Antimicóticos. Carmine Pascuzzo Lima

Transcripción

1 Antimicóticos Carmine Pascuzzo Lima La patología dermatológica representa un 5-10% de los motivos de consulta en atención primaria. Por ello, es imprescindible que el médico general pueda manejar los problemas cutáneos más corrientes, incluyendo las infecciones superficiales por hongos, incluyendo las dermatomicosis, las onicomicosis. Estas patologías son delatadas frecuentemente por la historia clínica y la presencia de lesiones típicas, pero la confirmación suele requerir de estudios paraclínicos adecuados, como el examen de preparaciones en fresco con KOH, el cultivo micológico o incluso la realización de biopsias. Pese a que las micosis superficiales son aún las más comunes, la frecuencia de las profundas muestra una fuerte tendencia creciente, por el aumento del número de pacientes con inmunosupresión, no solo asociada con SIDA, sino también con los pacientes con cáncer (cuya sobrevida es mayor), así como con el aumento de trasplantes de órganos, cirugías complejas en general, implantación de dispositivos y/o administración crónica de esteroides o antibióticos de amplio espectro. Todo esto representa un campo abonado para las infecciones profundas por hongos, que suelen convertirse en oportunistas de efectos devastadores. Como ejemplo, baste señalar que las candidiasis están actualmente entre las cuatro primeras causas de infección hemática nosocomial, sobrepasando la frecuencia de infección por Escherichia coli y mostrando una tasa de mortalidad de alrededor de hasta 50 %. También debe mencionarse el hecho de que cada día aumenta la resistencia a los agentes clásicos, un hecho que, en conjunto como la epidemiología descrita, le ha dado realce a la investigación sobre antimicóticos, favoreciéndose la incorporación de nuevos tipos de agentes, como los triazoles, las alilaminas y los antimicóticos peptídicos ( hasta 1956 las micosis se trataban con Yoduro de Potasio! Bueno, aún puede usarse para micosis por Sporothrix schenkii). Los avances del tratamiento antimicótico vienen marcados también por la preferencia casi universal por los agentes orales, de elección incluso en el tratamiento de micosis superficiales (especialmente en la tiña capitis y la tiña unguium). En el siguiente cuadro se resumen los tipos de hongos que han sido históricamente más importantes desde el punto de vista de la patología humana.

2 Infecciones Superficiales Infecciones Profundas no Oportunistas Infecciones Oportunistas Dermatofitos Coccidioides Candida Agentes causales de Micetomas Histoplasma Cryptococcus Sporothrix Blastomyces Aspergillus Paracoccidioides Zigomicetos Debe destacarse que las especies de Candida y Aspergillus más involucradas en patología humana han sido respectivamente C. albicans y A. fumigatus, pero cada día se hace más frecuente la participación de agentes diferentes de estos géneros. Además, aunque aún con una baja frecuencia, se han venido reportando casos de micosis oportunistas causadas por agentes emergentes, incluyendo los géneros Fusarium, Paecilomyces, Bipolaris, Exserohilum, Exophiala, Trichosporon e incluso también de los géneros Malassezia, Penicillium, Pythiosis y Pseudallescheria. A continuación se describen los antimicóticos más importantes, no sin antes acotar que el mecanismo de acción de la mayoría se relaciona, directa o indirectamente (ver figura), con la función del ergosterol, que es el análogo fúngico del colesterol presente en células de mamíferos. Azoles Los azoles (imidazoles) son agentes antifúngicos que básicamente previenen la síntesis de ergosterol, que es un componente vital de la membrana plasmática de los hongos. Esta acción se logra por inhibición de la enzima 14 - á - desmetilasa de lanosterol dependiente de citocromo P - 450, generándose una depleción de ergosterol y una acumulación de esteroles 14 - metilados. Naturalmente, la ausencia de ergosterol afecta toda función relacionada con el mismo, especialmente su función estructural de membrana, así como el transporte de nutrientes y la síntesis de quitina, todo lo cual tiene

