Control de la diabetes tipo 2: Método basado en casos

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1 Control de la diabetes tipo 2: Método basado en casos Autores: Enrique Caballero, M.D. Profesor Adjunto de Medicina, Harvard Medical School Director, Asunto Médicos, Educación Profesional Director, Latino Diabetes Initiative, Joslin Diabetes Center, Boston, MA. Richard S. Beaser, M.D. Profesor Adjunto de Medicina Clínica, Harvard Medical School Director Médico Ejecutivo, Educación Profesional, Joslin Diabetes Center, Boston, MA. Audiencia objetivo Esta actividad está dirigida a proveedores de atención primaria, endocrinólogos y especialistas en diabetes. Objetivo En esta actividad se presentará la fisiopatología de la diabetes tipo 2, se hablará acerca de las opciones de tratamiento farmacológico y no farmacológico disponibles para ésta, se describirán las estrategias para seleccionar e iniciar de manera eficiente estos tratamientos, y se hablará sobre el inicio y la gestión eficiente del tratamiento con insulina. Objetivos de aprendizaje A los participantes se les entregará información clínica relevante y basada en evidencia..al término de ésta actividad, el participante debe ser capaz de: 1. Determinar la fisiopatología de la diabetes tipo 2 subyacente para identificar estrategias efectivas de tratamiento. 2. Describir las distintas clases de agentes para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, tales como medicamentos orales, inyectables e inhalables. 3. Diseñar un régimen de tratamiento eficaz para la diabetes tipo 2, que combine cambios en el estilo de vida y opciones farmacológicas disponibles. 4. Identificar los tipos de insulina existentes y sus indicaciones de uso. 5. Diseñar un programa de sustitución de insulina que pueda ser controlado en forma segura, y que al mismo tiempo busque lograr las metas terapéuticas, basándose en una evaluación de las capacidades individuales y en el interés del paciente por el autocontrol. 1

2 Declaraciones de acreditación Para médicos El Joslin Diabetes Center de Boston, está acreditado por the Accreditation Council for Continuing Medical Education (Consejo de Acreditación de Formación Médica Continua) para brindar formación médica a médicos. Joslin Diabetes Center asigna a esta actividad educativa un máximo de 1.25 Créditos AMA PRA de Categoría 1. Los médicos solamente pueden cobrar créditos en proporción a su participación en la actividad. Esta actividad ha sido planificada e implementada conforme a las Áreas y Políticas Esenciales del Consejo de Acreditación de Formación Médica Continua. Declaración de privacidad y confidencialidad del proveedor Enlaces relacionados Más actividades de Joslin Comuníquese con este proveedor Si tiene alguna pregunta con respecto al contenido de esta actividad, comuníquese con el proveedor acreditado con relación a la actividad de FMC/FC indicada anteriormente. Para solicitar asistencia técnica, envíe un mensaje a CME@medscape.net. 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Introducción Desde hace algún tiempo se sabe que lograr niveles específicos de glucemia puede ayudar a disminuir sustancialmente el índice de morbilidad en pacientes con diabetes tipo 2, lo que convierte al tratamiento eficaz de la hiperglucemia en una prioridad máxima. 1 De hecho, varios ensayos clínicos a largo plazo y de gran escala apoyan la idea de que la disminución de la glucemia es un medio eficaz para disminuir las complicaciones microvasculares y neuropáticas a largo plazo. 1 La meta de glucemia más reciente recomendada por la American Diabetes Association (ADA, según sus siglas en inglés) es un nivel de AC1 de <7%. 2 Se seleccionó esta meta por ser práctica y para considerar la disminución de complicaciones 2 proyectada con el tiempo: su fin es que sea usada como una pauta general. En el caso de pacientes individuales, se recomienda que el nivel objetivo de AC1 sea lo más cercano posible a lo normal (<6%), y sin demasiada hipoglucemia. 2 La ADA reconoce que, en el caso de algunos pacientes, la meta recomendada por ellos no sea adecuada o práctica y que se necesite aplicar el juicio clínico en cada caso. Antes de poner en práctica un régimen intensivo orientado a lograr estas metas, se deben considerar factores tales como la expectativa de vida y el riesgo de hipoglucemia. 1 Para lograr esta meta de A1C, se recomienda mantener niveles de glucosa preprandial y glucosa en ayunas de entre 70 y 130 mg/dl y niveles posprandiales (medidos normalmente de 90 a 120 minutos después de cada comida) inferiores a 180 mg/dl. Cuando se considere apropiado, se debe emplear el autocontrol de la glucosa (SMBG, según sus siglas en inglés ) para saber si se están logrando los niveles terapéuticos objetivo de glucosa en la sangre y para ajustar las pautas de tratamiento sin necesidad de que el paciente tenga que someterse a exámenes de glucosa en un laboratorio. 1 La ADA también recomienda que las intervenciones en el estilo de vida destinadas a mejorar los niveles de glucosa, tensión arterial y lípidos, y promover la pérdida de peso, o al menos evitar el aumento de este, sean el primer paso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 recién adquirida. Las intervenciones deben ser implementadas por profesionales de la salud adecuadamente capacitados como nutricionistas registrados y específicamente entrenados en modificación conductual y se conocen colectivamente como terapia de nutrición médica (MNT, según sus iniciales en inglés). Las intervenciones también deben estar diseñadas de tal manera que respeten las diferencias étnicas y culturales entre las poblaciones, y deben ser un tema permanente a lo largo del tratamiento de la diabetes tipo 2; incluso después de agregar medicamentos. 1 La ADA admite que las intervenciones en el estilo de vida no son suficientes para alcanzar o mantener los objetivos metabólicos en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y, por lo tanto, recomienda usar metformina como tratamiento farmacológico inicial (siempre que no haya contraindicaciones). Se recomienda usar este agente porque tiene efecto sobre la glucemia, no produce aumento de peso o hipoglucemia, tiene pocos efectos secundarios, tiene gran aceptación y un costo relativamente bajo. Si no es posible lograr o mantener los niveles objetivo de glucemia con las intervenciones en el estilo de vida y la dosis máxima tolerable de metformina, se debe agregar otro medicamento. 1 La elección de agente(s) combinado(s )debe basarse en el nivel de A1C específico del paciente, y se recomienda usar la insulina en pacientes con A1C > 8,5%. Además, se debe contrapesar el

3 alto costo de los agentes más nuevos con sus beneficios relativos en cuanto a eficacia, perfil de seguridad y/o comodidad de administración. La adición de un segundo medicamento debe hacerse 2 a 3 meses a partir del inicio del tratamiento o en cualquier momento si no se está alcanzando el nivel objetivo de A1C. En algunos pacientes puede ser necesario usar un tercer o cuarto agente para intentar lograr los niveles objetivo de A1C, atacando la glucemia desde múltiples vías. 1 En los siguientes casos se abordan las decisiones, problemas y desafíos que pueden ocurrir durante el inicio del tratamiento contra la diabetes y al agregar un segundo o tercer agente y/o insulina para lograr los niveles objetivo deseados. Las preguntas que aparecen en los casos tienen por finalidad motivarlo a que medite sobre las percepciones que usted tiene sobre las opciones de tratamiento y el cuidado de la diabetes, y las decisiones que usted podría tomar en una situación determinada. Sus respuestas a estas preguntas no influyen en el puntaje FMC. Caso #1 Al paciente JH, de 47 años, se le diagnosticó diabetes de tipo 2 hace dos años. Como madre de dos adolescentes y dueña de una tienda local de comida saludable, tomó la noticia con seriedad y se comprometió a mejorar su estado de salud. Su médico le recomendó consultar a un nutricionista para que evaluara su plan de alimentación. A pesar de que le resultó todo un desafío, la paciente pudo controlar bien la glucemia gracias a una mejor planificación de su dieta y actividad física, para lo cual se inscribió en un gimnasio local. Sin embargo, JH, con una estatura de 5 8 y 197 lbs de peso, sigue teniendo un índice de masa corporal (IMC, según sus siglas in inglés) de 30 kg/m 2, valor que, desde el punto de vista clínico, indica a obesidad. La paciente no tiene antecedentes personales o familiares de enfermedades cardiovasculares (CVD, según sus siglas en inglés). En su examen más reciente, la paciente registró una presión arterial de 128/72 mmhg y un nivel de A1C de 7,9%. Había logrado mantener el nivel de A1C por debajo de 7%, haciendo cambios en su estilo de vida. Sin embargo, sus valores han aumentado gradualmente en los últimos 6 meses. Su perfil de lípidos es el siguiente: colesterol total (TC) = 255 mg/dl, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C, según sus siglas en inglés) = 97 mg/dl, colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C, según sus siglas en inglés) = 45 mg/dl, y triglicéridos = 176 mg/dl. Sus niveles de enzimas hepáticas y de creatinina fueron normales, y no presentaba evidencia de microalbuminuria. Su examen ocular también resultó normal, y su SMBG en ayunas mostró valores de glucosa de entre 130 y 150 mg/dl. Actualmente, JH no está tomando ningún medicamento para tratar su diabetes de tipo 2. Tratamiento sin medicamentos Antes de que los pacientes inicien tratamientos con medicamentos o insulinas orales, se debe intentar controlar la diabetes tipo 2 sin su uso. Se ha demostrado que algunas intervenciones tales como planes de alimentación mejorados y una mayor actividad física mejoran los niveles de glucemia en estos pacientes. 3 Bajar de peso casi siempre produce mejoras en los niveles de glucemia; de hecho, por lo general basta perder 4 kg para corregir la hiperglucemia. 1 También mejora la tensión arterial, los perfiles de lípidos y disminuye otros aspectos negativos de la obesidad, todo lo cual ayuda a disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. 4 La pérdida efectiva de peso es el medio más económico para controlar la diabetes, aunque la alta tasa de rebote hace que el control a largo plazo de la glucemia mediante este método resulte difícil. Sin embargo, independientemente de los beneficios iniciales de un programa de MNT, la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 sufren una disminución de la función de células beta la que, con el tiempo, causa un aumento de los niveles de A1C. A pesar de que la resistencia a la insulina influye en el control de la glucemia, ésta por lo general no varía demasiado con el tiempo en los pacientes con diabetes de tipo 2. Los pacientes con este tipo de diabetes tienen niveles más altos de glucagón de lo normal, lo cual contribuye a que se produzca hiperglucemia posprandial. No obstante, no hay pruebas de que los cambios en la producción de glucagón sean la explicación de la ineficacia de los programas de MNT y de la actividad física. Por último, a pesar de lo que les digan los pacientes, no existe un fenómeno clínico reconocido que se denomine resistencia a la dieta y el ejercicio. Aún así, debido a todos los beneficios que generan las intervenciones en el estilo de vida, el programa de control de la diabetes de cada paciente debe incluir un programa de MNT que promueva la pérdida de peso y aumente la actividad física. Mandar a los pacientes donde un nutricionista y un educador de personas con diabetes garantiza que los pacientes obtendrán los beneficios de dicho programa y el apoyo adicional que se requiere para ello. La ADA recomienda que a las personas con diabetes se les brinde, según sea necesario, un programa de MNT individualizado para lograr las metas de tratamiento, preferentemente por un nutricionista registrado que esté familiarizado con los componentes del MNT para la diabetes. 2 Opciones de tratamiento farmacológico para la diabetes de tipo 2: Parte 1 Según las recomendaciones de la ADA, la metformina es una buena primera opción ya que es muy efectiva como monoterapia. Tiene muchas ventajas: no produce hipoglucemia cuando se 3

