SOCIEDAD ARGENTINA DE INFECTOLOGIA COMISION DE INFECCIONES EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO Setimembre2012

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1 SOCIEDAD ARGENTINA DE INFECTOLOGIA COMISION DE INFECCIONES EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO Setimembre Rol actual de la Anfotericina B deoxicolato en el paciente oncohematológico La Anfotericina B deoxicolato (anfob-d) ha sido la droga de primera línea para el tratamiento de la mayoría de las infecciones fúngicas desde su descubrimiento en 1950 y su aprobación en Es una droga de amplio espectro y fungicida. La resistencia, tanto primaria como adquirida, es infrecuente. El principal mecanismo de acción es a través de la unión al ergosterol de la membrana celular de los hongos. Esta unión permite la formación de poros y la salida de electrolitos con la consiguiente lisis celular. La droga se une también al colesterol de las células de los mamíferos, lo que podría explicar parte de su toxicidad. La anfob-d produce además daño oxidativo e inhibición de la actividad metabólica de las células fúngicas. La utilidad de la droga se ve contrarrestada por su elevada toxicidad. Los efectos adversos son aquellos relacionados con la infusión y probablemente mediado por la liberación de citoquinas, que incluyen fiebre, escalofríos, nauseas, vómitos, cefalea, e hipotensión arterial. Hay efectos adversos relacionados con la dosis administrada, siendo el principal la toxicidad renal. La anfob-d produce disminución del filtrado glomerular, disminución del flujo sanguíneo renal, acidosis tubular renal, hipokalemia, hipomagnesemia, acidosis metabólica y anemia normocrómica y normocítica (1). La frecuencia de daño renal significativo definido como una disminución del 50% del filtrado glomerular y una creatinina igual o mayor a 2 MG por Dl. es de aproximadamente 30%, pero la incidencia reportada es variable dado que se utilizan diversas definiciones. La toxicidad renal ocurre con mayor frecuencia en hombres, en mayores de 65 años, según la enfermedad de base, particularmente si se ha realizado un trasplante de células hematopoyéticas (TCH), si se usan concomitantemente otras drogas nefrotóxicas y con la dosis acumulativa (2). En las últimas décadas se han intentado diversas estrategias para disminuir su toxicidad tales como infundir soluciones salinas previo y post infusión de la anfob-d, y/o reponer soluciones electrolíticas. Otra opción es la infusión continúa de anfob-d, si bien no hay estudios controlados sobre la seguridad y eficacia de ninguna de estas estrategias. Bates y colaboradores publican en 2001 (3) una serie de 707 episodios en los

2 cuales se administró anfob-d utilizando premedicación con paracetamol, hidrocortisona y meperidina. El 25% de los pacientes había recibido trasplante de células hematopoyéticas (TCH) y el 21,6 presentaba enfermedad oncohematológica. En el estudio, 30% de los pacientes presentaron insuficiencia renal y cuando esta ocurrió hubo una prolongación promedio de la internación de 8,6 días, un incremento de los costos y un aumento significativo de la mortalidad (RR 6,6). La incidencia de insuficiencia renal fue mayor en los pacientes con TCH. Otra serie de 239 pacientes que recibieron anfob-d como tratamiento por aspergilosis invasiva probable o documentada mostró una incidencia de toxicidad renal de 53%. Ésta fue significativa en 29% y hubo un incremento significativo de la mortalidad en aquellos pacientes que requirieron hemodiálisis (4, 5). Similares resultados fueron reportados en un estudio multicéntrico europeo (6). Esposto y colaboradores mostraron recientemente su experiencia con 71 episodios en los que se administró anfob-d a pacientes oncohematológico antes y después de implementar un protocolo de hidratación asociado a la infusión de anfob-d. Se presentó toxicidad renal en 21% de los pacientes y en un tercio se debió suspender el tratamiento debido