3 como efecto neto la inhibición del crecimiento del hongo. El ergosterol también tiene una función pseudo - hormonal en el hongo, de estímulo del crecimiento y proliferación, pero la misma solo se ve afectada cuando su depleción es de más del 99 %. Pese a que la 14 - esterol demetilasa también aparece en mamíferos, los azoles presentan hasta 250 veces mayor afinidad por la forma fúngica, por lo que a concentraciones terapéuticas la enzima humana es poco afectada. Los azoles en uso clínico contienen dos o tres nitrógenos en el anillo azol, clasificándose como imidazoles (ketoconazol, miconazol, clotrimazol) o triazoles (ver más adelante) respectivamente. Con excepción del ketoconazol, el uso de los imidazoles se limita al tratamiento de micosis superficiales. Dado que son capaces de producir también la inhibición de otras enzimas ligadas a la membrana celular, se acepta que el mecanismo de acción de los imidazoles es más complejo que el de los triazoles. Ketoconazol Fue el primer antifúngico oral, activo frente a las tres micosis superficiales más frecuentes (dermatofitosis, candidiasis y pitiriasis versicolor). Su absorción oral es buena aunque bastante variable, muy dependiente de la acidez gástrica (requiere medio ácido para absorberse). La ingestión de alimentos puede disminuir su absorción. Distribución limitada, con poca penetración al SNC, exceptuando cuando se utilizan dosis altas (1200 mg). Alcanza niveles relevantes en queratinocitos, líquido vaginal, leche materna. Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (> 90%). El metabolismo del ketoconazol es muy extenso, generando derivados inactivos excretados fecalmente. La vida media es dosis dependiente. La rifampicina disminuye la concentración de ketoconazol por inducción enzimática. El ketoconazol puede inhibir la síntesis de ciertos esteroides endógenos, sobre todo de los de origen adrenal y testicular. Debe notarse que el ketoconazol alcanza el estrato córneo de la piel principalmente por la secreción ecrina y sebácea, y se detecta en esta localización una hora después de la primera dosis oral de 400 mg; esta propiedad lo hace particularmente adecuado para tratar dermatomicosis. Reacciones adversas más importantes del ketoconazol: Trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarreas, constipación), vértigo, cefalea, fotofobia, alteraciones hepáticas transitorias (en 1/ pacientes hepatitis tóxica, de tipo idiosincrásico), alteraciones endocrinas (ginecomastia, impotencia y oligospermia), reacciones de hipersensibilidad. Es teratogénico en animales de laboratorio, por lo que no debe usarse en embarazadas.

4 Triazoles El mecanismo básico de acción de los triazoles no difiere del de los imidazoles; sin embargo, estos agentes muestran una mayor afinidad por las enzimas fúngicas, por lo que su perfil de toxicidad es mucho mejor, dado principalmente por trastornos gastrointestinales. Pese a ser relativamente nuevos, los triazoles ya están bien establecidos en la terapia tanto de micosis profundas como superficiales. El itraconazol es el prototipo, siendo la de mayor importancia clínica junto con el fluconazol, al punto en que son de primera o segunda elección en muchos casos de micosis profundas (apéndice). El fluconazol es un agente particularmente eficaz y seguro, además de que alcanza niveles particularmente altos en el SNC. Se excreta inalterado por la orina en gran proporción. Agentes más recientes incluyen moléculas relacionadas con el Fluconazol (Voriconazol, Ravuconazol) o con el Itraconazol (Posaconazol). Estos agentes suelen reconocerse como triazoles de segunda generación, que, de manera general, tienden a presentar mejor biodisponibilidad oral, mayor eficacia y mejor perfil de seguridad que sus congéneres de primera generación, pudiendo ser particularmente útiles en el tratamiento de micosis en pacientes inmunocomprometidos. Los avances en la farmacología de los triazoles no han llevado solo a la obtención de nuevos agentes, sino también a nuevas formulaciones de agentes ya existentes. El caso más notable de esta tendencia implica al itraconazol, cuya biodisponibilidad en forma de cápsula es baja y errática; hoy existen formulaciones líquidas como la solución en ciclodextrina, que no solo tienen mejor biodisponibilidad oral, sino que también pueden ser usadas parenteralmente. En general, se espera poder lograr el reemplazo de los polienos por los triazoles en el tratamiento de elección de las micosis profundas. Polienos Son agentes anfipáticos (extremos hidrofóbico e hidrofílico), que de manera general se intercalarían en las membranas, generando la formación de poros a través de los cuales se pierden componentes celulares, especialmente potasio, lo cual genera pérdida del gradiente protónico de la membrana (por tanto, tienden a ser fungicidas). Este grupo incluye fármacos como la nistatina y la anfotericina B. La Anfotericina B se deriva del Streptomyces nodosus, que se aisló de una muestra de tierra recogida en el río Orinoco. Es fungistático o fungicida según la dosis y se une a los esteroles de membrana, especialmente al ergosterol. Se ha propuesto un mecanismo de acción secundario dado por la inducción de daño oxidativo, pero ciertos reportes indican lo contrario, es decir, que la anfotericina B in vivo muestra un efecto antioxidante, protector del hongo.