4 administra por sí sola; la mayoría de las personas puede tolerarla especialmente si la dosis es titulada adecuadamente; y por ser un medicamento genérico es de bajo costo. Puesto que la mayoría de las personas con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso y resistencia a la insulina, la metformina es adecuada porque puede que también ayude a que los pacientes bajen de peso, o al menos evita que los mismos suban de peso durante el tratamiento. A pesar de que se considera que la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 corren el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares, algunos pacientes tienen factores de riesgo más aparentes o urgentes que otros. Aparte de los factores asociados al estilo de vida, tales como una mala dieta, la falta de actividad física y el consumo de cigarrillo, algunos pacientes también pueden tener antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares como hipertensión o dislipidemia. En estos casos particulares, al seleccionar los agentes antidiabéticos también se deben tener en cuenta dichos factores. En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS, según sus siglas en inglés) se demostró que la metformina disminuía en 39% el riesgo de infarto al miocardio (MI, según sus siglas en inglés) en pacientes con diabetes de tipo 2 y obesidad. 5 Además, la metformina no produce hipoglucemia cuando es administrada como monoterapia y es una opción de tratamiento de bajo costo. Las sulfonilureas son la opción más económica y también disminuyen rápidamente los niveles de glucosa de estos pacientes; sin embargo, no existen pruebas que indiquen que éstas alteran el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Además, las sulfonilureas están asociadas a aumento de peso y a hipoglucemia. 1 Otra opción sería usar tiazolidinediona (TZD) para inhibir la resistencia a la insulina. En el ensayo ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) se encontró que la rosiglitazona tenía una tasa de fallo secundario más baja que la metformina y que la sulfonilurea gliburida. 6 Sin embargo, las TZD están asociadas a un leve aumento de peso, 1 y aún no se ha demostrado de manera concluyente qué efecto tienen sobre el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Por último, la exenatida no ha sido autorizada para su uso como monoterapia, sino sólo como terapia adjunta con sulfonilureas, metformina, o una combinación de ambas, o como tratamiento adicional con TZD por lo que no sería un tratamiento inicial apropiado. A continuación se presenta una descripción más detallada de las opciones de tratamiento farmacológico disponibles para el control de pacientes con diabetes de tipo 2. Metformina. Diapositiva 1. La metformina, el único agente disponible de la clase de sustancias biguanidas, disminuye la producción de glucosa en el hígado, aumentando la actividad de la insulina en el hígado. Para actuar, requiere la presencia de insulina. La metformina suele administrarse dos veces al día, y la dosis máxima y más eficaz es de 2000 mg/día, aunque se puede usar una dosis de 500 mg al día, durante algunas semanas, en pacientes que presentan alteraciones gastrointestinales. Entre los efectos adversos observados con la metformina se encuentran diarrea, náuseas y acidosis láctica (muy poco común). La metformina puede ayudar a algunos pacientes a bajar de peso o al menos evita que suban de peso durante el tratamiento; es por eso que, tal como se mencionó anteriormente, es un agente de primera línea para tratar a pacientes con diabetes de tipo 2 que tienen sobrepeso. Los estudios hechos en torno a la metformina han demostrado que ésta tiene un efecto dependiente de la dosis, con una disminución promedio del nivel de A1C de entre 1% a 2%, aunque el efecto tiende a variar según la población, la edad del paciente y el nivel inicial de A1C. 7,8 Como se mencionó anteriormente, los estudios han demostrado que la metformina puede disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. En el estudio UKPDS se asoció el uso de metformina a una disminución de 39% en las tasas de infarto al miocardio en comparación con pacientes que no tomaron metformina y que recibieron el tratamiento convencional. En el mismo estudio, las muertes asociadas con la diabetes y la mortalidad por todas las causas también fueron más bajas en el grupo al que se le administró metformina (42% y 36%, respectivamente). 5 4

5 La disminución del riesgo de enfermedades cardiovasculares puede deberse a una combinación de factores de diversa índole, tales como la disminución de los niveles de glucosa y al efecto del peso. En un estudio en el que se evaluó el efecto de la metformina sobre los marcadores de activación e inflamación endotelial, se demostró que ésta mejoraba ciertos marcadores después de controlar cambios de peso, lípidos y tensión arterial. 9 Esto parece indicar que la metformina puede tener algunos efectos directos sobre la circulación, aunque ésto aún no ha sido confirmado. El uso de metformina está contraindicado en pacientes con disfunción renal, es decir, con niveles de creatinina 1,5 mg/dl en hombres y 1,4 mg/dl en mujeres. Además, en los pacientes de 80 años o más se debe evaluar la depuración de creatinina antes de comenzar el tratamiento. El uso de metformina también está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o con cualquier otra afección que pueda causar acidosis láctica. Tampoco debe usarse en personas con disfunción hepática, antecedentes de abuso de alcohol o acidosis metabólica aguda o crónica. Actualmente, la metformina se comercializa como medicamento genérico, lo cual, junto con la disminución que produce sobre el riesgo de episodios cardiovasculares, ha contribuido a su uso masivo. Tiazolidinedionas. Las TZD, o glitazonas, son moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisomas. Estos agentes actúan aumentando la sensibilidad del músculo, la grasa y el hígado a la insulina endógena y exógena, de ahí su nombre sensibilizadores de insulina. Para funcionar eficazmente, esta clase de tratamiento requiere la presencia de insulina. Los dos agentes de esta clase disponibles actualmente son la rosiglitazona y la pioglitazona. Las TZD son normalmente capaces de disminuir los niveles de A1C entre 1% y 2%. 1 La pioglitazona se administra una vez al día, con una dosis máxima de 45 mg/día, mientras que la rosiglitazona puede administrarse una o dos veces al día con una dosis máxima de 4 mg dos veces al día. El ensayo ADOPT fue un estudio de grupos paralelos, aleatorizado, con doble enmascaramiento, realizado con pacientes con diabetes de tipo 2, en el que se comparó el tratamiento glucémico con rosiglitazona en relación con la metformina y a las monoterapias de la sulfonilurea gliburida durante 4 a 6 años. En este ensayo, la rosiglitazona tuvo una tasa de falla secundaria más baja que la metformina y la gliburida. 6 Entre los efectos adversos más comunes de las TZD se encuentran edemas, aumento de peso, aumento de las enzimas hepáticas y anemia. Los edemas son poco comunes; ocurren en <5% de los pacientes, la mayoría de los cuales corresponden a pacientes en tratamiento concomitante con insulina o con alguna sulfonilurea. En el caso de las TZD, la función hepática debe ser monitoreada cada 2 ó 3 meses durante el primer año de tratamiento, y en forma periódica de ahí en adelante. La anemia asociada a las TZD suele ser producto de la retención de líquido. Rara vez tiene importancia desde el punto de vista clínico, y puede ser manejada sin mayores problemas. Debido al riesgo de que produzcan retención de líquido, el uso de TZD está contraindicado en personas con insuficiencia cardíaca congestiva clases III y IV, según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA). Según indican algunos estudios, los pacientes sometidos a tratamiento con TZD sufren un aumento de la adiposidad (principalmente subcutánea) debido a la redistribución de grasa depositada en el abdomen. Estos pacientes pueden percibir que están subiendo de peso, pero la cantidad de peso puede variar; también es posible que algunos pacientes no suban de peso. No obstante lo anterior, un paciente en tratamiento con TZD es más saludable desde el punto de vista metabólico y vascular porque la disminución de la grasa abdominal disminuye el riesgo de que se vuelvan resistentes a la insulina y sufran disfunción endotelial, lo cual reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los estudios también han demostrado que las TZD afectan a los lípidos y que la pioglitazona produce un aumento más significativo de HDL-C y una disminución más significativa de los triglicéridos que la rosiglitazona. En realidad, con la rosiglitazona, los niveles de triglicéridos aumentan. También se producen aumentos en el LDL-C; estos son menores con la pioglitazona que con la rosiglitazona. 10 Para saber si la TZD pioglitazona afectaba el riesgo cardiovascular, se realizó el estudio PROactive (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events). En este estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado por placebo, se hizo un seguimiento a 5,238 pacientes con diabetes tipo 2 durante al menos dos años y medio. Después de 3 años de seguimiento, no hubo diferencias significativas entre los pacientes que recibieron pioglitazona y aquéllos que recibieron el placebo en lo que se refiere al criterio principal de valoración (combinación de mortalidad por todas las causas, infartos al miocardio no letales y silenciosos, amputación significativa de una pierna, síndrome coronario agudo, derivación de arteria coronaria o intervención coronaria percutánea, y revascularización de arterias de la pierna). Aunque se observó una tendencia hacia una disminución, ésta no fue significativa desde el punto de vista estadístico. Sin embargo, se observó una diferencia significativa (disminución de riesgo de 16%) en relación al criterio de valoración secundario, que se definió como la ocurrencia del primer caso de mortalidad total, MI no letal o infarto cerebral. 11 5