a toxicidad, no hubo diferencias después de la implementacion del protocolo de hidratación (7). En la actualidad contamos con nuevas opciones terapéuticas, tales como las formulaciones lipídicas de Anfotericina B, nuevos azólicos y candinas. Las formulaciones lipídicas de Anfotericina B son agentes que han probado ser efectivos y seguros en gran cantidad de estudios. Estos datos surgen de estudios en vitro, modelos animales y estudios clínicos. En dos estudios clínicos se comparó la eficacia y seguridad de las Anfotericina B liposomal y Anfotericina B dispersión coloidal respecto a la anfob-d en el tratamiento empírico de pacientes neutropénicos persistentemente febriles (8, 9). En ambos estudios la eficacia de las formulaciones lipídicas fue similar a la de anfob-d, pero los pacientes que recibieron ésta última presentaron una toxicidad renal y relacionada a la infusión significativamente mayores, también mostraron mayor incidencia de infecciones fúngicas de brecha. En un tercer estudio randomizado (10) se comparó anfob-d vs Anfotericina B complejos lipídicos. La toxicidad renal fue significativamente mayor en la rama que recibió anfob-d pero no hubo diferencias en la incidencia de la toxicidad relacionada a la infusión. Estas formulaciones lipídicas han demostrado ser eficaces para el tratamiento de aspergilosis, zigomicosis y candidiasis invasiva. En el tratamiento de infecciones probables o documentadas hay pocos estudios randomizados que comparen anfob-d y formulaciones lipídicas. En todos, sin embargo, la toxicidad es significativamente menor en las ramas que usan formulaciones lipídicas (11). Otra familia de drogas es la compuesta por los nuevos triazólicos, tales como el voriconazol y el posaconazol. El voriconazol ha sido estudiado en el tratamiento de diversas infecciones fúngicas y como profilaxis en pacientes de alto riesgo. En un estudio randomizado en pacientes con aspergilosis invasiva en el que se lo comparó con anfob-d, a las 12 semanas la rama que recibió voriconazol presentó mayor eficacia (52% vs. 32%) y significativamente mayor sobrevida (70.8% vs. 57.9%) 12. 2

3 Una tercera familia es la de las candinas, que actúan inhibiendo la síntesis del 1,3-ß-D glucano de la pared celular fúngica. Hay tres drogas ampliamente evaluadas en estudios clínicos: caspofungina, anidulafungina y micafungina (esta última aún no disponible en nuestro medio). Las tres drogas han demostrado ser eficaces para el tratamiento de candidiasis invasiva. Caspofungina demostró tener eficacia comparable a la anfob-d en el tratamiento de la candidiasis esofágica (13, 14). Estas drogas muestran una significativa menor incidencia de efectos adversos cuando se las compara con anfob-d o las formulaciones lipídicas de Anfotericina (15, 16). Caspofungina fue comparada con Anfotericina B liposomal para el tratamiento empírico de pacientes neutropénicos persistentemente febriles (17), presentando igual eficacia y menor incidencia de efectos adversos. Diversos estudios fármaco económicos han evaluado a los diferentes antifúngicos disponibles en distintos escenarios clínicos: profilaxis, tratamiento empírico, tratamiento anticipado e infecciones documentadas. El costo del tratamiento de las infecciones fúngicas documentadas depende de la enfermedad de base (TCH, oncohematológicos, HIV, etc.), el tipo de infección fúngica y la droga antifúngica utilizada (18). El alto costo de adquisición de los nuevos antifúngicos (formulaciones lipídicas, nuevos triazólicos y candinas) comparado con el de la anfob-d se equipara en la mayoría de los casos con los costos derivados del manejo de la toxicidad de esta última. En particular, la toxicidad renal de la anfob-d prolonga la internación y obliga a rotar el tratamiento (19). Cuando la droga con la cual se la compara es más eficaz y permite el pasaje precoz a la vía oral (Ej. anfob-d versus voriconazol para el tratamiento de aspergilosis invasiva 20, 21 ) el