5 Aparte de los efectos locales por efecto de la inyección, durante la infusión de Anfotericina B (clásicamente en forma de deoxicolato) pueden ocurrir cefaleas, trastornos gastrointestinales diversos, fiebre, escalofríos, malestar general, mialgias, artralgias, hipertensión arterial, arritmias cardíacas, reacciones anafilácticas, visión borrosa, tinnitus, sordera, vértigo, alteraciones hepáticas, neuropatía periférica y convulsiones; sin embargo, la más importante manifestación de su toxicidad es sin duda a nivel renal, con aumento manifiesto de creatinina y uratos, con pérdida urinaria de potasio y magnesio. Esta toxicidad renal también puede manifestarse por anemia normocítica normocrómica secundaria a disminución de la síntesis renal de de eritropoyetina (también se reportan trombocitopenias, leucopenias, agranulocitocis, eosinofilias y coagulopatías). Pese a su gran toxicidad, sobre todo desde el punto de vista renal, la anfotericina B es realmente el estándar de oro para tratar las micosis profundas (apéndice). Por eso, hay gran interés en el desarrollo de agentes y/o formulaciones que retengan su eficacia con mejor tolerancia. En este sentido, existen las formulaciones de anfotericina B en asociación con lípidos, como la dispersión coloidal, el complejo lipídico o la presentación liposomal (aunque esta es de las formas menos tóxicas, tiene un alto costo). Griseofulvina Aislada en 1939, se trató del primer agente con actividad antimicótica importante desde el punto de vista clínico, comenzándose su uso desde Se deriva del Penicilium Griseofulvum. Dado que el mecanismo de acción implica la detención de la mitosis del hongo al interaccionar con los microtúbulos, puede considerarse que la griseofulvina es básicamente fungistática; sin embargo, la misma es captada activamente por los dermatofitos, lo cual, junto a su especial afinidad por los tejidos ricos en queratina, favorece su acción específica. La reacción adversa más frecuente de la griseofulvina es la cefalea intensa, que puede aparecer hasta en % de los pacientes; sin embargo, también puede inducir otras manifestaciones relacionadas con el SNC, como neuritis periférica, letargo, confusión, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa; también puede aumentar los efectos depresores del alcohol. A nivel gastrointestinal puede provocar trastornos diversos, como náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, boca seca y estomatitis angular; también se le ha asociado a hepatotoxicidad. La griseofulvina también se ha asociado con trastornos hematológicos (leucopenia, neutropenia, basofilia, mononucleosis), cutáneos (Eritema, erupciones, liquen plano, fotosensibilidad, angioedema) y renales (albuminuria, cilindruria); además, puede inducir las enzimas microsomales, por lo que reduce la eficacia terapéutica de la warfarina y de los anticonceptivos orales.