6 Aunque la rosiglitazona y la pioglitazona administradas como monoterapias no siempre producen el mismo grado de disminución del nivel de A1C que las sulfonilureas y la metformina, por lo general son muy eficaces en las etapas tempranas de la diabetes tipo 2. El impacto de las TZD en los criterios clínicos de valoración cardiovasculares aún es incierto y está en investigación. Sulfonilureas. Las sulfonilureas estimulan al páncreas para que produzca más insulina y así poder disminuir los niveles de glucosa en la sangre. De hecho, se ha demostrado que éstas disminuyen el nivel de A1C en un 1,5%. 12 Para ser eficaces, ésta clase de medicamentos depende de la presencia de células beta funcionales. Las sulfonilureas fueron el primer tipo de tratamiento oral contra la diabetes, y entre éstas, la gliburida, la glimepirida y la glipizida ya tienen varias décadas de experiencia cada una. El efecto adverso más importante que produce esta clase de agentes es la hipoglucemia. Los episodios agudos, caracterizados por la necesidad de ayuda, estados de coma, o convulsiones, son poco frecuentes, y ocurren con más frecuencia en adultos de edad avanzada. Además, es común subir 2 kg al iniciar un tratamiento con sulfonilureas. Esto podría tener un efecto adverso sobre el riesgo de enfermedades cardiovasculares, aunque no está comprobado. De hecho, el tratamiento con sulfonilureas fue identificado como una de las causas potenciales del aumento de la tasa de mortalidad por CVD en el University Group Diabetes Program, 13 aunque ésto no fue corroborado por el estudio UKPDS. 5 Las sulfonilureas pueden administrarse una o dos veces al día y son eficaces para controlar la hiperglucemia posprandial. Secretagogos de acción a corto plazo. Los secretagogos más recientes y de tipo distinto a las sulfonilureas son la repaglinida y la nateglinida, conocidas colectivamente como glinidas. Al igual que las sulfonilureas, estos agentes estimulan al páncreas para que produzca más insulina, y para actuar requieren la presencia de células beta funcionales. Sin embargo, estos agentes se acoplan a una parte distinta dentro del receptor de sulfonilureas y afectan predominantemente la primera fase de secreción de insulina. 14 También tienen una media vida en la circulación más corta que las sulfonilureas y, por lo tanto, deben ser administradas con mayor frecuencia. Estos dos tipos de agentes son eficaces para disminuir el nivel de A1C, aunque se ha demostrado que la repaglinida es casi tan eficaz como la metformina o las sulfonilureas puesto que produce una disminución de ~1,5% en el nivel de A1C. Ya sea que se use como monoterapia o como terapia combinada, la nateglinida aparentemente es menos eficaz para disminuir el nivel de A1C que la repaglinida. 15,16 Tal como sucede con las sulfonilureas, las glinidas también tienen el riesgo de producir aumento de peso, 16,17 pero el riesgo de que produzcan hipoglucemia es relativamente bajo. Pregunta sobre el caso Después de pedirle a JH que vigilara sus niveles de glucosa en la sangre con mayor atención, se encontró que ella tenía una marcada hiperglucemia posprandial, cuyos valores oscilaban entre 210 mg/dl y 290 mg/dl. Atacar este problema puede permitirle alcanzar un nivel de A1C de <7%. Cuál de los siguientes tratamientos elegiría para tratar la hiperglucemia posprandial de JH? Metformina Acarbosa Inhibidores de DPP-IV Opciones de tratamiento farmacológico para la diabetes de tipo 2: Parte 2 Inhibidores de alfaglucosidasa. Una alteración temprana de la diabetes tipo 2 es la pérdida de la primera etapa de secreción de insulina. Muchas personas inicialmente experimentan aumentos en la segunda etapa de secreción de insulina a modo de compensación. Los inhibidores de alfaglucosidasa sincronizan la entrada de glucosa con los patrones de secreción de insulina, retrasando la absorción de glucosa en la porción proximal del intestino delgado. Estos medicamentos, entre los que se encuentran la acarbosa y el miglitol, son particularmente eficaces para controlar la hiperglucemia posprandial, por lo que son una buena opción para este paciente. Sin embargo, los inhibidores de alfa-glucosidasa, que disminuyen los niveles de A1C solamente en 0,5% a 0,8%, son menos eficaces que la metformina y las sulfonilureas para disminuir los niveles de glucosa. 18 Puesto que promueven la absorción de hidratos de carbono en las porciones más distales, no causan absorción inadecuada ni pérdida de peso. Sin embargo, esto causa una mayor producción de gases y síntomas gastrointestinales tales como flatulencia y distensión abdominal. A causa de esto, la tasa de participantes de ensayos clínicos con inhibidores de alfaglucosidasa que han dejado de tomar el medicamento es de 25% a 45%. 18,19 El estudio STOP-NIDDM, en el que se investigó la acarbosa como mecanismo para prevenir la aparición de diabetes en sujetos de alto riesgo con tolerancia reducida a la glucosa, mostró una inesperada disminución de 49% en el riesgo de enfermedades cardiovasculares después de más de 3 años de tratamiento. 19 Es necesario hacer más estudios para confirmar este beneficio potencial de los inhibidores de alfaglucosidasa. 6

7 Debido a sus efectos gastrointestinales adversos, los inhibidores de alfaglucosidasa no se usan comúnmente como tratamiento de primera línea. Sin embargo, pueden ser agregados a otros tratamientos si el objetivo es disminuir la hiperglucemia posprandial, pero no se necesita disminuir significativamente el nivel de A1C. Agonistas del receptor de GLP-1/Inhibidores de DPP-IV también inhibe la producción de glucagón, particularmente en la etapa posprandial. Además, los agonistas del receptor de GLP-1, tales como la exenatida, producen un efecto directo en el cerebro que inhibe el apetito e induce la saciedad, además de disminuir el vaciamiento gástrico. La exenatida no está asociada con la hipoglucemia. Sin embargo, sus efectos gastrointestinales adversos son relativamente frecuentes: entre 35% y 45% de los pacientes sufren uno o más episodios de náuseas, vómitos o diarrea, particularmente al comienzo del tratamiento. No obstante, en los ensayos clínicos fueron pocos los pacientes (7% a 10%) que tuvieron que suspender este tratamiento. La exenatida ha sido asociada con una pérdida de >2 a 3 kg de peso en un período de 6 meses, parte de lo cual puede deberse a estos efectos gastrointestinales adversos. En la actualidad, no hay información sobre el impacto que tiene la exenatida sobre los episodios cardiovasculares. La exenatida es un medicamento inyectable que se administra dos veces al día, idealmente antes del desayuno y antes de la cena. Actualmente ya está en el mercado y está autorizado su uso como tratamiento complementario para pacientes que toman metformina, alguna sulfonilurea, o una combinación de ambas. Diapositiva 2. Las hormonas incretinas son parte de un sistema endógeno que regula fisiológicamente la homeostasis de la glucemia. Estas hormonas, entre las cuales se incluyen el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, según sus siglas en inglés), son secretadas por el intestino a lo largo del día, y sus niveles aumentan en respuesta a las comidas. Son rápidamente desactivadas por la enzima natural dipeptidil peptidasa-iv (DPP-IV). Cuando las concentraciones de glucosa en la sangre son normales o elevadas, la GLP-1 y la GIP aumentan la síntesis y secreción de insulina desde las células beta del páncreas mediante vías de señales intracelulares. La GLP-1 también disminuye la secreción de glucagón en las células alfa del páncreas, lo cual disminuye la producción de glucosa en el hígado. La exenatida es un agonista sintético del receptor de GLP-1 cuyo uso fue autorizado por el departamento de US Food and Drug Administration (FDA, según sus siglas en inglés) en Este agente disminuye el nivel de A1C entre 0,5% y 1%, principalmente a través de la disminución de los niveles de glucosa posprandial Un efecto clave de la GLP-1 consiste en estimular la secreción de insulina, por lo que, para que estos medicamentos sean eficaces, deben haber células beta funcionales. La GLP-1 7 Sitagliptina y vildagliptina son inhibidores de DPP-IV que aumentan y mantienen por más tiempo los niveles de incretina activa natural, por lo que aumentan la secreción de insulina y disminuyen los niveles de glucagón en la circulación. En algunos estudios realizados con pacientes con control glucémico inadecuado (A1C entre 7% y 10%), los pacientes que recibieron una monoterapia de sitagliptina de 100 mg diarios mostraron mejoras significativas en su nivel de A1C y otros parámetros. La sitagliptina también ha demostrado ser eficaz en combinación con metformina y TZD. Los efectos adversos más comunes de la sitagliptina son congestión nasal o nariz mocosa, dolor de garganta, infecciones de las vías respiratorias superiores y dolor de cabeza. Además, la sitagliptina parece no tener efecto sobre el peso corporal ni sobre los criterios de valoración de lípidos, ni tampoco aumenta el riesgo de hipoglucemia La sitagliptina ha sido aprobada por la FDA y es el primer inhibidor de DPP-IV disponible en el mercado. La vildagliptina es un nuevo agente de la misma clase y tiene propiedades similares. Está en proceso de aprobación ante la FDA, a la espera de la revisión de más datos. Seleccionar un agente oral: Otras consideraciones El papel del paciente. El paciente es el elemento clave del equipo a cargo del cuidado de la diabetes y debe ser entrenado y competente para prevenir y tratar la hipoglucemia, además de ajustar el medicamento con la orientación de los profesionales

8 de la salud a fin de alcanzar los niveles objetivos de glucemia. Sin el interés y la dedicación del paciente, es mucho más probable que los planes de tratamiento fracasen, independientemente de lo bien diseñada que sea la pauta de tratamiento. Por lo tanto, la motivación y educación adecuada del paciente son elementos claves para la implementación de un plan de tratamiento exitoso. Muchos pacientes pueden ser tratados eficazmente con monoterapias; sin embargo, debido al carácter progresivo de la diabetes de tipo 2, con el tiempo muchos pacientes si no todos necesitan someterse a terapias combinadas para lograr el rango objetivo de glucemia y mantenerse dentro del mismo. 1 La capacidad y la voluntad del paciente para aceptar y seguir un régimen particular de tratamiento deben ser factores importantes a la hora de decidir cómo manejar su cuidado. Función hepática. Otro factor importante que debe tenerse en cuenta son los resultados de las pruebas de función hepática. Es importante entender bien la función hepática del paciente antes de comenzar un tratamiento con ciertos agentes. Por ejemplo, aunque la metformina suele ser el primer medicamento oral en el que piensan los médicos, ésta no es adecuada para pacientes con disfunción hepática. Sin embargo, la presencia de microalbuminuria es una señal de disfunción hepática que no debería impedirle iniciar un tratamiento con TZD. De hecho, hay estudios que parecen indicar que la microalbuminuria puede mejorar con tratamientos en base a TZD. 27 Metas respecto al peso. La mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 sufren sobrepeso. Por lo tanto, se debe buscar un equilibrio entre el uso de medicamentos de los cuales se sabe que pueden producir aumento de peso y una MNT intensiva y la actividad física, o estos medicamentos deben ser combinados con otros de los que se sepa que producen baja de peso, siempre que esa combinación sea adecuada en relación a los métodos usados de disminución de glucosa. Es de suma importancia que se trabaje junto con el paciente no sólo para lograr el nivel objetivo de A1C, sino también para tratar los diversos factores que influyen en cómo el tratamiento se acomoda al estilo de vida y si el paciente está dispuesto o es capaz de seguirlo. Efectos adversos y tolerancia. Como sucede con cualquier medicamento, los efectos adversos y la capacidad que tiene el paciente para tolerarlos influyen en la decisión sobre qué tratamientos iniciar o agregar. La hiperglucemia y los efectos grastrointestinales son los efectos adversos más comunes entre los medicamentos orales contra la diabetes. Se sabe que la metformina produce diarrea, náuseas y (muy raramente) acidosis láctica, mientras que los inhibidores de alfaglucosidasa tienden a asociarse con flatulencia y distensión abdominal. La exenatida tiene efectos gastrointestinales que son relativamente frecuentes; casi la mitad de los pacientes sufre episodios de náuseas, vómitos o diarrea. Entretanto, las sulfonilureas y (en menor medida) las glinidas están asociadas más frecuentemente con hiperglucemia, aunque el aumento de peso también es un efecto adverso conocido de las sulfonilureas. 1 En contraste, los efectos adversos más comunes de los inhibidores de DPP-IV son síntomas y/o infecciones de las vías respiratorias superiores y dolor de cabeza. Entre los efectos adversos más comunes de las TZD se encuentran edemas, aumento de peso, aumento de las enzimas hepáticas y anemia. Costo del tratamiento. Para muchos pacientes, el costo de tener que tomar medicamentos a diario por el resto de sus vida puede ser una barrera para aceptar o seguir el tratamiento. En el caso de los pacientes que tienen poca cobertura de salud o no la tienen, puede ser necesario elegir los medicamentos antidiabéticos basados en su costo a fin de que el paciente pueda beneficiarse del tratamiento. Teniendo esto presente, las sulfonilureas, que son los medicamentos antidiabéticos orales que han estado disponibles por mayor tiempo, son los medicamentos más económicos y fáciles de obtener en forma genérica. La metformina también es una opción de bajo costo. Las clases de agentes más nuevas, como las TZD, las glinidas, los inhibidores de alfaglucosidasa y los inhibidores de DPP-IV, todavía no se comercializan en forma genérica y, por lo tanto, pueden no ser una opción adecuada para aquéllos pacientes que no tienen suficiente cobertura de salud. La importancia del seguimiento. Independientemente del agente con el que comience el tratamiento, es importante controlar regularmente a los pacientes con diabetes de tipo 2. Algunos problemas, tales como los efectos gastrointestinales y la hipoglucemia, por lo general pueden tratarse ajustando la dosis y/o empleando medidas de profilaxis. Los pacientes que toman TZD siempre deben ser controlados para ver si presentan retención de líquido o aumento de enzimas hepáticas. Empezar con un tratamiento combinado. Puesto que la mayoría de los pacientes necesitará más de un medicamento para mantener el nivel de glucosa con el tiempo, y como cada vez hay más datos que apoyan los beneficios de mantener niveles bajos de A1C a largo plazo, muchos médicos están empezando a aceptar la idea de comenzar a tratar a los pacientes con terapias combinadas para lograr la máxima disminución en el nivel de glucosa. En general, seleccionar varios agentes antidiabéticos con distintos mecanismos de acción tendrá el mayor efecto sinérgico sobre la glucemia. A continuación se presenta un resumen de las diferentes combinaciones de medicamentos entre estas clases. 8

