a1) = p p(a2) = q» p(a1a2) = 2pq» p(a1a1) = p 2» p(a2a2) =q 2» Que sucede en caracteres ligados al sexo? Box 3.3 cap III 35 DISTRIBUCIÓN DE HARDY-WEINBERG cap III 36

19 EJEMPLOS: cap III 37 Factores que afectan la frecuencia de los genes Ley de Hardy - Weinberg Condición: cruzamientos al azar Pool de genes p(a1) = p p(a2) =q» p(a1a2) = 2pq» p(a1a1) = p 2» p(a2a2) =q 2» Que sucede en caracteres ligados al sexo? Box 3.3 Porque se mantiene los genes mutantes? Selección natural vs nuevas mutaciones Ventaja del heterocigota cap III 38

20 Las enfermedades de herencia mendeliana importantes son comunes y serias porque? 1. Alta frecuencia de mutación.» Ej. DMD. 2. Propagación de premutaciones no patogénicas» (síndrome del X-frágil) 3. Los síntomas aparecen después de la edad de reproducción.» Ej. Huntington 4. En enfermedades recesivas comunes y serias en gral es por ventaja del heterocigota.» Si existe - aunque sea pequeña, la mutación se mantiene aún en ausencia de mutaciones nuevas. Ej.: Fibrosis quística cap III 39 Caracteres Mendelianos vs Caracteres Cuantitativos o Multifactoriales No hay distinto tipos de genes: mendelianos vs cuantitativos Si Diferentes Mutaciones que: inactivan el gen modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas. Factores ambientales Fig Caracteres cuantitativos Quantitative trait loci (QTLs) Dependen de 2 o más loci oligogénicos o poligénicos Fig cap III 40

21 cap III 41 Caracteres mendelianos vs caracteres cuantitativos o multifactoriales No hay distinto tipos de genes. Diferentes Mutaciones que: inactivan el gen modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas. Factores ambientales Fig Caracteres cuantitativos Quantitative trait loci (QTLs) Dependen de 2 o más loci oligogénicos o poligénicos Fig cap III 42

22 cap III 43