6 5 - Fluorocitosina También conocida como 5 - Flucitosina, se trata de una pirimidina fluorada, originalmente desarrollada como antimetabolito para el tratamiento de la leucemia. La 5 - Flucitosina es desaminada a 5 - Fluoracilo por la citosina deaminasa fúngica, incorporándose al ARN del hongo, lo cual causa alteración de la síntesis proteica; además, el 5 - Fluoracilo puede convertirse también en monofosfato de 5 - fluorodeoxiuridina, un potente inhibidor de la timidilato sintetasa, una enzima crucial en la síntesis de ADN y la división celular. Un aspecto importante de la flucitosina es que la misma es incorporada a la célula fúngica gracias a la acción de la una permeasa (la citosina permeasa). Aunque la reacción descrita no es tan importante en mamíferos como en hongos (los mamíferos tienen poca o ninguna actividad citosina deaminasa), la 5 - fluocitosina puede producir depresión de la médula ósea, leucopenia, anemia y trombocitopenia. Son frecuentes además los trastornos gastrointestinales diversos, como naúseas, vómitos y diarreas. Un 5-10 % de los pacientes puede presentar hepatotoxidad, que desaparece con la suspensión de la droga. Alilaminas Inhiben la síntesis de ergosterol en una etapa más temprana que los azoles, pues alteran la actividad de la escualeno - epoxidasa. Es interesante el notar que aparentemente la muerte celular del hnogo no se debe primariamente a la deficiencia de ergosterol, sino a la acumulación de escualeno, el cual en altas concentraciones aumenta la permeabilidad de la membrana celular. Los representantes son la naftifina (tópica) y la terbinafina (oral). Aunque la terbinafina tiene amplio espectro in vitro y puede persistir en la piel 2-3 semanas después de la última dosis, pero su farmacocinética limita su uso a ciertas micosis superficiales. Péptidos: Las Candinas Puesto que los triazoles se relacionan funcional y químicamente con los imidazoles, estos fármacos pueden considerarse, junto con las alilaminas, como los únicos antimicóticos realmente nuevos en la práctica clínica. Los péptidos antimicóticos pueden clasificarse según su mecanismo de acción en dos grandes grupos: Primero, el de los péptidos líticos, que son capaces de generar la ruptura de la célula por diversos mecanismos y, en segundo lugar, el de los péptidos que interfieren con la síntesis de la pared u otros componentes celulares como los glucanos o la quitina.

7 Las candinas son lipopéptidos que inhiben la síntesis de la pared fúngica por disminución de la síntesis de glucanos (acción en la (1,3) - beta - D - glucano - sintetasa). Esto lleva a cambios citológicos y ultraestructurales en los hongos y, de manera secundaria, a la reducción de la síntesis de ergosterol y lanosterol, así como al aumento del contenido de quitina de la pared fúngica. Las células se tornan osmóticamente sensibles, pero la lisis se restringe sobre todo a las ramificaciones de las células madres. Entre estos agentes se incluyen las equinocandinas, las neumocandinas y las mulundocandinas. Son fungicidas contra todas las especies de Candida, teniendo también actividad contra Aspergillus sp. (aún con cepas azoles-resistentes). Los representantes más importantes son la caspofungina, la micofungina y la anidulafungina (perfil farmacológico similar). Ya que el blanco celular de las candinas está ausente de las células de los mamíferos, se presuponen ventajas desde el punto de vista de la toxicidad. Otros agentes Existen muchos prospectos de interés en la terapia antimicótica. Entre los más prometedores están los nuevos agentes peptídicos, como las nikkomicinas (inhiben la síntesis de quitina), las sordarinas (inhiben la síntesis proteica, por acción en un factor de elongación) y los péptidos catiónicos, como las cecropinas, las dermaseptinas, la indolicina, las histatinas, el factor bacteriano de incremento de permeabilidad, la lactoferrina, las defensinas y la dolastatina 10 (unión a ergosterol en la membrana celular y/o a las tubulinas intracelulares). También hay nuevos inhibidores de la síntesis de ergosterol: - Nuevos congéneres de la anfotericina (como el SPA - S ). - Morfolinas (como la amorolfina): Acción sobre C - 8 esterol isomerasa y C - 14 esterol reductasa. - Tiocarbamatos (tolnaftato y tolciclato): Inhibición de la escualeno epoxidasa (no son alilaminas). Como agentes con nuevos mecanismos de acción se tiene a las pradimicinas y benanomicinas, que muestran una unión calcio - dependiente a las manoproteínas de la pared. Otro blanco farmacológico está dado por las bombas de extrusión, cuya función en los hongos es facilitar el eflujo de citotóxicos desde el citoplasma: La inhibición de estas bombas favorecería la permanencia intracelular de los antimicóticos, por lo que drogas con este mecanismo mostrarían gran sinergismo con otros agentes. Otros posibles avances en la farmacología antimicótica incluirían el uso extenso de combinaciones de antimicóticos y la quimioprofilaxis, que sería indicada en poblaciones con riesgo epidemiológico de infección micótica igual o superior al 10 %. También se baraja la posibilidad de la combinación de antimicóticos con diversos inmunoterápicos, buscando la inmunoreconstitución en el paciente.