9 Metformina + TZD. Aunque las TZD y la metformina afectan órganos distintos, ambas mejoran la sensibilidad a la insulina. Se ha demostrado que estos agentes tienen leves efectos aditivos cuando se usan en combinación; la adición de TZD a la metformina produce una disminución adicional de 0,3% a 0,8% en el nivel de A1C. 28,29 Ahora son cada vez más los médicos que se inclinan por combinar la metformina con una TZD antes de empezar un tratamiento con (y/o agregar) una sulfonilurea para maximizar el efecto sobre la disminución de la resistencia a la insulina. Metformina + sulfonilurea. Desde hace ya un tiempo que se usa la metformina combinada con la sulfonilurea. En un estudio anterior realizado con sujetos que padecían diabetes de tipo 2 se encontró que 75% de ellos lograban controlar sus niveles con esta combinación de medicamentos, en comparación con un 65% de los pacientes que se sometieron a la monoterapia. Los pacientes tratados con dosis más altas de esta combinación de medicamentos presentaron mayor mejoría en el control de la glucosa, según indicaron los niveles de glucosa en ayunas y los niveles de A1C; algunos de los pacientes lograron perfiles de glucosa casi normales. En este estudio, el peso corporal no varió después del tratamiento con la combinación ni con la monoterapia de metformina, pero aumentó 2,8 ± 0,7 kg con la monoterapia de sulfonilurea. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en lo que se refiere al efecto sobre los lípidos. 30 En otro ensayo multicéntrico, con doble enmascaramiento, realizado con 486 pacientes que padecían diabetes de tipo 2 (A1C >7% y <12% ) sometidos a dieta y ejercicio físico, se compararon los beneficios de un tratamiento inicial con comprimidos de gliburida + metformina (producto combinado) con los de una monoterapia de metformina o gliburida. Después de 16 semanas de tratamiento, las píldoras de gliburida + metformina lograron una disminución promedio más alta en el nivel de A1C con respecto al valor referencial que la monoterapia de metformina y gliburida. La combinación también redujo de manera significativa los valores de glucosa en plasma en ayunas y glucosa posprandial (después de 2 horas) en comparación con ambas monoterapias. 31 Sulfonilurea + TZD. En un estudio realizado con 340 pacientes con diabetes de tipo 2 que fueron controlados de manera inadecuada con un tratamiento de glibenclamida, se comparó la eficacia de una terapia combinada de rosiglitazona con una monoterapia de glibenclamida, esta última en dosis ascendentes. Después de 26 semanas, el tratamiento combinado disminuyó en 0,81% (P < 0,0001) el nivel de A1C en comparación con la monoterapia de glibenclamida. Ambos tratamientos fueron bien tolerados y tuvieron perfiles de seguridad predecibles De la monoterapia a un tratamiento combinado Caso #2 CN es un hombre de 51 años a quien se le diagnosticó diabetes de tipo 2 hace 5 años. El paciente también padece hipertensión. Mide 5 11 y pesa 229 lbs, lo que representa un aumento de más de 20 libras desde que le fue diagnosticada la enfermedad. Su IMC es de 32 kg/m 2, y en su última visita, su presión arterial fue de 135/85 mmhg. Su perfil de lípidos es el siguiente: LDL-C = 103 mg/dl, triglicéridos = 220 mg/dl y HDL-C = 35 mg/ dl. Las pruebas de función hepática revelaron niveles de alanina aminotransferasa (ALT) dos veces por sobre el límite superior normal (ULN) y niveles de aspartato aminotransferasa 1,5 veces por sobre el ULN, aunque su nivel de creatinina estaba dentro de lo normal. También presentó un nivel de microalbuminuria de 54 mcg/mg, y de 48 mcg/mg en una segunda prueba, los cuales están por sobre lo normal (< 30 mcg/mg). Un examen ocular reveló signos de retinopatía no proliferativa. No tiene antecedentes de enfermedades cardiovasculares y nunca se ha sometido a una prueba de esfuerzo. Por ser conductor de una empresa de transporte de larga distancia, a CN le resulta especialmente difícil seguir un plan de alimentación y hacer ejercicio físico con regularidad. En los últimos 3 años, su nivel de A1C ha oscilado entre 7% y 8,5%; actualmente es de 8,3%. CN sigue actualmente un régimen de tratamiento que consiste en 1000 mg de metformina dos veces al día, 81 mg de aspirina al día y 5 mg de lisinopril al día. Actualmente, CN se hace un SMBG antes de desayunar y dos horas después de cenar, ocasiones en las cuales los valores oscilan entre 120 y 160 mg/dl, y 180 a 290 mg/dl, respectivamente. Adición de otro tratamiento a un tratamiento antidiabético basado en metformina A pesar de que la metformina es un muy buen punto de partida, los pacientes inevitablemente comenzarán a tener problemas para controlar la glucemia; y es entonces cuando el médico deberá enfrentar la decisión de qué clase de medicamento agregar al tratamiento, incluyendo la opción de la insulina. Hoy en día, una de las combinaciones más populares en uso es metformina más una TZD. Aunque las TZD más nuevas no han sido asociadas a toxicidad hepática aguda, es recomendable vigilar los niveles de ALT y AST en pacientes que inician tratamiento con estos medicamentos. Lo más probable es que el aumento de enzimas hepáticas se deba a hígado graso o a esteatohepatitis no alcohólica (NASH, según sus siglas en inglés). Esto es lo que parecen indicar el perfil metabólico claramente anormal y el aumento predominante del nivel de ALT sobre el de AST. En las personas que padecen esteatohepatitis alcohólica, la AST por lo general es más alta que la ALT. No obstante, se deben descartar

10 con cautela otras causas de daño hepático antes de iniciar un tratamiento con TZD. En general, las TZD pueden ser administradas siempre y cuando las enzimas hepáticas de los pacientes no excedan 2,5 veces el ULN y no se hayan identificado otras causas de insuficiencia hepática. Se recomienda vigilar periódicamente los niveles de enzimas hepáticas en las personas que toman TZD, en particular si se detectaron niveles elevados al inicio del tratamiento. Las TZD son efectivas para personas con resistencia a la insulina. Por lo general, cuánto más alto es el IMC, mayor es la resistencia a la insulina en cualquier paciente, aunque los datos más recientes parecen indicar que existe una relación con la obesidad abdominal y con la resistencia a la insulina. Por lo tanto, CN sería un buen candidato para ser tratado con TZD. El uso de TZD no está contraindicado en personas con microalbuminuria. De hecho, algunos estudios parecen indicar que la microalbuminuria puede incluso mejorar con las TZD. 27 La metformina ha sido utilizada como medicamento base en diversos regímenes de tratamiento combinado, cada uno con sus propios beneficios y desafíos. En esta sección se presenta un resumen general de algunos de los regímenes combinados basados en la metformina más comunes para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Metformina + sulfonilurea. Se hicieron dos estudios controlados y aleatorizados de gran escala con pacientes con diabetes de tipo 2, controlados de manera inadecuada con dieta o con una monoterapia de sulfonilurea, para comparar la eficacia y la seguridad de metformina más placebo contra metformina más sulfonilurea. La eficacia se midió sobre la base de los niveles de glucosa en ayunas (FPG, según sus siglas en inglés) y los niveles de lactato, lípidos, insulina y A1C antes, durante y después del estudio. A las 29 semanas, los pacientes que fueron tratados con metformina y gliburida (n = 213) mostraron concentraciones más bajas de FPG (187 mg/dl contra 261 mg/dl, P < 0,001) y A1C (7,1% contra 8,7%, P < 0,001) en comparación con los pacientes tratados únicamente con gliburida. En todos los pacientes tratados con metformina se observaron disminuciones estadísticamente significativas en las concentraciones de TC, LDL-C y TG, mientras que en los grupos de control no se observaron cambios. No se observaron cambios significativos en las concentraciones de lactato en plasma en ayunas en ninguno de los grupos. El tratamiento combinado de metformina y sulfonilurea fue bien tolerado. 8 Metformina + TZD. Se realizó un estudio con doble enmascaramiento, con una duración de 16 semanas, para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la piglitazona combinada con metformina en pacientes (n = 328) con diabetes mal controlada (A1C 8,0%) quienes habían estado sometidos a un régimen de tratamiento con metformina por 30 días. 10 En este estudio, la combinación de pioglitazona con metformina mejoró de manera significativa los niveles de A1C (-0,83%) y FPG (-37,7 mg/dl) en comparación con el placebo + metformina (P 0,05). Los pacientes que recibieron la combinación también mostraron cambios significativos en los niveles de triglicéridos (-18,2%) y HDL-C (+8,7%) en comparación con aquéllos que recibieron placebo + metformina (P 0,05). En un estudio abierto de extensión de este mismo estudio, los pacientes tratados con la combinación de pioglitazona + metformina durante 72 semanas mostraron cambios promedio, con respecto al valor referencial, de -1,36% en el nivel de A1C y de -63,0 mg/dl en la concentración de FPG. A lo largo del estudio, ningún paciente de ninguno de los dos grupos de tratamiento tuvo un valor de ALT 3 veces el ULN. 33 En otro estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado por placebo, se estudió la combinación de metformina + rosiglitazona en pacientes con diabetes de tipo 2 que habían sido controlados de manera inadecuada sólo con metformina. A las 26 semanas, los niveles de A1C, los niveles de FPG, la sensibilidad a la insulina y la función de células beta mejoró de manera significativa en los pacientes tratados con la combinación de metformina + rosiglitazona. Los niveles promedio de A1C disminuyeron en 1,0% en el grupo tratado con 4 mg/día de metformina + rosiglitazona (n = 119) y 1,2% en el grupo tratado con 8 mg/día de metformina + rosiglitazona (n = 113); los niveles de FPG disminuyeron en 39,8 mg/dl y 52,9 mg/dl, respectivamente, en comparación con el grupo tratado con metformina + placebo (n = 116, P < 0,001 para todos los grupos). De los pacientes tratados con 8 mg/día de metformina + rosiglitazona, 28,1% logró un nivel de A1C de 7%. Se observaron aumentos, los que dependían de la dosis, en el peso corporal y en los niveles de TC y LDL-C (P < 0,001 para ambos grupos tratados con rosiglitazona y para el grupo que recibió placebos); los efectos adversos fueron similares en todos los grupos. Metformina + Exenatida. Se realizó un estudio aleatorizado, con triple enmascaramiento, controlado con placebo, para evaluar los efectos de la administración de 5 y 10 microgramos (mcg) de exenatida dos veces al día con respecto al placebo en 336 pacientes con diabetes de tipo 2 que no pudieron controlar su glucemia con las dosis máximas efectivas de metformina. En este estudio, los sujetos se auto-administraron 5 mcg de exenatida o de placebo por vía subcutánea dos veces al día, durante 4 semanas, seguido de 5 o 10 mcg de exenatida o placebo, los que fueron administrados dos veces al día, durante 26 semanas. Todos los sujetos continuaron su tratamiento con metformina durante todo el estudio. A las 30 semanas, el valor promedio de A1C fue de -0,78% en los pacientes que recibieron 10 mcg de exenatida y de -0,40%

