Antifúngicos en el Paciente No Oncohematológico

Transcripción

1 Antifúngicos en el Paciente No Oncohematológico José María Aguado Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid VII Jornadas de Actualización en Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario La Paz 29 de Septiembre de

2 La Crisis nos ha afectado a todos 2

3 La Crisis y los Hongos 3

4 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Aspectos Epidemiológicos Factores de Riesgo CT toracico alta resolución Galactomanano Beta-glucano Biología molecular (PCR) Nuevos Antifúngicos 4

5 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Aspectos Epidemiológicos 5

6 In vitro susceptibilities of bloodstream isolates of Candida species to six antifungal agents: results from a population-based active surveillance programme, Barcelona, Spain, aislamientos C. albicans 52,6% Candida krusei 4% Candida glabrata 9,3% Candida parapsilosis 23,7% Candida tropicalis 10,3% Cuenca-Estrella M et al. J Antimicrob Chemother. 2005;55:

7 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Aspectos Epidemiológicos Factores de Riesgo CT toracico alta resolución Galactomanano Beta-glucano Biología molecular (PCR) Nuevos Antifúngicos 7

8 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Factores de Riesgo 8

9 Candida score Nutrición Parenteral Total... 1 punto Cirugía al ingreso en UCI... 1 punto Colonización multifocal por Candida... 1 punto Sepsis grave... 2 puntos > 3 puntos Sensibilidad 81% Especificidad 74% 26 de cada 100 pacientes no desarrollaran CI......pero recibirán antifúngicos León C et al. Crit Care Med 2009;37:

10 Enfermedad primaria en 595 pacientes con aspergilosis invasora Otras Ninguna TOS 9% 11% 28% Hematológica Sida 8% EPOC 9% 7% 25% Alo-TPH Auto-TPH Patterson. Medicine

11 Enfermedad de base en 48 casos de aspergilosis invasora ( ) Otra EPOC/Asma (36%) Linfoma 2 Cáncer sólido SIDA Leucemia (15%) TOS Guinea J. ICAAC

12 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Aspectos Epidemiológicos Factores de Riesgo CT toracico alta resolución Galactomanano Beta-glucano Biología molecular (PCR) Nuevos Antifúngicos 12

13 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI CT toracico alta resolución 13

14 Signo del halo Signo de la media luna 14

15 EPOC y API 15

16 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Aspectos Epidemiológicos Factores de Riesgo CT toracico alta resolución Galactomanano Beta-glucano Biología molecular (PCR) Nuevos Antifúngicos 16

17 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Galactomanano 17

18 Utilidad Variable del Galactmanano Tipo huésped Sensibilidad Especificidad Neutropénico 96% 96% TPH 70% 91% Tx Hígado 57% 94% UCI 38% 100% EGC 24% 95% Maertens, Blood 01; Bretagne CID 98; Fortun, Transplant 01; Walsh, ICAAC 02 18

19 Procedimientos diagnósticos Cultivo positivo (A. fumigatus 46 casos) esputo 19 AET 29 LBA 12 CBCT 6 otros 3 Galactomanano 12 / 25 (48%) Anticuerpos 2 Biopsia 9 Autopsia (aspergilosis) 30 pulmonar invasora 24 diseminada 6 Bulpa P. Eur Respir J

20 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Aspectos Epidemiológicos Factores de Riesgo CT toracico alta resolución Galactomanano Beta-glucano Biología molecular (PCR) Nuevos Antifúngicos 20

21 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Beta-glucano 21

22 456 autopsias en pts oncohematológicos. 54 (11.8%) IFI. 41 tenían BG (2 semanas antes muerte). Grupo control: 63 pacientes sin IFI (a los que se les hizo BG) cutoff Sensibilidad Especificidad VPP* VPN* 30pg/mL 95.1% 85,7% 47,1% 99,2% 60pg/mL 85,4% 95,2% 70,4% 98,0% 80pg/mL 78,0% 98,4% 86,7% 97,1% *Para una prevalencia de IFI del 11.8%. Concordancia entre hemocultivo y BG 17/21 (81%) (cutoff de >60 pg/ml) Detectó 5/6 casos de criptococemia Obayashi T et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:

23 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Aspectos Epidemiológicos Factores de Riesgo CT toracico alta resolución Galactomanano Beta-glucano Biología molecular (PCR) Nuevos Antifúngicos 23

24 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Biología molecular (PCR) 24

25 Evaluación de PCR de Aspergillus fumigatus en muestras clínicas Con dos muestras positivas Sensibilidad 91.6% Especificidad 94.4% VPP 73.3% VPN 98.5% Cuenca-Estrella M et al. J Clin Microbiol 2009;47:

26 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Aspectos Epidemiológicos Factores de Riesgo CT toracico alta resolución Galactomanano Beta-glucano Biología molecular (PCR) Nuevos Antifúngicos 26

27 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Nuevos Antifúngicos 27

28 Aparición de agentes antifúngicos Número de agentes antifúngicos nistatina griseofulvina AmB ketoconazol miconazol 5-flucitosina itraconazol fluconazole terbinafina L-AmB ABCD ABLC ravuconazol micafungina anidulafungina posaconazol caspofungina voriconazol isavuconazol Adaptado de Rex and Edwards,

29 Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI Aspectos Epidemiológicos Factores de Riesgo CT toracico alta resolución Galactomanano Beta-glucano Biología molecular (PCR) Nuevos Antifúngicos 29

30 Programa de control y Uso de Antifúngicos. PACTA-Fungi Se revisaron tratamientos antifúngicos Considered correct 70% IV to Oral treatment 15% Recommendation non accepted 1% Change to fluconazole 6% Cessation of treatment 8% López Medrano F et al. ICAAC San Francisco 2009 (Abstract: O-1784) 30

31 Polienos Azoles membrana Terbinafina Célula fúngica y dianas antifúngicas Pared celular Candinas vacuole Síntesis proteínas mrna ribosoma ER Sordarinas ER Golgi 5-Fluocitosina nucleo 31

32 Anfotericina B 32

33 Actividad comparativa de los antifúngicos Anfotericina Fluconazol Candinas Itraconazol Voriconazol/ Posaconazol Candida Candida-R Aspergillus Mucor (Posac +) Criptococo Emergentes

34 Debilidades de la Anfotericina B Toxicidad renal (ANF-L 13%) Intolerancia durante infusión (ANFd>ABCL>ANF-L) Precio (dosis 5mg/kg) 34

35 Azoles Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Isavuconazol 35

36 Voriconazol 36

37 Eficacia Voriconazol vs. Anfotericina B en Aspergilosis 60 53% (76/144) Pacientes con respuesta completa o parcial (%) Voriconazol P< % (42/133) Amfotericina 37 Herbrecht R. N Engl J Med 2002;347:408

38 Exito de la profilaxis en el Dia 180 (Endpoint primario) (49.1%) 88 (34.5%) 15.3% (95% CI: 6.7% to 23.8%; P=0.0004)* 40 N=234 N= VOR ITR Marks DI et al. Br J Haematol Aug

39 Posaconazol 39

40 Posaconazole or Fluconazole for Prophylaxis in Severe Graft-versus-Host Disease Exige tolerancia oral menos graves? Necesidad medir niveles? Ullmann AJ et al. N Engl J Med 2007;356:

41 Monitorización Niveles de Azoles Antifúngico Niveles séricos recomedados para su uso en profilaxis Itraconazol >0,5 µg/ml >1-2 µg/ml Niveles séricos recomendados para uso en tratamiento Voriconazol >0,5 µg/ml >1-2 µg/ml < 5-6 µg/ml Posaconazol: >0,5 µg/ml (0,35 µg/ml 3 5h de la dosis en el 2º día, 0,7 µg/ml a las 3 5h de la dosis del 7º día) >1-1.5 µg/ml 41

42 Debilidades de los Azoles Interferencia farmacológicas Co-morbilidad Toxicidad hepática Fungostáticos frente a Candida No acción en biofilms Riesgo de incremento resistencia/ mucor? Necesidad de medir niveles 42

43 Caspofungina 43

44 Aspergilosis Invasora Respuesta clínica favorable Global 41% Caspofungina (n=69) 7 días de tratamiento 50% Caspofungina (n=52) Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2004;39:

45 Tratamiento de Rescate de la Aspergilosis Porcentaje (%) respuesta clínica, IC95% Chandrasekar R, /42 AMB-L CASPO ITRA VORI/POSA Maertens J, 2004 Caillot D, 2003 Perfect J, Walsh T, 2007

46 Tratamiento Inicial con Caspofungina en AI 60 48% 51% 50 33% % 15% 15% % 2% completa parcial estable progresión Viscoli C. et al., J Antimicrob Chemother, 2009; 64: Herbrecht R. et al., Bone Marrow Transplant 2010 [Epub ahead of print] 46

47 Seguridad de la Caspofungina 40 Elevación de la creatinina sérica % Caspofungina 50 mg (n=80) 1,5% Caspofungina 70 mg (n=65) 28,1% Anfotericina B 0,5 mg/kg (n=89) Villanueva et al. Clin Infect Dis 2001; 33: 1529 Arathoon et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 451 Walsh T et al. N Engl J Med Sep 30;351(14):