8 Apéndice. Fármacos de Elección para el Tratamiento de Micosis Profundas Seleccionadas Patógeno Agente(s) de primera línea Agente(s) de segunda línea Candida Anfotericina B, Fluconazol Itraconazol Aspergillus Anfotericina B, Itraconazol Zigomicetos Anfotericina B Itraconazol Fusarium Anfotericina B Itraconazol Feohipomicosis Itraconazol Trichosporon Fluconazol BIBLIOGRAFÍA Abdel - Rahman SM, Nahata MC Oral terbinafine: a new antifungal agent. Ann Pharmacother; 31(4): Ampel NM Emerging Disease Issues and Fungal Pathogens Associated with HIV Infection. Emerging Infectious Diseases 2(2): Andriole VT Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal agents. Journal of Antimicrobial Chemotherapy; 44: Bennett JE Antifungal agents. En: Hardman JG, Limbird LE, ed. Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th edition. McGraw-Hill. USA. pp: De Lucca AJ, Walsh TJ Antifungal Peptides: Novel Therapeutic Compounds against Emerging Pathogens. Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 43(1): Dodds ES, Drew RH, Perfect JR Antifungal Pharmacodynamics: Review of the Literature and Clinical Applications. Pharmacotherapy; 20(11): Ernst EJ Investigational Antifungal Agents. Pharmacotherapy; 21(8s):165s-74s. Ghannoum MA, Rice LB Antifungal Agents: Mode of Action, Mechanisms of Resistance, and Correlation of These Mechanisms with Bacterial Resistance. Clinical Microbiology Reviews; 12(4): Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ Antifungal Pharmacodynamics: Concentration-Effect Relationships in Vitro and in Vivo. Pharmacotherapy; 21(8s):133s-48s. Groll AH, Walsh TJ Antifungal chemotherapy: Advances and perspectives. Swiss Med Wkly; 132: Hudson MM Antifungal resistance and over-the-counter availability in the UK: a current perspective. Journal of Antimicrobial Chemotherapy; 48, Lewis RE, Kontoyiannis DP Rationale for Combination Antifungal Therapy. Pharmacotherapy; 21(8s):149s-64s. Martínez CA, Carnot J, De Castro R, Muñío J, Torres W Tratamiento de las micosis profundas. Estado actual. Acta Medica; 8(1):80-5 Maschmeyer G New antifungal agents-treatment standards are beginning to grow old. Journal of Antimicrobial Chemotherapy; 49, Mediavilla A, Flórez J Fármacos Antifúngicos. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, ed. Farmacología Humana, 4ta edición. Masson. Barcelona. pp:

9 Núñez Vázquez S, Botinas Martía M, Baqué AD Antimicóticos orales: Pautas cortas de tratamiento. Formación Médica Continua; 5(6): Reviákina V, Dolande M, Bukonja A, Maldonado B Micosis Profundas Sistémicas: Casuística del Departamento de Micología del Instituto Nacional de Higiene Durante 17 Años ( ). Bol Venez Infectol; 7(1): Rex JH, Liteplo R, Solomon J Managing Fungal Infections in the New Millennium. Sheehan DJ, Hitchcock CA, Sibley CM Current and Emerging Azole Antifungal Agents. Clinical Microbiology Reviews; 12(1): Shepard D, Lampiris HW Antifungal agents. En: Katzung BG, ed. Basic & Clinical Pharmacology. 8th edition. LANGE. New York, USA. pp: Thompson L Antifúngicos. Rev chil infectol; 19 (supl.1) ( Valsecia ME, Malgor LA Agentes Antimicóticos Sistémicos. En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología Médica, p Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste. Webster GF Topical Medications: A Focus on Antifungals and Topical Steroids. Clin Cornerstone; 4(1):33-6. White TC, Marr KA, Bowden RA Clinical, Cellular, and Molecular Factors That Contribute to Antifungal Drug Resistance. Clinical Microbiology Reviews; 11(2): El saber no se obtiene por azar, hay que buscarlo con afán y alimentarlo con diligencia No te tomes la vida demasiado en serio. Después de todo, no lograrás salir vivo de ella La educación es el proceso de vivir, no la preparación para la vida futura Abigail Adams Elbert Hubbard John Dewey Sabemos más acerca de la guerra que de la paz, más acerca de matar que lo que sabemos acerca de vivir Omar N. Bradley