11 en aquéllos que recibieron 5 mcg, comparados con el +0,08% de los pacientes que recibieron placebo (P < 0,002). De los sujetos evaluables, 46% (10 mcg), 32% (5 mcg) y 13% (placebo) alcanzaron valores de A1C 7% (P < 0,01 vs. placebo). Los sujetos tratados con exenatida también mostraron pérdida de peso progresiva, la cual dependió de la dosis. Los efectos adversos más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal y, en general, fueron de leves a moderados. La incidencia de hipoglucemia fue baja y similar entre los distintos grupos de tratamiento; no se presentaron casos de hipoglucemia aguda. 21 Metformina + inhibidor de DPP-IV. Se evaluó la eficacia y la seguridad del inhibidor de DPP-IV sitagliptina, agregado a un tratamiento con metformina continua, en pacientes con diabetes de tipo 2 cuya glucemia fue inadecuadamente controlada sólo con metformina. Los pacientes (n = 701) fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con adición de placebo o con adición de 100 mg de sitagliptina una vez al día, durante 24 semanas, en un porcentaje de 1:2. El tratamiento con la combinación de sitagliptina + metformina produjo disminuciones significativas en los niveles de A1C (-0,65%), FPG y glucosa posprandial después de 2 horas, en comparación con el placebo. Una proporción significativamente mayor de pacientes logró un nivel de A1C < 7% con la sitagliptina (47,0%) en comparación con los pacientes que tomaron el placebo (18,3%) En este estudio no se observó un aumento en el riesgo de hipoglucemia ni de efectos gastrointestinales adversos con la sitagliptina, en comparación con el placebo; el peso disminuyó en forma similar en ambos grupos. 25 Metformina + inhibidor de alfaglucosidasa. En un estudio de grupos paralelos, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, se estudió la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la acarbosa (n = 74) en comparación con las del placebo (n = 74) en pacientes con diabetes de tipo 2 controlados de manera inadecuada con dieta y metformina. La adición de acarbosa al tratamiento de pacientes tratados con metformina y dieta mostró una disminución estadísticamente significativa de 0,65% en el nivel promedio de A1C. En estos pacientes, a diferencia de aquellos que recibieron placebo, se observaron disminuciones significativas, según las estadísticas, en los niveles de FPG, glucosa posprandial e insulina en suero. Los efectos gastrointestinales se presentaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con acarbosa. No se observaron diferencias significativas en las elevaciones de transaminasas hepáticas entre los pacientes tratados con acarbosa y aquéllos tratados con placebo. 34 Metformina + Glitinida. En un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, se comparó el efecto de la combinación de regaplinida + metformina con el de la monoterapia de cada uno de éstos medicamentos en pacientes (n = 83) con diabetes de tipo 2 cuya glucemia no pudo ser controlada de manera adecuada sólo con metformina.. A los pacientes se les asignó aleatoriamente seguir con la dosis de metformina que tomaban antes del estudio, con una combinación de la dosis de metformina previa al estudio más repaglinida, o sólo con repaglinida. En los pacientes que recibieron metformina + repaglinida (n = 27), la A1C disminuyó en promedio 1,4%, de 8,3% a 6,9% (P = 0,0016) y la FPG disminuyó 2,2 mmol/l (P = 0,0003). No se observaron cambios significativos en la A1C o en la FPG en los pacientes tratados con monoterapias de regaplinida (n = 29) o metformina (n = 27). Los episodios de efectos gastrointestinales fueron comunes en el grupo tratado con metformina, mientras que en los grupos tratados con repaglinida y terapias combinadas se observó aumento de peso (2,4 y 3,0 kg, respectivamente; P < 0,05). 35 En otro estudio se evaluó la eficacia y la tolerabilidad de la nateglinida y la metformina solas y en combinación, en pacientes con diabetes de tipo 2 controlada de manera inadecuada mediante dieta. En este estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, los pacientes recibieron un tratamiento de 120 mg de nateglinida antes de las comidas (n = 179), 500 mg de metformina tres veces al día (n = 178), terapia combinada (n = 172) o placebo (n = 172) durante 24 semanas. Al final del estudio, la A1C disminuyó con respecto al valor de referencia tanto en los pacientes tratados con nateglinida (-0,5%) como aquéllos tratados con metformina (-0,8%), pero aumentó en el caso de los pacientes tratados con placebo (+0,5%, P 0,0001). En combinación, la nateglinida y la metformina tuvieron efectos complementarios, logrando una disminución promedio del nivel de A1C de 1,4% (P 0,01 vs. monoterapia). Todas los regímenes de tratamiento fueron bien tolerados. 36 Metformina + insulinoterapia. La combinación de insulina + metformina es un medio particularmente eficaz para disminuir la glucemia. En un estudio, los pacientes con diabetes de tipo 2 que recibieron metformina oral + insulina NPH por la noche mejoraron su glucemia en forma similar a los pacientes que recibieron un tratamiento combinado con insulina NPH por la mañana, un régimen de dos inyecciones de insulina o un régimen de varias inyecciones de insulina, pero con menos aumento de peso y menos hiperinsulinemia. 37 La insulina también es efectiva en combinación con metformina más agentes orales adicionales. En un estudio abierto, paralelo, aleatorizado, de 24 semanas, realizado con 756 hombres y mujeres con sobrepeso y glucemia controlada de manera inadecuada que estaban recibiendo uno o dos agentes orales, se comparó la eficacia y la seguridad de aumentar sistemáticamente la dosis de la insulina glargina y de la insulina humana NPH antes de irse a dormir, agregadas al tratamiento oral. En este estudio, los pacientes siguieron tomando los medicamentos 11

12 orales que estaban tomando antes de empezar el estudio y, además, recibieron glargina o NPH una vez al día, antes de irse a dormir. Al término del estudio, la A1C promedio con la glargina y con la NPH fue similar (6.96% vs. 6.97%), al igual que la FPG (117 vs. 120 mg/dl). La mayoría de los pacientes (>60%) logró un nivel de A1C 7% cuando se agregó cualquiera de los dos tipos de insulina al tratamiento oral previo. Más aun, las tasas correspondientes a otras categorías de hipoglucemia sintomática fueron entre 21% y 48% más bajas con la glargina. 38 En un estudio abierto, paralelo, aleatorizado, de 3 grupos, que duró 20 semanas, se comparó la eficacia y la tolerabilidad de la insulina detemir con las de la insulina NPH cuando eran administradas diariamente junto con uno o más agentes antidiabéticos. A los pacientes de este estudio se les había diagnosticado diabetes de tipo 2 hacía al menos 12 meses, no habían sido tratados nunca con insulina, y mostraron valores de A1C de entre 7,5% y 11,0% después de al menos 3 meses de tratamiento con uno o más agentes. A los pacientes (n = 504) se les aplicó al azar una inyección subcutánea de detemir en la noche, una inyección de detemir antes del desayuno, o una inyección de insulina NPH en la noche (1:1:1), en dosis iniciales de 10 IU (U). Las inyecciones de detemir aplicadas tanto por la mañana como por la noche en combinación con agentes orales, estuvieron asociadas con disminuciones en el nivel de A1C similares a las observadas en el caso de la NPH (disminuciones promedio de -1,58%, -1,48% y -1,74%, respectivamente). La incidencia de hipoglucemia no varió de manera significativa entre los grupos que recibieron detemir por la mañana y por la noche, pero la hipoglucemia nocturna disminuyó más, en un 87%, en el grupo que recibió detemir por la mañana que en el grupo que recibió NPH por la noche (P < 0,001). 39 De la monoterapia al tratamiento combinado El desafío de la inercia clínica. La inercia clínica puede definirse simplemente como no iniciar o intensificar un tratamiento, por parte de los profesionales de la salud, cuando es necesario (en el caso de la diabetes de tipo 2, cuando los pacientes no han alcanzado su nivel objetivo de A1C). La inercia clínica se debe al menos a tres factores: 1) sobreestimación del cuidado brindado; 2) uso de justificaciones de poco peso para evitar intensificar el tratamiento; y 3) falta de educación, capacitación y organización práctica orientada al logro de las metas terapéuticas. Los médicos tendrán que incorporar en su práctica un sistema de recordatorios y retroalimentación sobre desempeño para garantizar que se brinde el cuidado necesario. 40 Los estudios han demostrado que la inercia clínica en relación con la A1C es generalizada y está relacionada con el control poco óptimo del nivel de A1C. La inercia clínica claramente es 12 una barrera importante para un mejor cuidado de la diabetes y, además, representa un obstáculo para el mejor cuidado de pacientes con otros trastornos relacionados, tales como hipertensión, dislipidemia y otras afecciones crónicas. 41 En un estudio en el que se midió la intensificación de tratamientos (adición de otro medicamento oral, aumento en la dosis de un medicamento actual o inicio de tratamiento con insulina), comparando los regímenes de tratamiento en base a medicamentos para disminuir el nivel de glucosa en bloques de 4 meses, antes y después de observarse niveles elevados de A1C, se encontró que a 45,1% de los pacientes que fueron atendidos por un especialista se les aumentó la dosis, en comparación con 37,4% de los que fueron atendidos por médicos de atención primaria. Por lo tanto, a menos de la mitad de los pacientes con niveles elevados de A1C se les intensificó el tratamiento, independientemente de la especialidad del médico. Se recomienda aplicar intervenciones para ayudar a pacientes y médicos a reconocer y superar la inercia clínica a fin de mejorar la situación general del cuidado de la diabetes. 42 Superar la inercia. Uno de los primeros momentos donde se puede producir inercia es cuando es necesario agregar un segundo agente oral para mantener un control adecuado de la glucosa. El médico puede mostrarse reacio a aceptar la ineficacia de la monoterapia y puede intentar aumentar la dosis varias veces. En tanto, el paciente puede resistirse a la idea de sumar píldoras adicionales al régimen de tratamiento diario. Pero si desde un principio se le deja en claro al paciente que el tratamiento seguirá una progresión natural con el tiempo, tanto usted como el paciente estarán preparados cuando llegue el momento. Esto también servirá para preparar al paciente en caso de que sea necesario agregar insulina al régimen de tratamiento oral. En el caso de CN, solicitar a otros miembros del equipo de tratamiento que le expliquen y refuercen la necesidad de agregar otro medicamento y que le ayuden a buscar formas de adaptar su estilo de vida a este nuevo régimen, permitirá garantizar que él reciba el cuidado óptimo para su condición clínica. Incumplimiento de los objetivos de A1C a pesar del uso de tratamiento combinado Caso #3 PK es una mujer de 56 años de edad que padece diabetes de tipo 2 desde hace 10 años. Mide 5 5, pesa 174 lbs, y tiene un IMC de 29 kg/m 2. Su nivel de A1C es de 8,9%. Su presión arterial es de 128/76 mmhg. Su perfil de lípidos es el siguiente: TC = 189 mg/dl, LDL-C = 79 mg/dl, HDL-C = 58 mg/dl y triglicéridos = 260 mg/dl, estando sometida a tratamiento con estatina. Las pruebas de función hepática revelaron niveles normales de ALT y AST, y su nivel de creatinina fue de