48 Micafungina 48

49 Micafungina vs. Ambisome ,6 89,5 90 IC 95%: a ,1 69,6 71,6 68, IC 95%:- 3.5 a PP m ITT ITT Kuse E-R et al. Lancet 2007;369: micafungina ambisome 49

50 Micafungina frente a caspofungina: éxito del tratamiento según la especie de Candida Micafungina Micafungina Por intención de tratar modificada Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2007;45:

51 Datos de seguridad agrupados de micafungina: reacciones adversas observadas con mayor frecuencia Análisis agrupado de los datos de seguridad de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos de micafungina, incluidos los pacientes pediátricos Normal al inicio y >LSN al FDT 50 Normal al inicio y 2,5 x LSN al FDT Elevado al inicio y normal al FDT Pacientes (%) n = AST ALT Cornely OA, et al. 47th ICAAC. Chicago, IL, USA, Sep 2007; Poster M

52 Anidulafungina 52

53 Candida en hemocultivos MICs n Caspo Mica Anidu MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 C. albicans 775 0,06 0,12 0,03 0,03 0,03 0,03 C. parapsilosis 611 1,0 1,0 0,5 1,0 1,0 2,0 C. tropicalis 226 0,12 0,25 0,03 0,03 0,03 0,03 C. glabrata 258 0,12 0,25 0,03 0,03 0,03 0,03 C. krusei 96 0,25 0,50 0,03 0,06 0,03 0,06 Datos del Servicio de Micología. CNM. ISCIII

54 Eficacia de Anidulafungina vs. Fluconazol al final del Tratamiento IV Eficacia Global vs. C. albicans 75.6% p=< % 81% p=< % Anidulafungina Fluconazol (IC95%, 3.9 a 27.0) Anidulafungina Fluconazol Reboli A et al. N Engl J Med. 2007;356:

55 Éxito global en ensayos clínicos de tratamiento de la candidiasis invasora Fl AMB Fl AMB Fl AMB Fl AMB Ca AMB Ani Fl AMB Vo Itra Fl Mica AMB Porcentaje (%) Rex 94 Anaissie Phillips Rex 03 Mora- Duarte Kullberg Reboli Tull Kuse 55 Cedido por Dr. M. Salavert

56 Debilidades de las Candinas Espectro limitado Aspergilosis: sólo tratamiento de rescate Igual eficacia en tratamiento inicial? Eficacia limitada (C. parapsilosis) No exento de toxicidad 56

57 Crisis: Buscando el antifúngico ideal 57

58 Tratamiento Combinado AI Refractaria Anfo B: VORI vs. VORI + CASPO K. Marr. Clin Infect Dis. 2004;39:

59 Ha muerto el tratamiento combinado? 59

60 Reed et al. CID

61 No se aburra por favor 61

62 No se aburra por favor siempre hay una ilusión en la vida 62

63 Y qué dicen las Guías? 63

64 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:

65 Clinical Infectious Diseases 2008; 46:

66 66

67 Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29:

68 Tratamiento de la Candidiasis Invasora Situación El paciente cumple criterios de sepsis grave Paciente estable, sin criterios de gravedad con riesgo de infección por una especie de Candida resistente a fluconazol* Paciente estable, sin criterios de gravedad sin riesgo de infección por una especie de Candida resistente a fluconazol* Tratamiento de elección Una candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (AI) Una candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (AI) Fluconazol 800 mg el primer día, seguidos de 400 mg/día (AI) Alternativa Anfotericina B liposomal (3-5 mg/kg/día) (AI) Anfotericina B liposomal (3-5 mg/kg/día) (AI) o voriconazol (AII) Candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (AI), anfotericina B liposomal (3-5 mg/kg/día) (AI) o voriconazol (AII) * 1) colonización por C. krusei o C. glabrata; 2) tratamiento con un azol antes o durante el episodio de candidemia; 68 3) aislamiento de la levadura en el frasco de hemocultivo anaerobio antes que en el aerobio (sugiere C. glabrata).

69 Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29:

70 Tratamiento de AI en primera línea Fármaco IDSA ECIL SEIMC Voriconazol AI AI AI AmBL AI BI AI * ABCL BII ND Caspofungina CII CII Micafungina ND Itraconazol CIII DIII $ Posaconazol ND ND Combinación BII DIII CIII # * Dosis recomendada: 3 mg/kd/d (comparado con 10 mg/kg/d) $ Existiendo Voriconazol no se considera indicado emplear itraconazol en tratamiento de primera línea. Sólo en el caso que no se pudiera emplear voriconazol y sí itraconazol, cabría emplear este agente (CIII) # Valorar en pacientes graves, con enfermedad diseminada y en aquellos con afectación del sistema nervioso central. 70

71 71