costo del tratamiento se reduce considerablemente en la rama control. Aiello y colaboradores (22) utilizando los datos del estudio de Herbrecht (12), le aplicaron los costos de adquisición y sanitarios argentinos, concluyendo que el costo en la rama anfob-d era significativamente mayor y el costo por paciente curado significativamente menor en la rama que recibió voriconazol. En candidemia el tratamiento antifúngico inadecuado (retraso, agente y/o dosis inadecuada) genera mayores días de internación y mayores costos (23). Por el contrario, en algunos estudios de candidiasis invasiva los gastos de farmacia fueron mayores en la rama control, pero ésta presentó mayor efectividad de la droga y mayor sobrevida (24). En la mayoría de las recomendaciones internacionales la anfob-d no se considera droga de primera línea en los diversos escenarios mencionados (25). En nuestro medio, debido al alto costo de adquisición de los nuevos antifúngicos, la anfob-d sigue siendo utilizada en muchos centros como droga de primera línea. El Ministerio de Salud de la Nación ha establecido que El Programa Nacional de Garantía de Calidad de la Atención Médica sea de aplicación obligatoria en todos los establecimientos nacionales de salud (decreto 1421 del 23/12/1997) y que por resolución 1616 del año 2007 el mismo creó la Comisión Nacional Asesora para la Seguridad de los Pacientes. La utilización de un fármaco de estas características habiendo alternativas tan efectivas pero menos tóxicas va en sentido contrario de estas políticas. Como conclusión, creemos que la anfob-d no debe ser utilizada para profilaxis, en el tratamiento empírico, anticipado ni de infecciones fúngicas documentadas dado que se disponen de alternativas igual o mas efectivas, menos 3

4 tóxicas y que los costos totales en la mayoría de los casos serán equiparables. Se deben realizar todos los esfuerzos necesarios para que las drogas antifúngicas mencionadas (formulaciones lipídicas de anfotericina B, triazólicos y candinas) sean incorporadas al vademecum de las instituciones públicas y privadas. Desaconsejamos la estrategia de iniciar el tratamiento con anfob-d y rotarla cuando se produce el deterioro de la función renal, dado que esta estrategia no ha sido ampliamente evaluada y algunos estudios muestran que se asocia con incremento de la mortalidad (26, 27). Creemos necesario enfatizar que dentro de los criterios de selección de drogas para una misma indicación jamás se debe privilegiar el costo de adquisición por sobre la eventual toxicidad. Los miembros de la Comisión de Infecciones en el Paciente Inmunocomprometido hemos organizado un taller sobre "Prevención, Diagnóstico y Tratamiento de las Infecciones en el Paciente con Cáncer" a realizarse el 1 de octubre de A partir de los resultados del taller se redactarán recomendaciones para la profilaxis y tratamientos empírico, anticipado y de infecciones fúngicas documentadas. 4 Referencias Bibliográficas (1) Chapman, S.W., Cleary, J.D, Rogers, P.D. Amphotericin B. En Kauffman et al. (eds.), Essentials of Clinical Mycology, Second Edition, DOI / _3, Springer Science+Business Media, LLC, 2011: (2) Laniado-Laborin, R., Cabrales-Vargas, M.N. Amphotericin B: side effects and toxicity. Rev. Iberoam. Micol., 2009, 26: (3) Bates, D.W., Su, L., Yu, D.T. et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with Amphotericin B therapy. Clin. Infect. Dis., 2001, 32: (4) Wingard, J. R., Kubilis, P., Lee, L. et al. Clinical significance of nephrotoxicity in patients treated with Amphotericin B for suspected or proven Aspergillosis. Clin. Infect. Dis., 1999, 29: (5) Rex, J.H, Walsh, T.J. Editorial Response: Estimating the true cost of Amphotericin B. Clin. Infect. Dis., 1999, 9: (6) Ullmann, A.J., Sanz, M.A., Tramarin, A. et al. Prospective study of Amphotericin B formulation in immunocompromised patients in 4 European countries. Clin. Infect. Dis., 2006, 43: E (7) Esposto A, Aguilera K, De la Parra G et al. Toxicidad por Anfotericina B desoxicolato en pacientes neutropénicos febriles oncohematológicos. 