13 1,2 mg/dl. El nivel inicial de microalbuminuria fue de 220 mcg/mg, y en una medición posterior registró 198 mcg/mg. Un examen ocular efectuado tres meses atrás reveló retinopatía diabética proliferativa (PDR, según sus siglas en inglés), la cual tuvo que ser tratada con láser. A PK se le diagnosticó arteriopatía coronaría hace 1 año y fue sometida a una angioplastía con colocación de stent. PK tiene un trabajo estresante como analista financiera, y tiene malos hábitos alimenticios y poco tiempo para controlarse la diabetes. En exámenes ocasionales se registra un rango de glucosa preprandial de entre 100 y 200 mg/dl. PK no se controla la glucosa después de las comidas. Actualmente está siendo tratada con 1000 mg de metformina, dos veces al día, y con 20 mg de gliburida al día. Adición al régimen actual de metformina y sulfonilurea En algún punto a lo largo del progreso de la diabetes de tipo 2, puede que sea necesario agregar otro agente antidiabético a un régimen de tratamiento existente de 2 medicamentos. Por ejemplo, en los pacientes que usan metformina y sulfonilurea, las opciones podrían ser TZD, exenatida o insulina. Cada una de estas opciones de tratamiento reduciría el riesgo de enfermedades cardiovasculares, pero por distintos motivos. Las TZD han demostrado ser eficaces para disminuir aún más el nivel de A1C cuando se las combina con metformina y/o sulfonilurea, al igual como sucede con la exenatida. 20 Diversos estudios señalan que éstas también tienen el potencial de disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares por medio de diversos mecanismos que atacan a componentes del síndrome metabólico. La exenatida estimula la sensación de saciedad y la pérdida de peso, además de respuestas hormonales fisiológicas, tales como la secreción de insulina dependiente de la glucosa y la inhibición de la secreción de glucagón, por lo que disminuye la hiperglicemia posprandial, todo lo cual puede contribuir a disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares, según se trata más adelante. Otra opción sería agregar una insulina basal nocturna (antes de acostarse) y/o una insulina prandial, ya sea por inyección o por inhalador, también para mejorar la glucemia, posiblemente posprandial si se usan dosis junto con las comidas. Uno de los factores más importantes que influye en la elección de un tercer agente es qué parte del perfil de secreción de insulina del paciente no es controlada por la combinación actual de dos medicamentos. Control de hiperglucemia en ayunas vs. hiperglucemia posprandial Diapositiva 3. En los pacientes con diabetes de tipo 2 que tienen niveles elevados de A1C (>8%), aproximadamente 70% de la hiperglucemia está asociada con la glucemia preprandial, mientras que 30% se debe a la glucemia posprandial. Sin embargo, cuando los niveles de A1C son más bajos, la proporción es la inversa. 43 Diapositiva 4. Además, se ha demostrado que la hiperglucemia posprandial está más asociada con episodios cardiovasculares que la hiperglucemia preprandial. 44 En estos estudios se busca controlar la hiperglucemia posprandial como parte del esfuerzo para disminuir el riesgo de episodios cardiovasculares. Este es un foco de atención importante en personas con niveles de A1C <8% en quienes la 13

14 hiperglucemia posprandial es probablemente una anormalidad predominante. Análogos de insulina basal de acción prolongada. Pregunta sobre el caso Incluso después de que se agregó otra clase de tratamiento no insulínico a su régimen de tratamiento oral, las pruebas de glucosa de PK mostraron niveles de glucosa preprandial de entre 100 y 200 mg/dl. Los niveles de glucosa posprandial están aproximadamente de 40 a 80 puntos por sobre los valores de glucosa preprandial. Su nivel de A1C es de 8,9%. Por lo tanto, usted está considerando un tratamiento con insulina. Existen muchos regímenes de tratamiento con insulina potencialmente apropiados para un paciente como PK, los que tienen diversas formulaciones para regular los patrones de acción a fin de adaptarlos al estilo de vida del paciente. Qué insulina elegiría para PK en este momento? Inyección de insulina de acción rápida antes de las comidas Insulina basal de acción prolongada Insulina intermedia (NPH) antes de acostarse Insulinoterapia Al iniciar un tratamiento con insulina, a menudo hay que elegir entre usar un análogo de insulina basal de acción prolongada (glargina o detemir), insulina de acción rápida inyectable o inhalable antes de las comidas, o insulina intermedia antes de acostarse. La insulina basal es la más adecuada para PK, cuyos niveles de glucosa preprandial son elevados y cuyos niveles de glucosa posprandial no son mucho más elevados que los primeros. Con un nivel de A1C de 8,9%, la hiperglucemia se debe probablemente a los niveles elevados de glucosa preprandial, 43 lo cual justifica el uso de una insulina basal. Como los aumentos en el nivel de glucosa posprandial de PK no son mucho más elevados que los niveles preprandiales, usar insulina de acción rápida ya sea aspart, glulisina o lispro, o insulina inhalable, que tiene una rapidez de acción similar no sería un buen tratamiento inicial. La insulina inhalable podría haber sido adecuada en una etapa anterior de la diabetes tipo 2 de PK si sus niveles de glucosa posprandiales hubieran aumentado antes de que se observaran los aumentos más globales. Sin embargo, debido a que PK padece de diabetes desde hace 10 años y debido a sus elevados niveles de glucosa preprandial y niveles de A1C, los que parecen indicar una pérdida más significativa de la secreción de insulina, esta opción terapéutica ya no es adecuada. A continuación se presenta una tabla en la que se resumen las propiedades farmacocinéticas de las diversas formulaciones de insulina Diapositiva 5. Actualmente existen análogos de la insulina que producen efectos de insulina basal más suaves, fiables, prolongados y sin picos, lo que hace mucho más fácil replicar el efecto de la insulina basal que antes, cuando la insulina ultralenta era el principal agente del tratamiento basal. El primero de dichos productos en ser comercializado fue la insulina glargina, seguida más recientemente por la segunda, detemir. Estas insulinas basales de acción prolongada son moléculas con modificaciones de la cadena de insulina humana que alteran el ritmo de secreción de estas insulinas desde el lugar de inyección, lo que produce un efecto insulínico más suave y continuo, que puede durar hasta 24 horas. Este patrón imita el efecto basal natural. Una de las principales ventajas de estas insulinas por sobre las insulinas que producen picos es que pueden disminuir eficazmente los niveles de glucosa en ayunas sin producir riesgo elevado de hipoglucemia durante la noche. Las insulinas glargina y determir son tratamientos eficaces para la diabetes de tipo 1 y 2 como parte de un programa de tratamiento que imita los patrones normales de acción de la insulina. Los estudios indican que la insulina detemir puede producir un leve pico, que su acción dura un poco menos que la de la glargina, y que es probable que tenga una acción más consistente día tras día. Por éste motivo, a veces se la usa en dos dosis diarias, posiblemente variables a fin de alterar los niveles de insulina basal durante el día en comparación con la noche. No obstante, para esto es necesaria una inyección adicional al día. En algunas personas, ésta insulina dura 24 horas, por lo que puede administrarse una vez al día. 14

15 Insulinas de acción intermedia. La insulina de acción intermedia NPH se usó durante años, administrándola 2 o hasta 3 veces al día, para proporcionar el suministro basal de insulina. En la actualidad, la NPH todavía se usa en programas convencionales de tratamiento con insulina, administrándose entre 1 y 3 veces al día como insulina basal antes de acostarse para afectar los niveles de glucosa en ayunas, y en otras ocasiones como parte de programas que usan insulina basal de acción prolongada con insulina de acción rápida para elevar el nivel de insulina basal durante un periodo específico del día, o como parte de una combinación fija en programas que usan dosis mixtas segmentadas. Insulina regular de acción corta. La insulina regular fue por muchos años el principal agente utilizado para cubrir los requerimientos de insulina a la hora de las comidas. Esta insulina alcanza su efecto máximo 3 horas después de ser inyectada, un tiempo mucho mayor que las típicas 0,5 a 1,5 horas que se tarda en alcanzar el nivel máximo de glucosa después de las comidas. Se usa en combinación con insulinas de acción intermedia como parte de programas convencionales de tratamiento con insulina o se administra antes de las comidas para proporcionar la insulina requerida después de las comidas como parte de programas de reemplazo fisiológico de la insulina. Debido a que comienza a actuar con retardo y a que alcanza su efecto máximo a las 3 horas, es necesario aplicar la inyección mucho antes de la comida. Además, su acción por lo general dura mucho más que las 6 horas que se indican en los folletos adjuntos de los envases de estas insulinas. Por lo tanto, puede resultar difícil determinar con precisión qué insulina está actuando en cierto momento y saber cómo ajustar las insulinas para mantener patrones de glucosa estables. La disponibilidad de análogos de insulina de acción rápida ha causado una disminución en el uso de insulina regular. Insulinas (preprandiales) de acción rápida. Entre los análogos de insulina de acción rápida más nuevos se encuentran aspart, glulisina y lispro. Estas insulinas producen un patrón de acción que se asemeja más a las fluctuaciones posprandiales de glucosa que al patrón de acción de la insulina regular. Son insulinas transparentes, y a menudo son sustituidas por insulina regular o usadas de manera similar a éstas. Sin embargo, su acción es significativamente distinta a la de la insulina regular, lo cual debe tenerse en cuenta al diseñar programas de reemplazo de insulina que sean eficaces y seguros como insulinas prandiales o como reemplazos de insulina regular. 15 Las insulinas de acción rápida tienen la ventaja de que actúan con rapidez y tienen una corta duración, lo cual es más parecido al patrón de acción de la insulina secretada en forma endógena. Este beneficio es probablemente más evidente cuando se administra insulina antes de las comidas para afectar la glucemia posprandial. El uso de estas insulinas junto con insulina basal de acción prolongada brinda mayor flexibilidad en cuanto al horario de las comidas, y por su rápida acción, pueden ser tomadas justo antes de las comidas. Estas insulinas pueden usarse como parte de programas convencionales de reemplazo de insulina y también como parte de programas de reemplazo fisiológico de insulina. Como el efecto de éstas insulinas comienza a disminuir aproximadamente a las 3 horas, y las comidas así como las dosis subsiguientes de insulina están separadas por más de 3 horas, es importante usar estas insulinas en combinación con algún tipo de insulina basal o insulina de acción intermedia. Cuando los alimentos tardan más de lo normal en ser absorbidos (alimentos ricos en grasas, gastroparesia), puede ser necesario extender la acción de la insulina por un tiempo mayor al de la insulina de acción rápida. En esos casos puede ser necesario usar insulina basal o insulina regular. También se debe tener cuidado al administrar insulinas de acción rápida para disminuir la hiperglucemia si después de hacerlo no se va a ingerir más comida. Pregunta sobre el caso A esta altura de la progresión de la diabetes, usted y PK han convenido en iniciar un tratamiento de insulina basal. Después de un tiempo, sus mediciones de SMBG muestran mejorías en los niveles de glucosa preprandial (en torno a mg/dl). Sin embargo, aunque antes los niveles de glucosa posprandial eran proporcionales a los niveles preprandiales, ahora esos niveles se mantienen igual de elevados a pesar de que los niveles preprandiales son más bajos. Tras trabajar 6 meses con éste programa, en el que se administraban 24 unidades de insulina basal antes de acostarse, su nivel de A1C disminuyó a 7,6%. Esta disminución refleja que los niveles preprandiales mejoraron. Sin embargo, para controlar aún mejor los niveles será necesario prestar atención a las fluctuaciones posprandiales, las que ahora son más prominentes. Dado que su perfil clínico indica que es necesario usar insulina prandial, qué opción le recomendaría a PK, que lleva una vida muy agitada, pero que necesita disminuir su nivel de A1C a <7%? Insulina regular inyectada con jeringa Insulina de acción rápida inyectada con lanceta Insulina premezclada dos veces al día

16 Lancetas de insulina poco discretos, por lo que la insulina inhalable es una opción menos óptima. Sería mucho más conveniente usar insulina premezclada dos veces al día y administrarla con lanceta pero sería difícil hacer los ajustes de dosis necesarios en un régimen fisiológico. Además, el paciente no tiene motivos para no usar varias inyecciones, por lo que no hay justificación para optar por las limitaciones de un régimen de insulina premezclada administrados dos veces al día. Diapositiva 7. El mejor método para ésta paciente sería usar insulina de acción rápida administrada, dentro de lo posible, con lanceta. El tiempo de acción de la insulina de rápida acción producirá un efecto similar al pico de absorción de alimentos y, por lo tanto, afectará de manera eficaz y segura la glucemia posprandial. Para alguien como PK, que lleva un estilo de vida muy ocupado, usar lancetas tiene el beneficio adicional de que éstas pueden ser transportadas fácilmente y las inyecciones pueden aplicarse en forma discreta en restaurantes y en el trabajo. Con las lancetas que se comercializan actualmente sólo puede inyectarse un tipo de insulina a la vez (sola o premezclada), por lo que los pacientes que deseen usar lancetas, pero que necesitan inyectarse dos tipos distintos de insulina en dosis específicas o variables, tendrían que aplicarse dos inyecciones. Algunos pacientes prefieren la comodidad de las lancetas y están dispuestos a hacer esto, particularmente si durante el día pasan tiempo alejados de su casa..la insulina regular, en cambio, tarda demasiado en alcanzar su efecto máximo, lo que produciría una desincronización entre el tiempo que tarda en producirse el efecto máximo de la insulina y el tiempo de absorción de la comida. Debido a la relativa antigüedad de la diabetes (10 años) y los requerimientos relativamente bajos de insulina (24 unidades de insulina basal) de PK quien, a pesar de tener una leve resistencia a la insulina,, presenta un grado importante de pérdida en la capacidad de secreción de insulina, la cual contribuye a que necesite insulina endógena. El rango de dosificación sugerido por la dosis actual parece indicar que los ajustes en su dosis prandial probablemente van a ser pequeños. En su forma actual, la insulina inhalable debe ser ajustada en incrementos más grandes y los inhaladores de gran tamaño son Características de las lancetas. Puesto que las lancetas son autónomas y las agujas no tienen que perforar la parte superior de un frasquito de insulina, muchas de las agujas disponibles son más delgadas y cómodas que las que usan las jeringas comunes. Con varias insulinas se emplean lancetas con cartuchos desechables y reutilizables, los que contienen comúnmente 300 unidades de insulina. 51 Las lancetas son relativamente fáciles de usar. Aunque la técnica de uso varía levemente entre los distintos productos, ésta puede enseñarse sin problema a la mayoría de los pacientes. Por lo general, éstos dispositivos tienen un mecanismo para seleccionar la cantidad de unidades que se van a administrar y un mecanismo sencillo de inyección para hacer pasar la insulina a través de la aguja. Incumplimiento de los objetivos de A1C a pesar del tratamiento combinado de agente oral e insulina de acción prolongada Caso #4 Al paciente WJ, de 66 años, se le diagnosticó diabetes de tipo 2 hace ya casi 12 años. Mide 5 10, pesa 181 lbs, y tiene un IMC de 26. Su presión arterial es de 138/92 mmhg y tiene un nivel de A1C de 7,7%. Su perfil de lípidos es el siguiente: TC = 196 mg/dl, LDL-C = 120 mg/dl, HDL-C = 32 mg/dl y triglicéridos = 220 mg/dl. Las pruebas de función hepática revelaron un nivel de ALT 1,5 veces el ULN y un nivel de AST 1,6 veces el ULN. Su nivel de creatinina es de 1,6 mg/dl y su nivel de microalbúmina es de 285 mcg/mg. A WJ se le diagnosticó PDR, por lo que fue operado mediante cirugía láser 18 meses atrás. Actualmente padece de neuropatía periférica moderada (PDR, según sus siglas en inglés), y también se le diagnosticó insuficiencia cardíaca clase 2, según la clasificación de la NYHA. Como director de una escuela secundaria urbana, WJ pasa de pie la mayor parte del día y tiene un horario muy ocupado, por lo que tiene poco tiempo para él o para su familia. No obstante, él se preocupa de su cuidado y siempre se realiza la SMBG. Sus niveles de glucosa en ayunas oscilan entre 100 y 150 mg/dl, y sus niveles de 16

17 glucosa preprandial a la hora de almuerzo y a la hora de la cena varían entre 80 y 140 mg/dl. Su nivel promedio de glucosa posprandial (2 horas después de las comidas) es de 255 mg/dl. Su régimen de tratamiento actual es el siguiente: Metformina de liberación prolongada, 1500 mg q.d. Pioglitazona, 30 mg qd Gliburida, 5 mg b.i.d. Glargina, 18 unidades q hs Atorvastatina, 20 mg qd Irbesartán, 150 mg qd Agregar agente al régimen actual de SU + TZD + metformina + insulina basal Cuando un paciente, como el que aquí se describe, llega a este punto de la evolución de la diabetes, se aconseja aplicar un tratamiento con insulina para el día completo. Ya se están empleando cuatro tratamientos: sulfonilurea, metformina, TZD e insulina basal. Es probable que ya exista una disminución significativa en la capacidad de secreción de insulina debido a la disminución en la función y/o masa de células beta, y es probable que reemplazar o agregar más medicamentos antidiabéticos no sirva para lograr los objetivos. Muchos agentes antidiabéticos, tales como los imitadores de la incretina, no serían indicados para usarse en combinación con muchos otros tratamientos, y es probable que los secretagogos de acción rápida no produzcan gran mejoría en esta etapa. Es necesario reemplazar la insulina. Desde el punto de vista del médico, para elegir entre la insulina inhalable o la insulina inyectable es necesario tener en cuenta varios factores. El gran tamaño del inhalador podría representar un obstáculo para algunos pacientes que desean usar la insulina en forma discreta. Puede que éste sea particularmente importante para WJ quien,como director de una escuela secundaria, es una persona muy prominente. Otro factor importante es que, debido al tamaño de los paquetes de ampollas (3 unidades en el paquete de 1 mg y 8 unidades en el paquete de 3 mg), los ajustes de dosis deben ser, por necesidad, en incrementos más grandes que los de la insulina inyectable. El que la insulina inhalable se pueda administrar sin agujas sería un factor importante si un paciente desea a toda costa evitar las agujas o no puede usarlas. Debe preguntarle a WJ qué opina sobre el uso de agujas. Sin embargo, las agujas y las tecnologías de lanceta disponibles actualmente facilitan enormemente y hacen más cómodas las inyecciones que en el pasado, por lo que son pocos los pacientes que tienen dificultades con éste modo de administración. Debido a que la insulina inhalable es administrada a través de los pulmones, es necesario controlar periódicamente la función pulmonar para comprobar que ésta no se vea afectada. Sin embargo, ésto no debe ser una gran preocupación en alguien como WJ quien no tiene afecciones pulmonares. WJ tiene niveles elevados de creatinina (1,6 mg/dl), lo que impediría continuar con el tratamiento de metformina. Aunque los resultados elevados de las pruebas de función hepática pueden deberse a hígado graso producto de un mal control de la glucemia y podrían mejorar con un mejor tratamiento de la glucosa, éste es un factor que debe tenerse en cuenta a la hora de decidir si se seguirá usando metformina y si se va a usar TZD. Además, con la adición de insulina prandial, puede que no sea necesario seguir usando sulfonilurea. Insulina para el día completo: Programas de reemplazo convencionales vs. fisiológicos Hay una variedad de programas de reemplazo de insulina que pueden diseñarse para personas que necesitan este tipo de tratamiento. Estos programas comprenden desde programas de insulina basal mínimamente fisiológicos hasta programas convencionales con precisión limitada para cubrir los requerimientos basales y prandiales mediante un programa sencillo de inyecciones, hasta programas fisiológicos que buscan replicar los patrones de acción de la insulina con mayor precisión. Al diseñar un programa de reemplazo fisiológico, un factor que se debe tener en cuenta con respecto al uso de análogos de insulina de acción rápida en lugar de insulina regular y/o insulina inhalable para cubrir la insulina prandial, es el riesgo posterior de hipoglicemia posprandial. El efecto más rápido y la duración más breve de la acción se asemejan más a los tiempos de acción de la insulina natural en respuesta a la absorción de hidratos de carbono, y disminuyen el riesgo de hipoglucemia en las horas posteriores a la comida. La insulina inhalable tiene un efecto máximo similar al de los análogos de acción rápida; pero tiene una acción que dura más tiempo, similar a la de la insulina regular, lo cual debe tenerse en cuenta. Cuando se usan junto con insulina basal, éstos análogos de acción rápida hacen que la precisión de los horarios de las comidas y las dosis sea menos importante y, por lo tanto, más flexible. También permiten controlar más fácilmente el peso debido a que, con esta cantidad de insulina, hay un mejor equilibrio alimenticio, particularmente en personas que cuentan los hidratos de carbono para calcular las dosis de insulina. Por lo tanto, se hace menos necesario administrar niveles bajos de glucosa debido a que se administró inadvertidamente una cantidad excesiva de insulina. Puesto que el tiempo que tardan éstos análogos de acción rápida en alcanzar su efecto máximo se asemeja al pico generado por la glucosa de la comida entrante, la 17

18 acción de la insulina es más similar al pico de glucosa, por lo que hay un mayor riesgo de hipoglucemia posprandial, y ésto no debe ser un factor al considerar estos tipos de insulina. Anteriormente se habló sobre los programas de tratamiento en base a sólo insulina basal. A continuación se describen otros métodos para cubrir los requerimientos de insulina para el día completo. Insulinoterapia convencional. En la insulinoterapia convencional se usan dos o tres inyecciones diarias, y las dosis de insulina se mantienen constantes día a día. Esto se basa en el supuesto de que cada día el metabolismo es tan similar a los días anteriores que basta una dosis fija de insulina para lograr un control óptimo. En estos programas por lo general se emplean insulinas de acción corta o acción rápida antes de las comidas, en combinación con insulina de acción intermedia administrada dos o tres veces al día para producir un efecto basal. Las dosis de insulina por lo general son las mismas todos los días y sólo se ajustan cuando se producen variaciones significativas en el consumo de alimentos, en la actividad física o en los horarios. De vez en cuando se puede dar un poco de flexibilidad a éstos programas, proporcionando directrices de ajuste de dosis para insulinas de acción corta o insulinas de acción rápida. En estos programas suelen usarse insulinas premezcladas, las que se administran antes del desayuno y la cena, por lo que son programas sencillos pero eficaces para personas que no pueden aplicar por sí mismas un programa de reemplazo fisiológico de insulina. Tratamiento de reemplazo fisiológico de insulina. Diapositiva 8. Los programas de reemplazo fisiológico de insulina se basan en la suposición de que cada día no es igual al anterior (en términos fisiológicos o con respecto al estilo de vida) y que deben hacerse adaptaciones para alcanzar los niveles de glucosa objetivo. En estos programas se emplea insulina de acción rápida o insulina inhalable antes de cada una de las tres comidas del día. Las dosis de éstas insulinas se ajustan según el nivel de glucosa, la cantidad de alimentos consumidos y la actividad física, entre otros factores. Con frecuencia se aplican programas de conteo de hidratos de carbono para ayudar en el ajuste de las dosis. También se usa algún tipo de insulina basal como glargina o detemir. Ocasionalmente también se pueden usar varias dosis de insulina de acción intermedia como método alternativo. Las bombas de insulina que se usan en forma externa también permiten efectuar reemplazos fisiológicos de insulina mediante la infusión lenta y continuada de insulina de acción rápida para proporcionar dosis basales y en bolo durante las comidas. El objetivo de un programa de reemplazo fisiológico de insulina es lograr una glucemia normal y posibilitar una mayor flexibilidad en el estilo de vida. Los resultados del Diabetes Control and Complicactions Trial (DCCT, según sus siglas en inglés) para la diabetes de tipo 1, y otros estudios similares para la diabetes de tipo 2, indican que el tratamiento de reemplazo fisiológico de la insulina no disminuye el riesgo de sufrir complicaciones a largo plazo causa de la diabetes. 52 Diseño e inicio de un programa de insulinoterapia para pacientes con diabetes de tipo 2. El motivo por el cual se inicia la insulinoterapia y la etapa en que se encuentra la diabetes de tipo 2 influyen en el método de inicio y en el régimen de tratamiento inicial. Si durante el diagnóstico se observa una marcada hiperglucemia y toxicidad a causa de la glucosa, puede ser necesario aplicar un tratamiento de insulinoterapia temporal agresivo para restablecer la función fisiológica, y después cambiar a tratamientos que no usen insulina. En las personas que se encuentran en una etapa temprana de esta condición y que aún presentan función de células beta residuales, se puede considerar usar insulina prandial inyectable o inhalable si los niveles posprandiales de glucosa son marcadamente elevados. Con frecuencia, éste patrón suele ser el resultado de la pérdida de la capacidad de secreción de insulina de la primera fase (inmediatamente después de las comidas), un patrón temprano típico de la aparición de la diabetes de tipo 2. El uso de insulina en etapas tempranas para tratar la hiperglucemia posprandial es un tema controversial que está en debate. Por lo tanto, es más probable que el inicio del tratamiento de reemplazo de insulina basal siga siendo el punto de partida normal de la insulinoterapia cuando un deterioro mayor de la función de las células beta haga necesario un tratamiento de reemplazo de insulina basal. La cobertura de 18

19 insulina basal a altas horas del día puede empezar con una estimación moderada de la dosis total, como, por ejemplo, 10 a 20 unidades, dependiendo del peso del paciente y de su grado de hiperglucemia. Se han propuesto fórmulas para calcular ésta dosis pero, al final, el mejor consejo es empezar con una dosis baja y, después, ir aumentando rápidamente las dosis según sea necesario, dependiendo de la respuesta al tratamiento, según se refleje en las mejorías en el nivel de glucosa en ayunas. El aumento en la disfunción de las células beta, reflejado en un aumento del nivel de A1C y/o de los niveles de glucemia posprandial, es razón para aplicar un programa de reemplazo fisiológico de insulina prandial similar al que usan las personas con diabetes de tipo 1. Aunque se puede discutir que algunas personas con diabetes de tipo 2 conservan un leve grado de función de células beta residuales y pueden no requerir un programa tan complejo como un programa de reemplazo fisiológico, estos programas tienes beneficios en lo que se refiere a control, flexibilidad y seguridad. Con la disponibilidad de las lancetas y de insulina inhalable, los programas de reemplazo de insulina más fisiológicos se han vuelto más prácticos para esta población. Un estudio realizado en Japón, similar al DCCT, pero en el que se investigó a personas con diabetes de tipo 2 (Kumamoto Study) pareció indicar que el reemplazo fisiológico de insulina disminuía la incidencia de complicaciones. 53. Por lo tanto, la decisión con respecto al grado de replicación fisiológica del patrón de la insulina debería individualizarse teniendo en cuenta los siguientes factores: Necesidades metabólicas/evolución de la diabetes Horarios y estilo de vida Disposición para hacerse SMBG Disposición para aplicarse inyecciones o aptitud para usar insulina inhalable Capacidad para entender la complejidad de un programa de tratamiento con insulina Las personas con diabetes de tipo 2 que necesitan insulina igual pueden seguir padeciendo resistencia a la insulina; por lo tanto, se puede aplicar simultáneamente un tratamiento con medicamentos antidiabéticos para disminuir la resistencia a la insulina. Conteo de hidratos de carbono. El conteo de hidratos de carbono es un programa que sistematiza el cálculo de las dosis de insulina sobre la base de la cantidad de hidratos de carbono que se consume.. Los hidratos de carbono son el componente de los alimentos que más afecta el nivel de glucosa en la sangre. Los pacientes cuentan los gramos de hidratos de carbono que van a consumir y calculan la dosis de insulina según una proporción predefinida de gramos de hidratos de carbono por unidad de insulina de acción rápida preprandial requerida. Cuanto mayor es la cantidad de hidratos de carbono que se consumen, más alta es la dosis de insulina. Este programa se usa como parte de regímenes de reemplazo fisiológico de insulina. Es necesario hacer pruebas de glucosa preprandial y, ocasionalmente, de glucosa posprandial para poder realizar mayores ajustes a fin de adaptarse a los niveles de glucosa en la sangre y a la actividad física, entre otros factores. Los nutricionistas capacitados para comenzar y apoyar estos programas suelen supervisar su aplicación, junto con el médico y los demás integrantes del equipo de salud. Resumen Para controlar la diabetes tipo 2, el objetivo principal sigue siendo reducir la glucemia para disminuir las complicaciones y mejorar los resultados a largo plazo. A pesar de que no es práctico o apropiado para cada paciente, el nivel objetivo de A1C que recomienda la ADA, y el que debemos tratar de lograr con la mayoría de nuestros pacientes, es <7%. Al considerar cada caso que le corresponda atender, tenga presente lo siguiente: Siempre que sea posible pruebe, como método inicial, hacer cambios en el estilo de vida y MNT Cuando seleccione medicamentos antidiabéticos para usar como tratamiento inicial o para añadir a un tratamiento inicial, considere otros factores aparte de la eficiencia de eliminación de A1C; los perfiles de los distintos agentes afectarán: Efectos secundarios Impacto sobre la función hepática Efectos sinérgicos de reducción del nivel de glucosa Efectos benéficos en cjanto al peso y el riesgo de episodios cardiovasculares Costo para el paciente Evite la inercia clínica, vigilando los niveles de A1C con frecuencia e iniciando un tratamiento combinado para alcanzar los niveles objetivos tan pronto sea necesario. También considere la posibilidad de iniciar un tratamiento combinado en ciertos pacientes. Cuando sea necesario emplear insulinoterapia, ésta debe ser adaptada a las necesidades y al estilo de vida del paciente y debe incluir opciones tales como: Regímenes que combinen medicamentos antidiabéticos orales con insulina basal Regímenes fisiológicos que brinden mayor flexibilidad en cuanto a los horarios de comidas Lancetas de insulina Insulina inhalable 19

20 Cuando se use un régimen de insulina fisiológica, un nutricionista debe supervisar atentamente el MNT y ayudar al paciente en el conteo de los hidratos de carbono y en otras mediciones. Esperamos que los temas tratados en esta actividad les hayan resultado interesantes, provocativos y muy aplicables al cuidado clínico de sus pacientes con diabetes de tipo 2. 20