12 o Congreso Sociedad Argentina de Infectología, SADI- 2012, Córdoba. Abstract (8) Walsh, T.J., Finberg, R.W., Arndt, C. et al. Liposomal Amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N.Engl.J.Med.,1999; 340: (9) White, M.H., Bowden, R.A., Sandler, E.S. et al Randomized, double-blind clinical trial of Amphotericin B colloidal dispersion vs. Amphotericin B in the empirical treatment of fever and neutropenia. Clin. Infect. Dis., 1998; 27: (10) Subirá, M., Martino, R., Gómez, L. et al. Low-dose Amphotericin B lipid complex vs. conventional Amphotericin B for empirical antifungal therapy of neutropenic fever in patients with hematologic malignancies a randomized, controlled trial. Eur. J. Haematol., 2004; 72:

5 (11) Saliba, F., Dupont, B. Renal impairment and Amphotericin B formulations in pacients with invasive fungal infections. Medical Mycology, 2008; 46: (12) Herbrecht, R., Denning, D.W., Patterson, T.F. et al. Voriconazole vs Amphotericin B for primary therapy of invasive Aspergillosis. N. Engl. J. Med., 2002; 347: (13) Villanueva, A., Arathoon, E.G., Gotuzzo, E. et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus Amphotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clin. Infect. Dis., 2001; 33: (14) Arathoon, E.G., Gotuzzo, E., Noriega, L.M. et al. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus Amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob. Agents and Chemother., 2002; 46: (15) Mora-Duarte, J., Betts, R., Rotstein, C. et al. Comparison of caspofungin and Amphotericin B for invasive candidiasis. N. Engl. J. Med., 2002; 347: (16) Kuse, E.R., Chetchotisakd, P., da Cunha, C.A. et al. Micafungin versus liposomal Amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet, 2007; 369: (17) Walsh, T.J., Teppler, H., Donowitz, G.R. et al. Caspofungin versus liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N. Engl. J. Med., 2004; 351: (18) Dodds Ashley, E. Pharmacoeconomics of antifungal therapy: current considerations. Curr. Opin. Infect. Dis., 2011; 24 (Suppl.2): S30-S40. (19) Cagnoni, P.J., Walsh, T.J., Prendergast, M.M. et al. Pharmacoeconomic analysis of liposomal Amphotericin B versus conventional Amphotericin B in the empirical treatment of persistently febrile neutropenic patients. J. Clin. Oncol., 2000; 18: (20) Rotstein, C., Laverdiere, M., Marciniak, A. et al. An economic evaluation of voriconazole versus Amphotericin B for the treatment of invasive Aspergillosis in Canada. Cand. J. Infect. Dis. Med. Microbiol., 2004; 15: (21) Wenzel, R., Del Favero, A., Kibbler, C. et al. Economic evaluation of voriconazole compared with conventional Amphotericin B for primary treatment of Aspergillosis in immunocompromised patients. J. Antimicrob. Chemother., 2005; 55: (22) Aiello, E., Dignani, C., de Vedia, L. et al. Costo-efectividad de voriconazol con Anfotericina B deoxicolato en el tratamiento inicial de Aspergilosis invasiva. Rev. Panam. Infectol., 2006; 8: (23) Arnold, H.M., Micek, S.T., Shorr, A.F. et al. Hospital resource utilization and costs of inappropriate treatment of candidemia. Pharmacotherpay, 2010; 30: (24) Morgan, J., Meltzer, M.I., Plikaytis, D.D. et al. Excess mortality hospital stay, and cost due to candidemia: a case-control study using data from population-based candidemia surveillance. Infect. Control Hosp. Epidemiol., 2005; 26: (25) Ostrosky-Zeichner, L., Marr, K.A., Rex, J.H et al. Amphotericin B: time for a new gold standard. Clin. Infect. Dis., 2003; 37: (26) Miller, C.B., Waller, E.K., Klingemann, H.G. et al. Lipid formulations of Amphotericin B preserve and stabilize renal function in HSCT recipients. Bone 5

6 Marrow Transplant., 2004; 33: (27) Braddley, J.W., Andes, D.R., Marr, K.A. et al. Factors associated with mortality in transplant patients with invasive aspergillosis. Clin. Infect. Dis., 2010; 50: