PREZISTA (darunavir) suspensión oral, para uso oral PREZISTA (darunavir) comprimido, con recubrimiento de película para uso oral

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1 suspensión oral, para uso oral comprimido, con recubrimiento de película para uso oral INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN Producto de Irlanda Fabricado por: PREZISTA suspensión oral Janssen Pharmaceutica, N.V. Beerse, Bélgica PREZISTA comprimidos Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR Fabricado para: Janssen Therapeutics, una división de Janssen Products, LP, Titusville, NJ NORVIR es una marca registrada de su respectivo propietario. PREZISTA es una marca registrada de Janssen Pharmaceuticals. Janssen Pharmaceuticals, Inc Modificado: Abril de 204 Prezista bk_ _es.indd 0/06/204 20:27:35

2 INFORMACIÓN DESTACADA DE PRESCRIPCIÓN Esta información destacada no incluye toda la información necesaria para utilizar PREZISTA con seguridad y de modo eficaz. Consulte la información sobre prescripción completa de PREZISTA. PREZISTA (darunavir) suspensión oral, para uso oral PREZISTA (darunavir) comprimidos recubiertos con película, para uso oral Aprobación inicial en EE. UU.: CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES Advertencias y precauciones Reacciones cutáneas graves (5.3) 04/ INDICACIONES Y USO PREZISTA es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-) indicado para el tratamiento de infección por VIH- en pacientes adultos. PREZISTA también está indicado para el tratamiento de VIH- en pacientes pediátricos a partir de los 3 años de edad. PREZISTA debe administrarse conjuntamente con (PREZISTA/) y otros agentes antirretrovirales. () POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN Pacientes adultos sin tratamiento previo y pacientes adultos tratados previamente, sin sustituciones asociadas con resistencia al darunavir: 800 mg (un comprimido de 800 mg) tomados con 00 mg una vez al día, con alimentos. (2.) Pacientes adultos tratados previamente con al menos una sustitución asociada con resistencia al darunavir: 600 mg (un comprimido de 600 mg) tomados con 00 mg dos veces al día, con alimentos. (2.) Pacientes pediátricos (de 3 a menos de 8 años, con peso mínimo de 0 kg): la dosis de PREZISTA y se basa en el peso corporal y no deberá exceder la dosis para adultos. PREZISTA no debe tomarse con y con alimentos. (2.2) No se recomienda usar PREZISTA/ en pacientes con insuficiencia hepática grave. (2.3) FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Suspensión oral de 00 mg/ml (3) Comprimidos de 75 mg, comprimidos de 50 mg, comprimidos de 600 mg y comprimidos de 800 mg (3) CONTRAINDICACIONES Administración conjunta con alfuzosina, dihidroergotamina, ergotamina, metilergonovina, cisaprida, pimozida, midazolam oral, triazolam, hierba de San Juan, lovastatina, simvastatina, rifampina y sildenafilo (para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar). (4) Debido a la necesidad de administrar PREZISTA conjuntamente con, consulte la información de prescripción del para ver una descripción de las contraindicaciones del. (4) INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO* INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN INDICACIONES Y USO. Pacientes adultos.2 Pacientes pediátricos 2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN 2. Pacientes adultos 2.2 Pacientes pediátricos (de 3 a menos de 8 años) 2.3 Pacientes con insuficiencia hepática 3 POSOLOGÍA Y CONCENTRACIONES 3. PREZISTA suspensión oral 00 mg/ml 3.2 PREZISTA comprimidos 75 mg 3.3 PREZISTA comprimidos 50 mg 3.4 PREZISTA comprimidos 600 mg 3.5 PREZISTA comprimidos 800 mg 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5. Información general 5.2 Hepatotoxicidad 5.3 Reacciones cutáneas graves 5.4 Alergia a la sulfamida 5.5 Interacciones de medicamentos 5.6 Diabetes mellitus/hiperglucemia 5.7 Redistribución de grasa 5.8 Síndrome de reconstitución inmune 5.9 Hemofilia 5.0 Resistencia y resistencia cruzada 5. Pacientes pediátricos 6 REACCIONES ADVERSAS 6. Experiencia de estudios clínicos: Adultos sin tratamiento previo 6.2 Experiencia de estudios clínicos: Adultos con tratamiento previo 6.3 RAM graves 6.4 Pacientes con coinfección de virus de hepatitis B o C 6.5 Experiencia de estudios clínicos: Pacientes pediátricos 6.6 Experiencia posterior a la comercialización ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Se ha informado de hepatitis inducida por medicamentos (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con PREZISTA/. Controle el funcionamiento hepático antes y durante el tratamiento, especialmente en pacientes con hepatitis crónica subyacente y cirrosis, o bien en pacientes con aumento de las transaminasas antes del tratamiento. Con posterioridad a la comercialización, se refirieron casos de lesiones hepáticas, incluidas algunas fatales. (5.2, 6) Se ha informado de reacciones cutáneas entre leves y graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, sarpullido farmacólogico con eosinofilia y síntomas sistémicos, y pustulosis exantemática generalizada aguda. Suspenda el tratamiento si se produce una reacción grave. (5.3, 6) Use con precaución en pacientes con alergia conocida a sulfonamidas. (5.4) Los pacientes pueden presentar una nueva manifestación de diabetes mellitus o hiperglucemia. Podría requerirse la administración o el ajuste de dosis de insulina o agentes hipoglucémicos orales. (5.6) Los pacientes pueden presentar una redistribución o acumulación de grasa corporal (5.7) o síndrome de reconstitución inmune. (5.8) Los pacientes con hemofilia pueden presentar eventos de mayor hemorragia. (5.9) PREZISTA/ no debe usarse en pacientes pediátricos menores de 3 años, debido a la toxicidad y mortalidad observadas en ratas juveniles que recibieron dosis de darunavir hasta los 23 a 26 días de edad. (5.) REACCIONES ADVERSAS Las reacciones farmacológicas clínicas adversas más comunes a PREZISTA/ (incidencia mayor o igual que 5 %) de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) fueron diarrea, náuseas, sarpullido, dolor de cabeza, dolor abdominal y vómitos. (6) Para informar de REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con Janssen Products, LP en el -800-JANSSEN ( ), o con la FDA en el 800-FDA-088 o en INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS La administración conjunta de PREZISTA/ con otros medicamentos puede alterar la concentración de otros medicamentos, y otros medicamentos pueden alterar las concentraciones de darunavir. Deben considerarse las posibles concentraciones farmacológicas antes de la terapia y durante esta. (4, 5.5, 7, 2.3) USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Use durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. (8.) Se debe instruir a las madres a no amamantar, debido al potencial de la transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas en bebés amamantados. (8.3) Vea en 7 la INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE y las etiquetas para el paciente aprobadas por la FDA. Revisado: 04/204 7 INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS 7. Potencial de que PREZISTA/ afecte a otros medicamentos 7.2 Potencial de que otros medicamentos afecten al darunavir 7.3 Interacciones de medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8. Embarazo 8.3 Madres en período de lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiencia hepática 8.7 Insuficiencia renal 0 SOBREDOSIS DESCRIPCIÓN 2 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 2. Mecanismo de acción 2.2 Farmacodinámica 2.3 Farmacocinética 2.4 Microbiología 3 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 3. Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad 3.2 Toxicología y farmacología animal 4 ESTUDIOS CLÍNICOS 4. Descripción de estudios clínicos en adultos 4.2 Sujetos adultos sin tratamiento previo 4.3 Sujetos adultos con tratamiento previo 4.4 Pacientes pediátricos 6 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 7 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE [* No se detallan las secciones o subsecciones omitidas en la información completa de prescripción] 2 Prezista bk_ _es.indd 2 0/06/204 20:27:35

3 INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN INDICACIONES Y USO. Pacientes adultos PREZISTA, administrado conjuntamente con (PREZISTA/) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-). Esta indicación se basa en análisis de los niveles de ARN del VIH- y los recuentos de células CD4+ en el plasma de 2 estudios controlados de fase 3 de 48 semanas de duración en pacientes sin y con tratamiento antirretroviral previo, 2 estudios controlados de fase 2 de 96 semanas de duración en pacientes adultos clínicamente avanzados con tratamiento previo..2 Pacientes pediátricos PREZISTA, administrado conjuntamente con (PREZISTA/) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-) en pacientes pediátricos a partir de los 3 años [vea Uso en poblaciones específicas (8.4)]. La indicación para pacientes pediátricos de 3 a menos de 8 años con tratamiento previo se basa en análisis de los niveles de ARN del VIH- y los recuentos de células CD4+ en el plasma de dos ensayos de fase 2 abiertos en pacientes pediátricos con tratamiento antirretroviral previo (análisis durante 24 semanas de un ensayo en pacientes de 6 a menos de 8 años de edad, y análisis durante 48 semanas de un ensayo en pacientes de 3 a menos de 6 años). La indicación para pacientes pediátricos sin tratamiento previo o para pacientes con tratamiento antirretroviral previo sin sustituciones asociadas con resistencia al darunavir se basa en un ensayo abierto de Fase 2 de 48 semanas de duración en sujetos sin tratamiento antirretroviral previo de 2 a menos de 8 años de edad y modelado y simulación farmacocinéticos para pacientes de 3 a menos de 2 años. En los pacientes adultos y pediátricos con tratamiento previo, deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos al iniciar el tratamiento con PREZISTA/: El historial de tratamiento y, cuando estén disponibles, las pruebas genotípicas o fenotípicas deben guiar el uso de PREZISTA/ [vea Farmacología clínica (2.4)]. El uso de otros agentes activos con PREZISTA/ está asociado con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento [vea Farmacología clínica (2.4) y Estudios clínicos (4.3)]. 2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN 2. Pacientes adultos PREZISTA debe administrarse conjuntamente con para que ejerza su efecto terapéutico. El hecho de no administrar conjuntamente y de manera correcta PREZISTA con dará como resultado niveles plasmáticos de darunavir insuficientes para lograr el efecto antiviral deseado y alterará algunas interacciones de medicamentos. Los pacientes con dificultades para tragar los comprimidos de PREZISTA pueden usar PREZISTA suspensión oral de 00 mg/ml. Pacientes adultos sin tratamiento previo La dosis oral recomendada de PREZISTA es de 800 mg (un comprimido de 800 mg u 8 ml de suspensión oral) tomados con 00 mg de (un comprimido/cápsula de 00 mg o.25 ml de solución oral de de 80 mg/ml) una vez al día con alimentos. Una dosis de 8 ml de darunavir debe tomarse como dos administraciones de 4 ml con la jeringa de dosificación oral incluida. Pacientes adultos con tratamiento previo Tabla : Pacientes adultos con tratamiento previo Sin sustituciones asociadas con resistencia al darunavir* Con al menos una sustitución asociada con resistencia al darunavir* Formulaciones: Comprimidos o suspensión oral PREZISTA (00 gm/ml) y comprimidos/ cápsulas de (00 mg) o solución (80 mg/ml) 800 mg de PREZISTA (un comprimido de 800 mg) u 8 ml (suspensión oral) una vez al día con 00 mg de (un comprimido o cápsula de 00 mg o.25 ml [solución oral]) una vez al día con alimentos 600 mg de PREZISTA (un comprimido de 600 mg) o 6 ml (suspensión oral) dos veces al día con 00 mg de (un comprimido/cápsula de 00 mg o.25 ml) (suspensión oral) dos veces al día con alimentos * VI, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V y L89V Una dosis de 8 ml de darunavir debe tomarse como dos administraciones de 4 ml con la jeringa de dosificación oral incluida. Para pacientes con tratamiento antirretroviral previo, se recomienda realizar pruebas genotípicas. Sin embargo, cuando las pruebas genotípicas no son factibles, se recomienda una dosis diaria de 600/00 mg de PREZISTA/ dos veces al día. 2.2 Pacientes pediátricos (de 3 a menos de 8 años) Los profesionales de atención médica deberán poner especial énfasis en la selección de la dosis correcta de PREZISTA, la transcripción de la orden de medicamento, la información de surtido y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicamentos, sobredosis y subdosis. Los médicos que prescriben el medicamento deberán seleccionar la dosis apropiada de PREZISTA/ para cada niño según su peso corporal (kg) y no deberán exceder la dosis recomendada para adultos. Antes de prescribir PREZISTA, deberá evaluarse la capacidad de tragar comprimidos de los niños con un peso inferior o igual a 5 kg. Si un niño no puede tragar un comprimido de manera confiable, deberá considerarse el uso de PREZISTA suspensión oral. 3 La dosis recomendada de PREZISTA/ para pacientes pediátricos (de 3 a menos de 8 años de edad y con un peso mínimo de 0 kg) se basa en el peso corporal (vea las tablas 2, 3, 4 y 5), y no deberá exceder la dosis recomendada para adultos. PREZISTA no debe tomarse con y con alimentos. Las recomendaciones para los regímenes de dosis de PREZISTA/ se basaron en los siguientes puntos: Dosis dos veces al día Resultados de dos ensayos en sujetos pediátricos de 3 a menos de 8 años de edad con tratamiento previo que demuestran similares exposiciones al plasma, índice de respuesta virológica y perfil de seguridad en comparación con adultos con tratamiento previo. Dosis una vez al día Resultados de un ensayo en sujetos pediátricos de 2 a menos de 8 años de edad sin tratamiento previo que demuestran similares exposiciones al plasma, índice de respuesta virológica y perfil de seguridad en comparación con adultos sin tratamiento previo. Resultados de modelado y simulación farmacocinéticos poblacionales en niños de 3 a menos de 2 años que predicen exposiciones al darunavir en plasma similares a las de adultos sin tratamiento previo. Aunque no se realizó ningún ensayo clínico para recolectar datos sobre la exposición-seguridad, las exposiciones previstas a partir de una dosis por día se ven respaldadas por las exposiciones observadas en un ensayo clínico pediátrico donde se administró la dosis dos veces al día. Recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos sin tratamiento previo o para pacientes pediátricos con tratamiento antirretroviral previo sin sustituciones asociadas con resistencia al darunavir Pacientes pediátricos con peso mínimo de 0 kg pero menor que 5 kg La dosis basada en el peso en pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo o para pacientes pediátricos con tratamiento antirretroviral previo sin sustituciones asociadas con resistencia al darunavir es de PREZISTA 35 mg/kg una vez al día con 7 mg/kg una vez al día conforme a la siguiente tabla. Tabla 2: Dosis recomendada para pacientes pediátricos que pesan de 0 kg a menor que 5 kg sin tratamiento previo o con tratamiento previo sin sustituciones asociadas con resistencia al darunavir* Peso corporal (kg) Mayor o igual que 0 kg a menor que kg Mayor o igual que kg a menor que 2 kg Mayor o igual que 2 kg a menor que 3 kg Mayor o igual que 3 kg a menor que 4 kg Mayor o igual que 4 kg a menor que 5 kg Formulación: PREZISTA suspensión oral (00 mg/ml) y suspensión oral (80 mg/ml) Dosis: una vez al día con alimentos PREZISTA 3.6 ml (350 mg) con 0.8 ml (64 mg) 4 ml de PREZISTA (385 mg) con 0.8 ml (64 mg) de 4.2 ml de PREZISTA (420 mg) con ml (80 mg) de PREZISTA 4.6 ml (455 mg) con ml (80 mg) 5 ml de PREZISTA (490 mg) con.2 ml (96 mg) de * sustituciones asociadas con resistencia al darunavir: VI, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V Las dosis de 350 mg, 385 mg, 455 mg y 490 mg de darunavir para los grupos de peso especificados se redondearon a los fines de la conveniencia de la dosificación de la suspensión a 3.6 ml, 4 ml, 4.6 ml y 5 ml, respectivamente. Pacientes pediátricos con peso mínimo de 5 kg Los pacientes pediátricos con un peso mínimo de 5 kg pueden recibir dosis de comprimidos orales o suspensión de PREZISTA conforme a la siguiente tabla: Tabla 3: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con un peso mínimo de 5 kg sin tratamiento previo o con tratamiento previo sin sustituciones asociadas con resistencia al darunavir* Peso corporal (kg) Mayor o igual que 5 kg a menor que 30 kg Mayor o igual que 30 kg a menor que 40 kg Mayor o igual que 40 kg Formulación: Comprimidos de PREZISTA y cápsulas o comprimidos de (00 mg) Dosis: una vez al día con alimentos 600 mg de PREZISTA con 00 mg de 675 mg de PREZISTA con 00 mg de 800 mg de PREZISTA con 00 mg de Formulación: PREZISTA suspensión oral (00 mg/ml) y solución oral (80 mg/ml) Dosis: una vez al día con alimentos 6 ml de PREZISTA (600 mg) con.25 ml (00 mg) de 6.8 ml de PREZISTA (675 mg) con.25 ml (00 mg) de 8 ml de PREZISTA (800 mg) con.25 ml (00 mg) de * sustituciones asociadas con resistencia al darunavir: VI, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V La dosis de 675 mg con comprimidos de darunavir para este grupo de peso se redondea a 6.8 ml a los fines de la conveniencia de la dosificación de la suspensión. Las dosis de 6.8 ml y 8 ml de darunavir deben tomarse como dos administraciones (de 3.4 ml o 4 ml, respectivamente) con la jeringa de dosificación oral incluida. Prezista bk_ _es.indd 3 0/06/204 20:27:35

4 Recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos con tratamiento previo con al menos una sustitución asociada con resistencia al darunavir Pacientes pediátricos con peso mínimo de 0 kg pero menor que 5 kg La dosis basada en el peso en pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo con al menos una sustitución asociada con resistencia al darunavir es de PREZISTA 20 mg/kg dos veces al día con 3 mg/kg dos veces al día conforme a la siguiente tabla: Tabla 4: Dosis recomendada para pacientes pediátricos que pesan de 0 kg a menor que 5 kg con tratamiento previo y con al menos una sustitución asociada con resistencia al darunavir* Peso corporal (kg) Mayor o igual que 0 kg a menor que kg Mayor o igual que kg a menor que 2 kg Mayor o igual que 2 kg a menor que 3 kg Mayor o igual que 3 kg a menor que 4 kg Mayor o igual que 4 kg a menor que 5 kg Formulación: PREZISTA suspensión oral (00 mg/ml) y suspensión oral (80 mg/ml) Dosis: dos veces al día con alimentos 2 ml de PREZISTA (200 mg) con 0.4 ml (32 mg) de 2.2 ml de PREZISTA (220 mg) con 0.4 ml (32 mg) de 2.4 ml de PREZISTA (240 mg) con 0.5 ml (40 mg) de 2.6 ml de PREZISTA (260 mg) con 0.5 ml (40 mg) de 2.8 ml de PREZISTA (280 mg) con 0.6 ml (48 mg) de * sustituciones asociadas con resistencia al darunavir: VI, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V Pacientes pediátricos con peso mínimo de 5 kg Los pacientes pediátricos con un peso mínimo de 5 kg pueden recibir dosis de comprimidos orales o suspensión de PREZISTA conforme a la siguiente tabla: Tabla 5: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con peso mínimo de 5 kg con tratamiento previo y con al menos una sustitución asociada con resistencia al darunavir* Peso corporal (kg) Mayor o igual que 5 kg a menor que 30 kg Mayor o igual que 30 kg a menor que 40 kg Mayor o igual que 40 kg Formulación: Comprimidos de PREZISTA y comprimidos de, cápsulas (00 mg) o solución oral (80 mg/ml) Dosis: dos veces al día con alimentos 375 mg de PREZISTA con 0.6 ml (48 mg) de 450 mg de PREZISTA con 0.75 ml (60 mg) de 600 mg de PREZISTA con 00 mg de Formulación: PREZISTA suspensión oral (00 mg/ml) y solución oral (80 mg/ml) Dosis: dos veces al día con alimentos 3.8 ml de PREZISTA (375 mg) con 0.6 ml (48 mg) de 4.6 ml de PREZISTA (450 mg) con 0.75 ml (60 mg) de 6 ml de PREZISTA (600 mg) con.25 ml (00 mg) de * sustituciones asociadas con resistencia al darunavir: VI, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V Las dosis de 375 mg y 450 mg con comprimidos de darunavir para este grupo de peso se redondean a 3.8 ml y 4.6 ml a los fines de la conveniencia de la dosificación de la suspensión. No use PREZISTA/ en pacientes pediátricos menores de 3 años [vea Advertencias y precauciones (5.) y Toxicología no clínica (3.2)]. 2.3 Pacientes con insuficiencia hepática No se necesita un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración conjunta de PREZISTA/ a sujetos con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se recomienda el uso de PREZISTA/ en pacientes con insuficiencia hepática grave [vea Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología clínica (2.3)]. 3 POSOLOGÍA Y CONCENTRACIONES 3. PREZISTA suspensión oral 00 mg/ml PREZISTA (darunavir) suspensión oral de 00 mg/ml se entrega como una suspensión de color blanco a blancuzco para uso oral, y contiene etanolato de darunavir equivalente a 00 mg de darunavir por ml de suspensión. 3.2 PREZISTA comprimidos 75 mg Los comprimidos de PREZISTA (darunavir) de 75 mg se proveen como comprimidos blancos, en forma de cápsula, recubiertos con una película, que contienen etanolato de darunavir equivalente a 75 mg de darunavir por comprimido. Cada comprimido está grabado con la leyenda 75 en un lado y con TMC en el otro. 3.3 PREZISTA comprimidos 50 mg Los comprimidos de PREZISTA (darunavir) de 50 mg se proveen como comprimidos blancos de forma ovalada, recubiertos con una película, que contienen etanolato de darunavir equivalente a 50 mg de darunavir por comprimido. Cada comprimido está grabado con la leyenda 50 en un lado y con TMC en el otro. 3.4 PREZISTA comprimidos 600 mg Los comprimidos de PREZISTA (darunavir) de 600 mg se proveen como comprimidos anaranjados de forma ovalada, recubiertos con una película, que contienen etanolato de darunavir equivalente a 600 mg de darunavir por comprimido. Cada comprimido está grabado con la leyenda 600MG en un lado y con TMC en el otro. 3.5 PREZISTA comprimidos 800 mg Los comprimidos de PREZISTA (darunavir) de 800 mg se proveen como comprimidos de color rojo oscuro, de forma ovalada, recubiertos con una película, que contienen etanolato de darunavir equivalente a 800 mg de darunavir por comprimido. Cada comprimido está grabado con la leyenda 800 en un lado y con T en el otro. 4 CONTRAINDICACIONES La administración conjunta de PREZISTA/ está contraindicada con medicamentos que dependen en gran medida de CYP3A para la eliminación y para los cuales las altas concentraciones plasmáticas están asociadas con eventos graves o potencialmente mortales (índice terapéutico estrecho). Estos medicamentos y otros medicamentos contraindicados (que pueden causar una reducción en la eficacia del darunavir) se presentan en la tabla 6 [vea también Interacciones de medicamentos (7.3), tabla ]. Tabla 6: Medicamentos contraindicados con PREZISTA/ Clase de medicamento Medicamentos en la clase que están contraindicados con PREZISTA/ Comentario clínico Antagonista de adrenorreceptor alfa- Derivado del ergot Agente de motilidad gastrointestinal Alfuzosina Dihidroergotamina, ergotamina, metilergonovina Cisaprida Potencial de reacciones graves o potencialmente mortales, como hipotensión. Potencial de eventos graves o potencialmente mortales, como toxicidad aguda por ergot caracterizada por vasoespasmos periféricos e isquemia de las extremidades y de otros tejidos. Potencial de reacciones graves o potencialmente morales, como arritmias cardiacas. Neurolépticos Pimozida Potencial de reacciones graves o potencialmente morales, como arritmias cardiacas. Sedante e hipnótico Producto herbal Inhibidor de la reductasa HMG-CoA Midazolam administrado por vía oral, triazolam Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Lovastatina, simvastatina El triazolam y el midazolam administrados por vía oral son metabolizados en alto grado por CYP3A. La administración conjunta de triazolam o de midazolam administrado por vía oral con PREZISTA/ puede causar grandes aumentos en las concentraciones de estas benzodiazepinas. Potencial de eventos graves o potencialmente mortales, como sedación prolongada o incrementada, o depresión respiratoria. Los pacientes que toman PREZISTA/ no deben usar productos que contengan hierba de San Juan, ya que la administración conjunta podría reducir las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto podría provocar la pérdida del efecto terapéutico y desarrollar resistencia. Potencial de reacciones graves, como miopatía e incluso rabdomiólisis. Para conocer las recomendaciones de dosificación relacionadas con la atorvastatina y la pravastatina, vea la tabla : Interacciones de medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas. Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen basadas en los estudios de interacción de medicamentos o en la interacción predicha. Antimicobacteriano Rifampina La rifampina es un poderoso inductor del metabolismo de CYP450. PREZISTA/ no debe usarse en combinación con rifampina, ya que podría causar una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA. Inhibidor de PDE-5 Sildenafilo para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar No se ha establecido una dosis segura y efectiva de PREZISTA/ para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Existe mayor potencial de eventos adversos relacionados con el sildenafilo (como serían perturbaciones visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Debido a la necesidad de administrar PREZISTA conjuntamente con, consulte la información de prescripción del para conocer las contraindicaciones del. 4 Prezista bk_ _es.indd 4 0/06/204 20:27:35

5 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5. Información general PREZISTA debe administrarse conjuntamente con y alimentos para lograr el efecto antiviral deseado. El hecho de no administrar PREZISTA con y alimentos puede resultar en pérdida de eficacia del darunavir. Consulte la información de prescripción del para obtener información adicional sobre las medidas de precaución. 5.2 Hepatotoxicidad Se ha informado de hepatitis inducida por medicamentos (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con PREZISTA/. Durante el programa de desarrollo clínico (N = 3063), se informó de hepatitis en el 0.5 % de los pacientes sometidos a tratamiento combinado con PREZISTA/. Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluida hepatitis B o C activa crónica, presentan mayor riesgo de padecer anormalidades en la función hepática, incluso eventos adversos hepáticos graves. Con posterioridad a la comercialización, se informaron casos de lesiones hepáticas, incluidas algunas fatales. Estos casos por lo general han ocurrido en pacientes con enfermedad avanzada por VIH- que toman varios medicamentos concomitantes, tienen comorbilidades tales como coinfección por hepatitis B o C, o que desarrollan síndrome de reconstitución inmune. No se ha establecido una relación causal con el tratamiento con PREZISTA/. Deben realizarse pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar la terapia con PREZISTA/, y debe monitorearse a los pacientes durante el tratamiento. Debe considerarse aumentar el monitoreo del AST/ALT (aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa) en pacientes con hepatitis crónica subyacente o cirrosis, o en pacientes con niveles elevados de transaminasas antes del tratamiento, especialmente durante los primeros meses del tratamiento con PREZISTA/. La evidencia de insuficiencia hepática, ya sea nueva o deteriorante (incluido el aumento clínicamente significativo de enzimas hepáticas o síntomas tales como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que usan PREZISTA/, debe inducir a considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. 5.3 Reacciones cutáneas graves Durante el programa de desarrollo clínico (n = 3063), se informó sobre reacciones cutáneas graves, acompañadas por fiebre y elevaciones de transaminasas en algunos casos, en el 0.4 % de los sujetos. El síndrome de Stevens-Johnson rara vez (menos del 0. %) se informó en el programa de desarrollo clínico. Se ha informado de necrólisis epidérmica tóxica, sarpullido farmacólogico con eosinofilia y síntomas sistémicos, y pustulosis exantemática generalizada aguda en la experiencia posterior a la comercialización. Suspenda de inmediato la administración de PREZISTA/ si se presentan signos o síntomas de reacciones cutáneas graves. Algunos ejemplos de estas reacciones son sarpullido grave o acompañado por fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o de articulaciones, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis o eosinofilia. El sarpullido (todos los grados, sin importar la causalidad) ocurrió en el 0.3 % de los sujetos tratados con PREZISTA/ [vea también Reacciones adversas (6)]. El sarpullido por lo general fue de intensidad leve a moderada, ocurrió con mayor frecuencia en las cuatro primeras semanas de tratamiento y se resolvió con dosificación continua. El índice de suspensión por sarpullido en sujetos que tomaban PREZISTA/ fue del 0.5 %. Es sarpullido fue más común en sujetos con tratamiento previo que recibían regímenes que contenían PREZISTA/ + raltegravir, en comparación con los sujetos que recibían PREZISTA/ sin raltegravir, o raltegravir sin PREZISTA/. Sin embargo, el sarpullido que se considera relacionado con los medicamentos ocurrió en proporción similar en los tres grupos. La gravedad de estos tipos de sarpullido fue entre leve y moderada y no limitó la terapia, ya que no hubo suspensiones debido a sarpullido. 5.4 Alergia a la sulfamida Darunavir contiene una fracción de sulfonamida. PREZISTA debe utilizarse con precaución en pacientes con alergia conocida a sulfonamida. En estudios clínicos con PREZISTA/, la incidencia y gravedad del sarpullido fueron similares en sujetos con y sin antecedentes de alergia a sulfonamida. 5.5 Interacciones de medicamentos Vea la tabla 6 para conocer una lista de los medicamentos contraindicados para uso con PREZISTA/ por el potencial de eventos potencialmente mortales, interacciones de medicamentos significativas o pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA [vea Contraindicaciones (4)]. Consulte la tabla para conocer las interacciones de medicamentos establecidas y potencialmente significativas [vea Interacciones de medicamentos (7.3)]. 5.6 Diabetes mellitus/hiperglucemia Se ha informado de nueva manifestación de diabetes mellitus, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes infectados con VIH que reciben terapia con inhibidor de proteasa (PI). Algunos pacientes requirieron el inicio o ajuste de dosis de insulina o de agentes hipoglucémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos ocurrió cetoacidosis diabética. En los pacientes que suspendieron la terapia PI, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Dado que estos eventos se han referido de manera voluntaria durante la práctica clínica, no es posible hacer estimaciones de la frecuencia, y no se ha establecido una relación causal entre la terapia PI y estos eventos. 5.7 Redistribución de grasa La redistribución o acumulación de grasa corporal, incluso obesidad central, engrandecimiento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, engrandecimiento de senos y aspecto cushingoide, se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. Se desconocen el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos. No se ha establecido una relación causal. 5.8 Síndrome de reconstitución inmune Se ha informado sobre casos de síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con una terapia antirretroviral combinada, incluido PREZISTA. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde podrían manifestar una respuesta inflamatoria a las infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci [PCP] y tuberculosis), que podrían requerir evaluación y tratamiento adicionales. También se ha informado de la ocurrencia de trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré) durante la manifestación de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de manifestación es más variable y puede ocurrir varias meses después de que inicie el tratamiento antirretroviral. 5.9 Hemofilia Se ha informado sobre casos de aumento de hemorragias, incluso hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con PI. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos referidos, se continuó con el tratamiento con PI o se reintrodujo si se había suspendido. No se ha establecido una relación causal entre la terapia PI y estos episodios. 5.0 Resistencia y resistencia cruzada Dado que no se ha explorado en detalle el potencial de resistencia cruzada del VIH entre PI en pacientes tratados con PREZISTA/, se desconoce el efecto que la terapia con PREZISTA tendrá en la actividad de los PI administrados posteriormente [vea Microbiología (2.4)]. 5. Pacientes pediátricos No administre PREZISTA/ a pacientes pediátricos menores de 3 años, en vista de la toxicidad y mortalidad observadas en ratas juveniles de 23 a 26 días de edad dosificadas con darunavir (de 20 mg/kg a 000 mg/kg) [vea Uso en poblaciones específicas (8. y 8.4), Farmacología clínica (2.3) y Toxicología no clínica (3.2)]. 6 REACCIONES ADVERSAS El perfil de seguridad general de PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día y de PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día se basa en estudios clínicos y en datos posteriores a la comercialización, y es congruente con los datos presentados a continuación. Como los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, los índices de reacciones adversas observados en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con los índices en los estudios clínicos de otro medicamento, y podrían no reflejar los índices observados en la práctica clínica. Debido a la necesidad de administrar conjuntamente PREZISTA y, consulte la información de prescripción del para conocer las reacciones adversas asociadas con el. 6. Experiencia de estudios clínicos: Adultos sin tratamiento previo Estudio TMC4-C2 La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de seguridad del estudio de fase 3 TMC4-C2, que compara PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día con lopinavir/ 800/200 mg por día en 689 sujetos adultos infectados con VIH- sin tratamiento antirretroviral previo. La exposición media total de los sujetos en el grupo tratado con PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día y en el grupo tratado con lopinavir/ 800/200 mg por día fue de 62.5 y 53.5 semanas, respectivamente. La mayoría de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) referidas durante el tratamiento con PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día fueron de intensidad leve. Las RAM clínicas más comunes a PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día (incidencia mayor o igual que 5 %) de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) fueron diarrea, náuseas, sarpullido, dolor de cabeza, dolor abdominal y sarpullido. El 2.3 % de los sujetos en el grupo tratado con PREZISTA/ suspendieron el tratamiento debido a RAM. Las RAM a PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) en sujetos adultos infectados con VIH- sin tratamiento antirretroviral previo se presentan en la tabla 7 y en el texto que aparece debajo de la tabla. 5 Prezista bk_ _es.indd 5 0/06/204 20:27:35

6 Tabla 7: Reacciones adversas a medicamentos selectas para PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día* de intensidad al menos moderada ( grado 2) en de los sujetos adultos infectados con VIH- sin tratamiento antirretroviral previo Estudio aleatorizado TMC4-C2 Órgano o sistema, término preferido, % Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal Diarrea Náuseas Vómitos PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día + TDF/FTC N = % 9 % 4 % lopinavir/ 800/200 mg por día + TDF/FTC N = % 6 % 4 % 4 % Trastornos generales y afecciones del sitio de administración Fatiga 3 % Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza 7 % 6 % Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Sarpullido 6 % 7 % N = número total de sujetos por grupo de tratamiento TDF = fumarato de disoproxilo de tenofovir FTC = emtricitabina * Se excluyen de RAM las anormalidades de laboratorio. Reacciones adversas menos comunes Las RAM emergentes del tratamiento de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) en al menos un de los sujetos adultos sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día se presentan a continuación, por sistema corporal: Trastornos gastrointestinales: pancreatitis aguda, dispepsia, flatulencia Trastornos generales y afecciones del sitio de administración: astenia Trastornos hepatobiliares: hepatitis aguda (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis citolítica, hepatotoxicidad) Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad a los medicamentos, síndrome de reconstitución inmune Trastornos del metabolismo y de la nutrición: diabetes mellitus Trastornos musculoesqueléticos y de los tejidos conectivos: mialgia, osteonecrosis Trastornos psiquiátricos: sueños anormales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, prurito, síndrome de Stevens- Johnson, urticaria Anormalidades de análisis de laboratorio: Las anormalidades de análisis de laboratorio selectas de grado 2 a grado 4 que representan un empeoramiento con respecto a la base en sujetos adultos sin tratamiento antirretroviral previo tratados con PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día se presentan en la tabla 8. Tabla 8: Anormalidades de análisis de laboratorio de grado 2 a grado 4 observadas en sujetos adultos infectados con VIH- sin tratamiento antirretroviral previo* Estudio aleatorizado TMC4-C2 Parámetro de análisis de laboratorio Término preferido, % Bioquímica Alanina aminotransferasa Aspartato aminotransferasa Fosfatasa alcalina Límite > 2.5 a 5.0 X LSN > 5.0 a 0.0 X LSN > 0.0 X LSN > 2.5 a 5.0 X LSN > 5.0 a 0.0 X LSN > 0.0 X LSN > 2.5 a 5.0 X LSN > 5.0 a 0.0 X LSN > 0.0 X LSN PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día + TDF/FTC 9 % 3 % 7 % 4 % % % lopinavir/ 800/200 mg por día + TDF/FTC 9 % 3 % 3 % 3 % % Tabla 8: Anormalidades de análisis de laboratorio de grado 2 a grado 4 observadas en sujetos adultos infectados con VIH- sin tratamiento antirretroviral previo* (continuación) Estudio aleatorizado TMC4-C2 Parámetro de análisis de laboratorio Término preferido, % Hiperbilirrubinemia Triglicéridos Colesterol total Colesterol de lipoproteínas de baja densidad Niveles elevados de glucosa Lipasa pancreática Amilasa pancreática Límite >.5 a 2.5 X LSN > 2.5 a 5.0 X LSN > 5.0 X LSN mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl > 3.56 mmol/l > 200 mg/dl mmol/l mg/dl > 7.77 mmol/l > 300 mg/dl mmol/l mg/dl 4.9 mmol/l 9 mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl > mmol/l > 500 mg/dl >.5 a 3.0 X LSN > 3.0 a 5.0 X LSN > 5.0 X LSN >.5 a 2.0 X LSN > 2.0 a 5.0 X LSN > 5.0 X LSN PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día + TDF/FTC 3 % % 23 % % 4 % 9 % % % 3 % 5 % 5 % lopinavir/ 800/200 mg por día + TDF/FTC 5 % 5 % % 27 % 5 % 6 % % 4 % N = número total de sujetos por grupo de tratamiento TDF = fumarato de disoproxilo de tenofovir FTC = emtricitabina * Los datos de grado 4 no se aplican en la escala de graduación de división del SIDA 6.2 Experiencia de estudios clínicos: Adultos con tratamiento previo Estudio TMC4-C24 La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de seguridad del estudio de fase 3 TMC4-C24, que compara PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día con lopinavir/ 400/00 mg dos veces al día en 595 sujetos adultos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo. La exposición media total de los sujetos en el grupo tratado con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día y en el grupo tratado con lopinavir/ 400/00 mg dos veces al día fue de 80.7 y 76.4 semanas, respectivamente. La mayoría de las RAM referidas durante el tratamiento con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día fueron de intensidad leve. Las RAM clínicas más comunes a PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día (incidencia mayor o igual que 5 %) de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) fueron diarrea, náuseas, sarpullido, dolor abdominal y sarpullido. El 4.7 % de los sujetos en el grupo de PREZISTA/ suspendieron el tratamiento debido a RAM. Las RAM a PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) en sujetos adultos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo se presentan en la tabla 9 y en el texto que aparece debajo de la tabla. 6 Prezista bk_ _es.indd 6 0/06/204 20:27:36

7 Tabla 9: Reacciones adversas a medicamentos selectas para PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día* de intensidad al menos moderada ( grado 2) en de los sujetos adultos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo Estudio aleatorizado TMC4-C24 Órgano o sistema, Término preferido, % Trastornos gastrointestinales Distensión abdominal Dolor abdominal Diarrea Dispepsia Náuseas Vómitos Trastornos generales y afecciones del sitio de administración Astenia Fatiga Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia Diabetes mellitus PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día + OBR N = % 4 % 7 % 5 % 3 % lopinavir/ 400/00 mg dos veces al día + OBR N = % 2 % 6 % 3 % % % Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza 3 % 3 % Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Sarpullido 7 % 3 % N = número total de sujetos por grupo de tratamiento OBR = régimen de fondo optimizado * Excepto anormalidades de análisis de laboratorio informadas como RAM Reacciones adversas menos comunes Las RAM emergentes del tratamiento de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) en al menos un de los sujetos adultos con tratamiento antirretroviral previo que recibieron PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día se presentan a continuación, por sistema corporal: Trastornos gastrointestinales: pancreatitis aguda, flatulencia Trastornos musculoesqueléticos y de los tejidos conectivos: mialgia Trastornos psiquiátricos: sueños anormales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, urticaria Anormalidades de análisis de laboratorio: Las anormalidades de análisis de laboratorio selectas de grado 2 a grado 4 que representan un empeoramiento con respecto a la base en sujetos adultos con tratamiento antirretroviral previo tratados con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día se presentan en la tabla 0. Tabla 0: Anormalidades de análisis de laboratorio de grado 2 a grado 4 observadas en sujetos adultos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo* Estudio aleatorizado TMC4-C24 Parámetro de análisis de laboratorio Término preferido, % Bioquímica Alanina aminotransferasa Aspartato aminotransferasa Fosfatasa alcalina Hiperbilirrubinemia Límite > 2.5 a 5.0 X LSN > 5.0 a 0.0 X LSN > 0.0 X LSN > 2.5 a 5.0 X LSN > 5.0 a 0.0 X LSN > 0.0 X LSN > 2.5 a 5.0 X LSN > 5.0 a 0.0 X LSN > 0.0 X LSN >.5 a 2.5 X LSN > 2.5 a 5.0 X LSN > 5.0 X LSN PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día + OBR 7 % % 6 % lopinavir/ 400/00 mg dos veces al día + OBR 5 % 6 % Tabla 0: Anormalidades de análisis de laboratorio de grado 2 a grado 4 observadas en sujetos adultos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo* (continuación) Estudio aleatorizado TMC4-C24 Parámetro de análisis de laboratorio Término preferido, % Triglicéridos Colesterol total Colesterol de lipoproteínas de baja densidad Niveles elevados de glucosa Lipasa pancreática Amilasa pancreática Límite mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl > 3.56 mmol/l > 200 mg/dl mmol/l mg/dl > 7.77 mmol/l > 300 mg/dl mmol/l mg/dl 4.9 mmol/l 9 mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl > mmol/l > 500 mg/dl >.5 a 3.0 X LSN > 3.0 a 5.0 X LSN > 5.0 X LSN >.5 a 2.0 X LSN > 2.0 a 5.0 X LSN > 5.0 X LSN PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día + OBR 7 % 3 % 25 % 4 % 8 % % 3 % 6 % 7 % lopinavir/ 400/00 mg dos veces al día + OBR % 6 % 23 % 4 % 4 % 9 % % 4 % 7 % 3 % N = número total de sujetos por grupo de tratamiento OBR = régimen de fondo optimizado * Los datos de grado 4 no se aplican en la escala de graduación de división del SIDA 6.3 RAM graves Los siguientes RAM de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) ocurrieron en los estudios de fase 2b y fase 3 con PREZISTA/: dolor abdominal, hepatitis aguda, pancreatitis aguda, anorexia, astenia, diabetes mellitus, diarrea, fatiga, dolor de cabeza, aumento de enzimas hepáticas, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, síndrome de reconstitución inmune, aumento de lipoproteínas de baja densidad, náuseas, aumento de enzimas pancreáticas, sarpullido, síndrome de Stevens-Johnson y vómitos. 6.4 Pacientes con coinfección de virus de hepatitis B o C En sujetos coinfectados con virus de hepatitis B o C que recibían PREZISTA/, la incidencia de eventos adversos y anormalidades de química sanguínea no fue mayor que en los sujetos que recibían PREZISTA/ que no tenían coinfección, excepto por el aumento en las enzimas hepáticas [vea Advertencias y precauciones (5.2)]. La exposición farmacocinética en los sujetos coinfectados fue similar a la de los sujetos sin coinfección. 6.5 Experiencia de estudios clínicos: Pacientes pediátricos PREZISTA/ ha sido estudiado en combinación con otros agentes antirretrovirales en 3 estudios de fase II: TMC4-C22, que comprendió 80 sujetos pediátricos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo de 6 a menos de 8 años de edad y peso mínimo de 20 kg, y TMC4-C228, que comprendió a 2 sujetos pediátricos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo de 3 a menos de 6 años de edad y peso mínimo de 0 kg y, TMC4-C230, que comprendió 2 pacientes pediátricos infectados con VIH- sin tratamiento antirretroviral previo de 2 a menos de 8 años de edad y con un peso mínimo de 40 kg. Los ensayos TMC4-C22 y C228 evaluaron las dosis de PREZISTA/ dos veces al día y el ensayo TMC4-C230 evaluó la dosis de PREZISTA/ una vez al día [consulte Uso en poblaciones específicas (8.4) y Estudios clínicos (4.4)]. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las RAM en los pacientes pediátricos fueron similares a lo observado en adultos. 7 Prezista bk_ _es.indd 7 0/06/204 20:27:36

8 Estudio TMC4-C22 Las RAM a PREZISTA/ (todos los grados, incidencia mayor o igual que 3 %), fueron vómitos (3 %), diarrea ( %), dolor abdominal (), dolor de cabeza (9 %), sarpullido (5 %), náuseas (4 %) y fatiga (3 %). Las anormalidades de análisis de laboratorio de grado 3 o 4 fueron aumento en ALT (grado 3: 3 %; grado 4: %), aumento en AST (grado 3: %), aumento de amilasa pancreática (grado 3: 4 %, grado 4: %), aumento de lipasa pancreática (grado 3: %), aumento de colesterol total (grado 3: %), y aumento de LDL (grado 3: 3 %). Estudio TMC4-C228 Las RAM a PREZISTA/ (todos los grados, incidencia mayor o igual que 5 %), fueron diarrea (24 %), vómitos (9 %), sarpullido (9 %), dolor abdominal (5 %) y anorexia (5 %). No hubo anormalidades de análisis de laboratorio de grado 3 o 4 consideradas como RAM en este estudio. Estudio TMC4-C230 Las RAM a PREZISTA/ (todos los grados, incidencia mayor o igual al 3 %), fueron vómitos (33 %), náuseas (25 %), diarrea (6.7 %), dolor abdominal (8.3 %), pérdida de apetito (8.3 %), prurito (8.3 %) y sarpullido (8.3 %). No hubo anormalidades de análisis de laboratorio de grado 3 o 4 consideradas como RAM en este estudio. 6.6 Experiencia posterior a la comercialización Los siguientes eventos se identificaron durante el uso posterior a la aprobación de PREZISTA. Debido a que estos eventos fueron comunicados de manera voluntaria en una población de tamaño desconocido, no siempre es posible realizar un cálculo confiable de su frecuencia o establecer una relación causa-efecto de la exposición al medicamento. Se ha informado de redistribución de grasa corporal. En raros casos se ha informado de rabdomiólisis (asociada con la administración conjunta con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y PREZISTA/). Además, en raras ocasiones se ha informado de necrólisis epidérmica tóxica, sarpullido farmacólogico con eosinofilia y síntomas sistémicos, y pustulosis exantemática generalizada aguda [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]. 7 INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS Vea también Contraindicaciones (4) y Farmacología clínica (2.3). 7. Potencial de que PREZISTA/ afecte a otros medicamentos PREZISTA administrado conjuntamente con es un inhibidor de CYP3A y CYP2D6. La administración conjunta de PREZISTA y con medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP3A y CYP2D6 puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo cual podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico y los eventos adversos (vea la tabla ). 7.2 Potencial de que otros medicamentos afecten al darunavir Darunavir y son metabolizados por CYP3A. Es de esperarse que los medicamentos que inducen la actividad de CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y, reduciendo las concentraciones plasmáticas de darunavir y. La administración conjunta de darunavir y con otros medicamentos que inhiben la CYP3A puede reducir la eliminación de darunavir y y resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y (vea la tabla ). 7.3 Interacciones de medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas En la tabla se presentan las recomendaciones de dosificación como resultado de las interacciones de medicamentos con PREZISTA/. Estas recomendaciones se basan en estudios de interacción de medicamentos o en interacciones predichas por la magnitud esperada de interacción y el potencial de eventos adversos graves o pérdida de eficacia. Tabla : Interacciones de medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas: Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen con base en los estudios de interacción de medicamentos o en la interacción predicha [Vea Farmacología clínica (2.3) para conocer la magnitud de la interacción, tablas 4 y 5] Clase de medicamento concomitante: Nombre del medicamento Efecto en la concentración de darunavir o del medicamento concomitante Comentario clínico Agentes antivirales contra el VIH-: inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) didanosina darunavir didanosina La didanosina debe administrarse una hora antes o dos horas después de PREZISTA/ (que se administra con alimentos). Agentes antivirales contra el VIH-: inhibidores de la proteasa (IP) del VIH indinavir (El régimen de referencia de indinavir fue indinavir/ 800/00 mg dos veces al día). darunavir indinavir No se ha establecido la dosis apropiada de indinavir en combinación con PREZISTA/. Tabla : Interacciones de medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas: Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen con base en estudios de interacción de medicamentos o en la interacción predicha [consulte Farmacología clínica (2.3) para conocer la magnitud de la interacción, tablas 4 y 5] (continuación) Clase de medicamento concomitante: Nombre del medicamento lopinavir/ saquinavir Efecto en la concentración de darunavir o del medicamento concomitante darunavir lopinavir darunavir saquinavir Comentario clínico No se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, no se recomienda administrar conjuntamente lopinavir/ y PREZISTA, con o sin. No se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, no se recomienda administrar conjuntamente saquinavir y PREZISTA, con o sin. Agentes antivirales contra el VIH-: antagonistas de correceptor de CCR5 maraviroc maraviroc Las concentraciones de maraviroc aumentan al administrarse conjuntamente con PREZISTA/. Al usarse en combinación con PREZISTA/, la dosis de maraviroc debe ser de 50 mg dos veces al día. Otros agentes Antiarrítmicos: por ej. bepridil, lidocaína (sistémica), quinidina, amiodarona, flecainida, propafenona digoxina Antibacteriano: claritromicina Anticoagulante: warfarina Anticonvulsivos: carbamazepina Anticonvulsivos: fenobarbital, fenitoína Antidepresivo: trazodona, desipramina antiarrítmicos digoxina darunavir claritromicina warfarina darunavir darunavir carbamazepina darunavir fenitoína fenobarbital trazodona desipramina Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar al administrarse conjuntamente con PREZISTA/. Se recomienda precaución y el monitoreo de la concentración terapéutica, de ser posible, de los antiarrítmicos administrados conjuntamente con PREZISTA/. Inicialmente deberá prescribirse la dosis más baja de digoxina. Se deben monitorear las concentraciones de digoxina en el suero y usarse para el ajuste de la dosis de digoxina a fin de obtener el efecto clínico deseado. No se requiere ajuste de dosis de la combinación para los pacientes con función renal normal. Para los pacientes con insuficiencia renal, deberán considerarse los siguientes ajustes de dosis: Para sujetos con CLcr de ml/min, la dosis de claritromicina deberá reducirse en un 5. Para sujetos con CLcr < 30 ml/min, la dosis de claritromicina deberá reducirse en un 75 %. Las concentraciones de warfarina disminuyen al administrarse conjuntamente con PREZISTA/. Se recomienda monitorear el índice internacional normalizado (INR) al combinar warfarina con PREZISTA/. No es necesario ajustar la dosis de darunavir/ o de carbamazepina al iniciar la administración conjunta con darunavir/ y carbamazepina. Se recomienda el monitoreo de las concentraciones de carbamazepina y el ajuste de la dosis para obtener la respuesta clínica deseada. La administración conjunta de PREZISTA/ puede provocar una reducción en las concentraciones de estado estable de fenitoína y fenobarbital. Deben monitorearse los niveles de fenitoína y fenobarbital al administarse conjuntamente con PREZISTA/. El uso concomitante de trazodona o desipramina y PREZISTA/ puede aumentar las concentraciones plasmáticas de trazodona o desipramina, lo cual puede causar eventos adversos tales como náuseas, mareos, hipotensión y síncope. Si se usan trazodona o desipramina con PREZISTA/, la combinación deberá utilizarse con precaución, y deberá considerarse una dosis más baja de trazodona o desipramina. 8 Prezista bk_ _es.indd 8 0/06/204 20:27:36

9 Tabla : Interacciones de medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas: Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen con base en estudios de interacción de medicamentos o en la interacción predicha [consulte Farmacología clínica (2.3) para conocer la magnitud de la interacción, tablas 4 y 5] (continuación) Clase de medicamento concomitante: Nombre del medicamento Antimicóticos: ketoconazol, itraconazol, voriconazol Antigota: colchicina Antipalúdicos: arteméter/ lumefantrina Antimicobacteriano: rifabutina El régimen de referencia para la rifabutina era de 300 mg una vez al día ß-bloqueadores: por ej. metoprolol, timolol Bloqueadores de los canales de calcio: por ej. felodipina, nifedipina, nicardipina Corticosteroide: Sistémico: dexametasona Corticosteroide: Inhalado o nasal: fluticasona Efecto en la concentración de darunavir o del medicamento concomitante ketoconazol darunavir itraconazol (no estudiado) voriconazol (no estudiado) colchicina Comentario clínico El ketoconazol y el itraconazol son potentes inhibidores y sustratos de CYP3A. El uso sistémico concomitante de ketoconazol, itraconazol y darunavir/ puede aumentar la concentración plasmática de darunavir. Las concentraciones plasmáticas de ketoconazol o itraconazol pueden aumentar en presencia de darunavir/. Si se requiere la administración conjunta, la dosis diaria de ketoconazol o itraconazol no deberá exceder 200 mg. Las concentraciones plasmáticas de voriconazol pueden disminuir en presencia de darunavir/. No deberá administrarse voriconazol a pacientes que reciben darunavir/, a menos que una evaluación de la relación beneficio-riesgo justifique el uso de voriconazol. Tratamiento de episodios de gota, administración conjunta de colchicina en pacientes tratados con PREZISTA/: 0.6 mg ( comprimido) x dosis, seguido por 0.3 mg (medio comprimido) hora después. El curso de tratamiento deberá repetirse después de un lapso mínimo de 3 días. Profilaxis de episodios de gota, administración conjunta de colchicina en pacientes tratados con PREZISTA/: Si el régimen original era de 0.6 mg dos veces al día, deberá ajustarse a 0.3 mg una vez al día. Si el régimen original era de 0.6 mg una vez al día, deberá ajustarse a 0.3 mg una vez cada dos días. Tratamiento de fiebre mediterránea familiar, administración conjunta de colchicina en pacientes tratados con PREZISTA/: dosis diaria máxima de 0.6 mg (puede administrarse como 0.3 mg dos veces al día). No debe administrarse colchicina con PREZISTA/ a pacientes con insuficiencia renal o hepática. arteméter La combinación de PREZISTA y arteméter/ dihidroartemisinina lumefantrina puede utilizarse sin ajustes de dosis. lumefantrina Sin embargo, la combinación debe utilizarse darunavir con precaución, ya que una mayor exposición a la lumefantrina puede aumentar el riesgo de prolongación de QT. darunavir rifabutina 25-O-desacetilrifabutina Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en al menos un 75 % de la dosis habitual (300 mg una vez al día) (es decir, una dosis máxima de 50 mg cada dos días). Se requiere un mayor monitoreo de eventos adversos en los pacientes que reciben esta combinación y tal vez sea necesaria una reducción adicional en la dosis de rifabutina. betabloqueadores Se recomienda precaución y monitoreo clínico de los pacientes. Puede requerirse una reducción de la dosis de estos medicamentos al administrarse conjuntamente con PREZISTA/. bloqueadores de los canales de calcio Las concentraciones plasmáticas de bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) pueden aumentar al administrar conjuntamente PREZISTA/. Se recomienda precaución y monitoreo clínico de los pacientes. darunavir La dexametasona sistémica induce la CYP3A y, por lo tanto, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA. fluticasona El uso concomitante de fluticasona inhalada y PREZISTA/ puede aumentar las concentraciones plasmáticas de flutricasona. Deberán considerarse alternativas, en particular para el uso a largo plazo. Tabla : Interacciones de medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas: Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen con base en estudios de interacción de medicamentos o en la interacción predicha [consulte Farmacología clínica (2.3) para conocer la magnitud de la interacción, tablas 4 y 5] (continuación) Clase de medicamento concomitante: Nombre del medicamento Efecto en la concentración de darunavir o del medicamento concomitante Antagonistas de bosentán receptor de endotelina: bosentán Agentes que actúan darunavir directamente sobre el boceprevir virus de la hepatitis C telaprevir (VHC): Inhibidores de la proteasa de NS3-4A: boceprevir telaprevir Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina Inmunosupresores: por ej. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus Agonista beta inhalado: salmeterol pravastatina atorvastatina rosuvastatina Analgésico narcótico metadona o tratamiento de buprenorfina, dependencia de naloxona opioides: norbuprenorfina metadona, (metabolito) buprenorfina, buprenorfina/naloxona Neurolépticos: por ej. risperidona, tioridazina Anticonceptivos orales/ estrógenos: etinilestradiol, noretindrona Comentario clínico Administración conjunta de bosentán en pacientes tratados con PREZISTA/: En los pacientes que han recibido PREZISTA/ durante un período de al menos 0 días, inicie el bosentán a 62.5 mg una vez al día o cada dos días, dependiendo de la tolerancia individual. Administración conjunta de PREZISTA/ en pacientes tratados con bosentán: Suspenda el uso de bosentán como mínimo 36 horas antes de iniciar la administración de PREZISTA/. Después de un período mínimo de 0 días desde el inicio de la administración de PREZISTA/, reanude la administración de bosentán a 62.5 mg una vez al día o cada dos días, dependiendo de la tolerancia individual. La administración concomitante de PREZISTA/ y boceprevir o telaprevir causó una reducción en las exposiciones de estado estable a darunavir y boceprevir o telaprevir. Por lo tanto, no se recomienda administrar conjuntamente boceprevir o telaprevir y PREZISTA/. Ajuste con cuidado la dosis de atorvastatina, pravastatina o rosuvastatina y utilice la menor dosis necesaria mientras monitorea la seguridad. No exceda 20 mg/día de atorvastatina. inmunosupresores Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus pueden aumentar al administrarse conjuntamente con PREZISTA/. Se recomienda el monitoreo de la concentración terapéutica del agente inmunosupresor al administrarse conjuntamente con PREZISTA/. salmeterol No se recomienda la administración concurrente de salmeterol y PREZISTA/. La combinación puede aumentar el riesgo de eventos adversos cardiovasculares asociados con el salmeterol, incluso prolongación de QT, palpitaciones y taquicardia sinusal. neurolépticos etinilestradiol noretindrona No se requiere un ajuste de la dosis de metadona al iniciar la administración conjunta de PREZISTA/. Sin embargo, se recomienda el monitoreo clínico, ya que puede ser necesario ajustar la dosis de metadona durante la terapia de mantenimiento en algunos pacientes. No se requiere ajuste de dosis de buprenorfina o buprenorfina/naloxona con la administración concurrente de PREZISTA/. Se recomienda el monitoreo clínico si se administran conjuntamente PREZISTA/ y buprenorfina o buprenorfina/naloxona. Puede requerirse una reducción de la dosis de estos medicamentos al administrarse conjuntamente con PREZISTA/. Las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol se reducen debido a que el induce su metabolismo. Se recomienda usar métodos anticonceptivos alternativos, no hormonales. 9 Prezista bk_ _es.indd 9 0/06/204 20:27:36

10 Tabla : Interacciones de medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas: Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen con base en estudios de interacción de medicamentos o en la interacción predicha [consulte Farmacología clínica (2.3) para conocer la magnitud de la interacción, tablas 4 y 5] (continuación) Clase de medicamento concomitante: Nombre del medicamento Inhibidores de PDE-5: por ej. sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI): sertralina, paroxetina Efecto en la concentración de darunavir o del medicamento concomitante Inhibidores de PDE-5 (solamente se ha estudiado el uso de sildenafilo con dosis usadas para el tratamiento de la disfunción eréctil con PREZISTA/ ) darunavir sertralina paroxetina Sedantes e hipnóticos: midazolam midazolam administrado parenteralmente Comentario clínico La administración conjunta con PREZISTA/ puede causar un aumento en los eventos adversos asociados con el inhibidor de PDE-5, incluso hipotensión, síncope, alteraciones visuales y priapismo. Uso de inhibidores de PDE-5 para hipertensión arterial pulmonar (PAH): El uso del sildenafilo está contraindicado cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) [vea Contraindicaciones (4)]. Se recomiendan los siguientes ajustes de dosis para el uso de tadalafilo con PREZISTA/: Administración conjunta de tadalafilo en pacientes que reciben PREZISTA/: En los pacientes que reciben PREZISTA/ durante al menos una semana, inicie el tadalafilo a 20 mg una vez al día. Aumente la dosis a 40 mg una vez al día según la tolerancia individual. Administración conjunta de PREZISTA/ en pacientes que toman tadalafilo: Evite el uso de tadalafilo durante el inicio de PREZISTA/. Suspenda el tadalafilo al menos 24 horas antes de iniciar PREZISTA/. Después de que haya transcurrido, como mínimo, una semana desde el inicio de PREZISTA/, reanude el tadalafilo con una dosis de 20 mg una vez al día. Aumente la dosis a 40 mg una vez al día según la tolerancia individual. Uso de inhibidores de PDE-5 para disfunción eréctil: Puede usarse sildenafilo con dosis única que no exceda 25 mg en 48 horas, vardenafilo con dosis única que no exceda 2.5 mg en 72 horas, o tadalafilo con dosis única que no exceda 0 mg en 72 horas, con mayor monitoreo de eventos adversos asociados con el inhibidor de PDE-5. Si se administra conjuntamente sertralina o paroxetina con PREZISTA/, el método recomendado es un cuidadoso ajuste de la dosis del SSRI basado en una evaluación clínica de la respuesta al antidepresivo. Además, deberá monitorearse la respuesta al antidepresivo en los pacientes con una dosis estable de sertralina o paroxetina que inicien tratamiento con PREZISTA/. El uso concomitante de midazolam parenteral con PREZISTA/ puede aumentar las concentraciones plasmáticas de midazolam. La administración conjunta debe efectuarse en condiciones que aseguren un monitoreo clínico cuidadoso y el control médico apropiado en caso de depresión respiratoria o sedación prolongada. Debe considerarse la reducción de la dosis de midazolam, en especial si se administra más de una dosis única de midazolam. La administración conjunta de midazolam oral con PREZISTA/ está CONTRAINDICADA. Además de los medicamentos incluidos en la tabla, la interacción entre PREZISTA/ y los siguientes medicamentos se evaluó en estudios clínicos y no se necesitan ajustes a las dosis de ninguno de los medicamentos [vea Farmacología clínica (2.3)]: atazanavir, efavirenz, etravirina, nevirapina, omeprazol, ranitidina, rilpivirina y fumarato de disoproxilo de tenofovir. Usando comparaciones de ensayos cruzados con los datos farmacocinéticos históricos, dolutegravir parece no afectar la farmacocinética de darunavir. Darunavir/ no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de dolutegravir. Otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI): Con base en las diferentes vías de eliminación de los otros NRTI (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, stavudina, lamivudina y abacavir), que principalmente se excretan por vía renal, no se prevén interacciones entre estos medicamentos y PREZISTA/. Otros PI: No se ha estudiado la administración conjunta de PREZISTA/ y PI distintos de lopinavir/, saquinavir, atazanavir e indinavir. Por lo tanto, no se recomienda dicha administración conjunta. Inhibidores de la transferencia de cadenas de integrasa: Sobre la base de los datos farmacocinéticos de las publicaciones de referencia, no se observaron cambios clínicamente significativos en las concentraciones de darunavir ni disminuciones de las concentraciones de darunavir con el uso concomitante de raltegravir. La disminución potencial de las concentraciones de darunavir no parece ser clínicamente significativa. PREZISTA/ y raltegravir pueden utilizarse sin ajustes de dosis. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8. Embarazo Embarazo de categoría C: PREZISTA debe emplearse durante el embarazo solo si el posible beneficio justifica el probable riesgo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios reproductivos realizados con darunavir no han mostrado embriotoxicidad o teratogenicidad en ratas y ratones en presencia o ausencia de, ni en conejos únicamente con darunavir. En estos estudios, las exposiciones al darunavir (basadas en la AUC) fueron mayores en ratas (factor de 3), mientras que en ratas y conejos fueron menores (factor menor que ), en comparación con aquellas obtenidas en humanos con la dosis clínica recomendada para darunavir reforzado con. En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, se observó una reducción en la ganancia de peso de las crías con darunavir solo o en combinación con durante la lactancia. Esto se debió a la exposición de las crías a sustancias farmacéuticas a través de la leche. El desarrollo sexual, la fertilidad y el apareamiento de las crías no fueron afectados por el tratamiento materno con darunavir solo o en combinación con. Las exposiciones plasmáticas máximas obtenidas en ratas fueron aproximadamente el 5 de las obtenidas en seres humanos con la dosis clínica recomendada reforzada con. En el estudio de toxicidad juvenil, en el cual se aplicaron dosis de darunavir directamente a ratas, las muertes ocurrieron desde el día postnatal 5 al con niveles de exposición plasmática de 0. a.0 veces los niveles de exposición humana. En un estudio de 4 semanas de toxicología en ratas, al iniciar la dosis en el día postnatal 23 (el equivalente humano de 2 a 3 años de edad), no se observaron muertes con una exposición plasmática (en combinación con ) de 0. veces los niveles de exposición plasmática en seres humanos. Registro de embarazos con antirretrovirales: Para monitorear los resultados maternofetales de las mujeres embarazadas expuestas a PREZISTA, se creó un Registro del uso de antirretrovirales durante el embarazo. Se invita a los médicos a registrar a sus pacientes llamando al Madres en período de lactancia Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres estadounidenses infectadas con VIH no amamanten a sus bebés, a fin de evitar el riesgo de la transmisión postnatal del VIH. Aunque no se sabe si el darunavir es secretado en la leche humana, sí se secreta en la leche de ratas lactantes. Debido al potencial de la transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas graves en bebés lactantes, se debe instruir a las madres a no amamantar si ellas reciben PREZISTA. 8.4 Uso pediátrico No administre PREZISTA/ a pacientes pediátricos menores de 3 años, debido a la toxicidad y mortalidad observadas en ratas juveniles dosificadas con darunavir (de 20 mg/kg a 000 mg/kg) hasta los 23 a 26 días de edad [vea Advertencias y precauciones (5.), Uso en poblaciones específicas (8.), Farmacología clínica (2.3) y Toxicología no clínica (3.2)]. La seguridad, el perfil farmacocinético y las respuestas virológica e inmunológica de PREZISTA/ se evaluaron en sujetos pediátricos infectados con VIH- con tratamiento previo de 3 a menos de 8 años y peso mínimo de 0 kg. Se evaluó a estos sujetos en los ensayos clínicos TMC4-C22 (80 sujetos, de 6 a menos de 8 años) y TMC4-228 (2 sujetos, de 3 a menos de 6 años) [consulte Reacciones adversas (6.5), Farmacología clínica (2.3) y Estudios clínicos (4.4)]. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas a medicamentos en sujetos pediátricos fueron similares a lo observado en adultos [consulte Reacciones adversas (6., 6.2)]. Consulte Dosis y administración (2.2) para conocer las recomendaciones de dosis dos veces al día para sujetos pediátricos de 3 a menos de 8 años con peso mínimo de 0 kg. En el ensayo clínico TMC4-C230, la seguridad, el perfil farmacocinético y las respuestas virológica e inmunológica de PREZISTA/ administrados una vez al día se evaluaron en sujetos pediátricos infectados con VIH- sin tratamiento previo de 2 a menos de 8 años (2 sujetos) [consulte Reacciones adversas (6.5), Farmacología clínica (2.3) y Estudios clínicos (4.4)]. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas a medicamentos en sujetos pediátricos fueron similares a lo observado en adultos [consulte Reacciones adversas (6., 6.2)]. Solo se derivaron recomendaciones de dosis una vez al día para pacientes pediátricos de 3 a menos de 2 años utilizando modelado y simulación farmacocinéticos poblacionales. Aunque no se realizó un ensayo pediátrico de dosis una vez al día de PREZISTA/ en niños menores de 2 años, hay suficientes datos de seguridad clínica para respaldar las exposiciones a PREZISTA previstas para las recomendaciones de dosis en este grupo de edad [consulte Farmacología clínica (2.3)]. Consulte Dosis y administración (2.2) para conocer las recomendaciones de dosis una vez al día para sujetos pediátricos de 3 a menos de 8 años con peso mínimo de 0 kg. 8.5 Uso geriátrico Los estudios clínicos de PREZISTA no incluyeron cantidades suficientes de pacientes de 65 años o mayores para determinar si respondían de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, debe tenerse precaución en la administración y el monitoreo de PREZISTA en pacientes adultos mayores, para reflejar la mayor frecuencia de función hepática reducida, de enfermedades concomitantes o de otras terapias con medicamentos [vea Farmacología clínica (2.3)]. 0 Prezista bk_ _es.indd 0 0/06/204 20:27:36

11 8.6 Insuficiencia hepática No es necesario un ajuste de dosis de PREZISTA/ en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos farmacocinéticos o de seguridad disponibles sobre el uso de PREZISTA/ en sujetos con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, no se recomienda usar PREZISTA/ en pacientes con insuficiencia hepática grave [vea Dosis y administración (2.3) y Farmacología clínica (2.3)]. 8.7 Insuficiencia renal El análisis farmacocinético de la población mostró que la farmacocinética de darunavir no era afectada de manera significativa en los pacientes infectados con VIH con insuficiencia renal moderada (CrCL entre 30 y 60 ml/min, n = 20). No hay datos farmacocinéticos disponibles sobre pacientes infectados con VIH- con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal; sin embargo, dado que la eliminación renal del darunavir es limitada, no se espera una reducción en la eliminación corporal total en los pacientes con insuficiencia renal. Puesto que el darunavir y el se unen fuertemente a las proteínas del plasma, es poco probable que puedan eliminarse por hemodiálisis o por diálisis peritoneal [vea Farmacología clínica (2.3)]. 0 SOBREDOSIS La experiencia de sobredosis aguda de PREZISTA/ en seres humanos es limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 3200 mg de la solución oral de solo darunavir, y hasta 600 mg de la formulación en comprimido de darunavir en combinación con, en voluntarios sanos, sin efectos sintomático desfavorables. No existe un antídoto específico para una sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas generales de apoyo que comprenden el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Si se indica, la eliminación de la sustancia activa no absorbida deberá ser por emesis. También se puede administrar carbón activado para ayudar a retirar la sustancia activa no absorbida. Debido a que PREZISTA se une fuertemente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea útil para una eliminación significativa de la sustancia activa. DESCRIPCIÓN PREZISTA (darunavir) es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-). PREZISTA (darunavir), en la forma de etanolato de darunavir, tiene el siguiente nombre químico: [(ácido [(S,2R))-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi--(fenilmetil) propil]-carbámico (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il éster monoetanolato. Su fórmula molecular es C 27 H 37 N 3 O 7 S C 2 H 5 OH y su peso molecular es de El etanolato de darunavir tiene la siguiente fórmula estructural: El etanolato de darunavir es polvo de color blanco a blancuzco con una solubilidad aproximada de 0.5 mg/ml en agua a 20 C. PREZISTA suspensión oral de 00 mg/ml está disponible como una suspensión de color blanco a blancuzco para administración oral. Los comprimidos de PREZISTA de 75 mg están disponibles como comprimidos blancos, con forma de cápsula, recubiertos con película, para administración oral. Los comprimidos de PREZISTA de 50 mg están disponibles como comprimidos blancos ovalados, recubiertos con película, para administración oral. Los comprimidos de PREZISTA de 600 mg están disponibles como comprimidos anaranjados ovalados, recubiertos con película, para administración oral. Los comprimidos de PREZISTA de 800 mg están disponibles como comprimidos color rojo oscuro, ovalados, recubiertos con película, para administración oral. Cada ml de la suspensión oral contiene etanolato de darunavir equivalente a 00 mg de darunavir. Además, cada ml contiene los ingredientes inactivos hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, metilparabeno sódico, ácido cítrico monohidrato, sucralosa, sabor enmascarante, sabor a crema de fresa, ácido clorhídrico (para ajuste del ph) y agua purificada. Cada comprimido de 75 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 75 mg de darunavir. Cada comprimido de 50 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 50 mg de darunavir. Cada comprimido de 600 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 600 mg de darunavir. Cada comprimido de 800 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 800 mg de darunavir. Durante el almacenamiento, se puede producir la conversión parcial del etanolato a hidrato; sin embargo, esto no afecta la calidad o el rendimiento del producto. Cada comprimido también contiene los ingredientes inactivos dióxido de silicio coloidal, crospovidona, estereato de magnesio y celulosa microcristalina. El comprimido de 800 mg también contiene hipromelosa. El recubrimiento de película del comprimido de 75 y 50 mg, OPADRY blanco, contiene glicol de polietileno 3350, alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, talco y dióxido de titanio. El recubrimiento de película del comprimido de 600 mg, OPADRY anaranjado, contiene amarillo FD&C n. 6, glicol de polietileno 3350, alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, talco y dióxido de titanio. El recubrimiento de película del comprimido de 800 mg, OPADRY rojo oscuro, contiene rojo de óxido férrico, glicol de polietileno 3350, alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, talco y dióxido de titanio. Todas las dosis de PREZISTA se expresan en función de la forma libre de darunavir. 2 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 2. Mecanismo de acción Darunavir es un medicamento antiviral contra VIH- [vea Farmacología clínica (2.4)]. 2.2 Farmacodinámica En un estudio abierto, aleatorizado, controlado con placebo y principio activo, cruzado de cuatro vías, se administraron dosis supraterapéuticas de darunavir/ 600/00 mg una vez al día y 800/00 mg dos veces al día durante siete días a 40 sujetos sanos. Con la concentración media máxima de darunavir de 6599 ng/ml que se observó en este estudio, el aumento medio en QTcF fue de 2.2 ms con intervalo de confianza (IC) bilateral del 9 de -2.0 a 6.3 ms. Al evaluar el IC bilateral del 9 con los cambios medios correlacionados con el tiempo en QTcF contra el control con placebo, los límites superiores de ambos grupos de darunavir/ nunca excedieron el límite de 0 ms. En el contexto de este estudio, el darunavir/ no pareció prolongar el intervalo QTc. 2.3 Farmacocinética Farmacocinética en adultos Información general Darunavir es metabolizado principalmente por CYP3A. Ritonavir inhibe la CYP3A, aumentando las concentraciones plasmáticas de darunavir. Al administrar una dosis única de PREZISTA 600 mg por vía oral en combinación con 00 mg de dos veces al día, hubo un incremento aproximado de 4 veces en la exposición sistémica de darunavir. Por lo tanto, PREZISTA únicamente debe usarse en combinación con 00 mg de para lograr exposiciones suficientes de darunavir. Se ha evaluado la farmacocinética de darunavir, administrado conjuntamente con una dosis baja de (00 mg), en voluntarios adultos sanos y en sujetos infectados con VIH-. En la tabla 2, se presentan las estimaciones farmacocinéticas poblacionales del darunavir después de la administración oral de PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día [basado en un muestreo disperso de 285 pacientes en el estudio TMC4-C24, 278 pacientes en el estudio TMC4-C229 y 9 pacientes (datos integrados) en los estudios TMC4-C202 y TMC4-C23], y PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día [basado en muestreo disperso de 335 pacientes en el estudio TMC4-C2 y 280 pacientes en el estudio TMC4-C229] a pacientes infectados con VIH-. Tabla 2: Estimaciones farmacocinéticas poblacionales del darunavir con PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día (estudio TMC4-C2, análisis de 48 semanas, y estudio TMC4-C229, análisis de 48 semanas) y PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día (estudio TMC4-C24, análisis de 48 semanas, estudio TMC4-C229, análisis de 48 semanas y datos integrados de los estudios TMC4-C23 y TMC4-C202, análisis primario de 24 semanas) Parámetro AUC 24h (ng h/ml)* Media ± desviación estándar Mediana (rango) Estudio TMC4-C2 PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día N = ± ( ) C 0h (ng/ml) Media ± desviación estándar Mediana 204 (368- (rango) 7242) N = número de sujetos con datos *AUC 24h se calcula como AUC 2h *2 Estudio TMC4-C229 PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día N = ± ( ) Estudio TMC4-C24 PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día N = ± ( ) Estudio TMC4-C229 PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día N = ± ( ) Estudios TMC4-C23 y TMC4-C202 (datos integrados) PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día N = ± ( ) 2282 ± ± ± ± ± (84-788) 3307 (57-398) 397 ( ) 3539 ( ) Absorción y biodisponibilidad El darunavir, administrado conjuntamente con 00 mg de dos veces al día, se absorbió después de la administración oral con un T máx de aproximadamente 2.5 a 4 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de solo darunavir y después de la administración conjunta con 00 mg de dos veces al día, fue del 37 % y 8, respectivamente. Los datos in vivo sugieren que darunavir/ es inhibidor de los transportadores de la glucoproteína P (p-gp). Efectos de los alimentos en la absorción oral Al administrar comprimidos de PREZISTA con alimentos, la C máx y el AUC de darunavir, administrado conjuntamente con, son aproximadamente un 4 mayores con respecto al estado en ayuno. Por lo tanto, los comprimidos de PREZISTA administrados conjuntamente con siempre deben tomarse con alimentos. La exposición al darunavir es similar en la gama de alimentos estudiados. El contenido calórico total de los diversos alimentos evaluados fue de 240 Kcal (2 g de grasas) a 928 Kcal (56 g de grasas). Prezista bk_ _es.indd 0/06/204 20:27:37

12 Distribución El darunavir se une en aproximadamente un 95 % con proteínas en el plasma. El darunavir se une principalmente con la glucoproteína alfa -ácido (AAG) en plasma. Metabolismo Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos (HLM) indican que el darunavir es sometido principalmente a un metabolito oxidante. El darunavir es extensamente metabolizado por enzimas CYP, en especial por CYP3A. Un estudio de equilibrio de masa en voluntarios sanos mostró que, después de la administración de una dosis única de 400 mg de 4 C-darunavir, administrada conjuntamente con 00 mg de, la mayor parte de la radioactividad en el plasma se debió al darunavir. Se han identificado al menos 3 metabolitos oxidantes de darunavir en seres humanos, y todos ellos mostraron una actividad que era, como mínimo, un 9 menor que la actividad del darunavir contra VIH- de tipo silvestre. Eliminación Un estudio de equilibrio de masa en voluntarios sanos mostró que, después de la administración de una dosis única de 400 mg de 4 C-darunavir, administrada conjuntamente con 00 mg de, se recuperó cerca del 79.5 % y 3.9 % de la dosis administrada de 4 C-darunavir en las heces y la orina, respectivamente. El darunavir sin cambio representó cerca del 4. y 7.7 % de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente. La vida media de eliminación terminal del darunavir fue de aproximadamente 5 horas al administrarse conjuntamente con. Después de la administración intravenosa, la eliminación de darunavir, administrado solo y administrado conjuntamente con 00 mg de dos veces al día, fue de 32.8 L/h y 5.9 L/h, respectivamente. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática El darunavir es metabolizado principalmente por el hígado. Los parámetros farmacocinéticos de estado estable del darunavir fueron similares después de la administración conjunta de varias dosis de PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día a sujetos con función hepática normal (n = 6), insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A, n = 8) e insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B, n = 8). No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de darunavir [vea Dosis y administración (2.3) y Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Coinfección con virus de hepatitis B o hepatitis C El análisis de 48 semanas de los datos de los estudios TMC4-C2 y TMC4-C24 con sujetos infectados con VIH- indicó que el estado de coinfección con virus de hepatitis B o hepatitis C no tuvo un efecto evidente en la exposición al darunavir. Insuficiencia renal Los resultados de un estudio de equilibrio de masa con 4 C-darunavir/ mostraron que cerca de un 7.7 % de la dosis administrada es excretada en la orina como medicamento sin cambio. Puesto que el darunavir y el se unen fuertemente a las proteínas del plasma, es poco probable que puedan eliminarse por hemodiálisis o por diálisis peritoneal. El análisis farmacocinético de la población mostró que la farmacocinética de darunavir no era afectada de manera significativa en los pacientes infectados con VIH- con insuficiencia renal moderada (CrCL entre 30 y 60 ml/min, n = 20). No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes infectados con VIH--con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal [consulte Uso en poblaciones específicas (8.7)]. Sexo Los análisis farmacocinéticos poblacionales mostraron una exposición más alta al darunavir en mujeres infectadas con VIH- que en hombres. Esta diferencia no es clínicamente relevante. Raza Los análisis farmacocinéticos poblacionales de darunavir en sujetos infectados con VIH- indicaron que la raza no tuvo un efecto evidente en la exposición al darunavir. Pacientes geriátricos El análisis farmacocinético poblacional de sujetos infectados con VIH- mostró que la farmacocinética del darunavir no es considerablemente diferente en el rango de edades (8 a 75 años) que se evaluó en sujetos infectados con VIH- (n = 2, edad mayor o igual que 65 años) [vea Uso en poblaciones específicas (8.5)]. Pacientes pediátricos PREZISTA/ administrados dos veces al día: La farmacocinética del darunavir en combinación con en 93 sujetos pediátricos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo de 3 a menos de 8 años de edad y peso mínimo de 0 kg mostró que las dosis administradas basadas en el peso resultaron en una exposición al darunavir similar en comparación con las exposiciones logradas en adultos con tratamiento previo que recibieron PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día [consulte Dosis y administración (2.2)]. PREZISTA/ administrados una vez al día: La farmacocinética del darunavir en combinación con en 2 sujetos pediátricos infectados con VIH- sin tratamiento antirretroviral previo de 2 a menos de 8 años y con un peso mínimo de 40 kg que recibieron PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día resultó en exposiciones al darunavir similares en comparación con la exposición al darunavir lograda en adultos sin tratamiento previo que recibieron PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día. [consulte Dosis y administración (2.2)]. Según el modelado y la simulación farmacocinéticos poblacionales, se prevé que los regímenes propuestos de dosis de PREZISTA/ una vez al día para pacientes pediátricos de 3 a menos de 2 años resultarán en exposiciones al darunavir similares a las exposiciones al darunavir logradas en adultos sin tratamiento previo que recibieron PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día [consulte Posología y forma de administración (2.2)]. Los parámetros farmacocinéticos poblacionales en sujetos pediátricos con PREZISTA/ administrado una o dos veces al día se resumen en la siguiente tabla. Tabla 3: Estimaciones de farmacocinética poblacional de la exposición al darunavir (estudios TMC4-C230, TMC4-C22 y TMC4-C228) después de la administración de las dosis indicadas en las tablas 2 y 3 Parámetro AUC 24h (ng h/ml) Media ± desviación estándar Estudio TMC4-C230 PREZISTA/ una vez al día β N = 2 Mediana (rango) 8674 ( ) C 0h (ng/ml) Media ± desviación estándar Mediana (rango) 2234 ( ) Estudio TMC4-C22 PREZISTA/ dos veces al día N = 74 Estudio TMC4-C228 PREZISTA/ dos veces al día* 0 a menor que 5 kg N = 0 5 a menor que 20 kg N = ± ± ± ± ( ) ( ) ( ) 24 ± ± ± ± ( ) 426 ( ) 3927 ( ) N = número de sujetos con datos. * Los sujetos tal vez hayan contribuido datos farmacocinéticos tanto al grupo de peso de 0 kg a menor que 5 kg, como al grupo de peso de 5 kg a menor que 20 kg. AUC 24h se calcula como AUC 2h *2 Se calculan a partir de parámetros farmacocinéticos individuales estimados para las semanas 2 y 4, basados en los análisis de la semana 48 donde se evaluó una dosis de darunavir de 20 mg/kg dos veces al día con 3 mg/kg dos veces al día. El grupo de peso de 5 kg a menor que 20 kg recibió 380 mg (3.8 ml) de PREZISTA suspensión oral dos veces al día con 48 mg (0.6 ml) de solución oral dos veces al día en el estudio TMC4-C228. Calculados a partir de parámetros farmacocinéticos individuales estimados para la semana 2 posterior a la visita de ajuste de la dosis; semanas 24 y 48 basados en el análisis de la semana 48 donde se evaluó una dosis de darunavir de 380 mg dos veces al día. β Resumen de estadísticas para estimaciones de parámetros farmacocinéticos poblacionales para DRV después de la administración de DRV/rtv a 800/00 mg q.d. en sujetos infectados con VIH- sin tratamiento previo de 2 a < 8 años en análisis en la semana 48. Interacciones de medicamentos [Vea también Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.5) e Interacciones de medicamentos (7).] El darunavir administrado conjuntamente con es un inhibidor de CYP3A y CYP2D6. La administración conjunta de darunavir y con medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP3A y CYP2D6 puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo cual podría incrementar o prolonga su efecto terapéutico y los eventos adversos. Darunavir y son metabolizados por CYP3A. Es de esperarse que los medicamentos que inducen la actividad de CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y, reduciendo las concentraciones plasmáticas de darunavir y. La administración conjunta de darunavir y con otros medicamentos que inhiben CYP3A puede reducir la eliminación de darunavir y y resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y. Se realizaron estudios de interacciones de medicamentos con darunavir y otros medicamentos con los cuales se podría administrar de manera conjunta y algunos fármacos usados habitualmente en investigaciones para descubrir interacciones farmacocinéticas. Los efectos de la administración conjunta de darunavir en los valores de AUC, C máx y C mín se resumen en la tabla 4 (efecto de otros medicamentos en el darunavir) y en la tabla 5 (efecto de darunavir en otros medicamentos). Para obtener información sobre las recomendaciones clínicas, consulte Interacciones de medicamentos (7). Se han realizado varios estudios de interacción con una dosis distinta de la recomendada del medicamento administrado en forma conjunta o de darunavir; sin embargo, los resultados pueden aplicarse a la dosis recomendada del medicamento administrado en forma conjunta o de darunavir. 2 Prezista bk_ _es.indd 2 0/06/204 20:27:37

13 Tabla 4: Interacciones de medicamentos: Parámetros farmacocinéticos de darunavir en presencia de medicamentos administrados conjuntamente Cociente de la media de mínimos cuadrados (IC del 9) de los parámetros farmacocinéticos de darunavir con y sin medicamento administrado conjuntamente Dosis y frecuencia Sin efecto =.00 Medicamento administrado conjuntamente Medicamento administrado conjuntamente Darunavir/ N PK C máx AUC C mín Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa del VIH Atazanavir 300 mg q.d.* 400/00 mg b.i.d ( ).03 ( ).0 ( ) Indinavir 800 mg b.i.d. 400/00 mg b.i.d. 9. ( ).24 ( ).44 (.3-.82) Lopinavir/ 400/00 mg b.i.d. 533/33.3 mg b.i.d. 200/00 mg b.i.d. 200 mg b.i.d ( ) 0.79 ( ) 0.62 ( ) 0.59 ( ) 0.49 ( ) 0.45 ( ) Saquinavir, cápsula de gel duro 000 mg b.i.d. 400/00 mg b.i.d ( ) Administración conjunta con otros antirretrovirales contra el VIH Didanosina 400 mg q.d. 600/00 mg b.i.d ( ) Efavirenz 600 mg q.d. 300/00 mg b.i.d ( ) Etravirina 200 mg b.i.d. 600/00 mg b.i.d. 5. (.0-.22) Nevirapina 200 mg b.i.d. 400/00 mg b.i.d (.4-.73) Rilpivirina 50 mg q.d. 800/00 mg q.d ( ) Fumarato de disoproxilo de tenofovir 300 mg q.d. 300/00 mg b.i.d. 2.6 ( ) Administración conjunta con inhibidores de la proteasa de NS3-4A del VHC Boceprevir^ 800 mg tres veces al día 600/00 mg b.i.d ( ) Telaprevir 750 mg cada 8 horas 600/00 mg b.i.d ( ).25 mg cada 2 horas 600/00 mg b.i.d ( ) Administración conjunta con otros medicamentos Arteméter/lumefantrina 80/480 mg (6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas) 600/00 mg b.i.d ( ) 0.74 ( ).0 ( ) 0.87 ( ).5 ( ).24 ( ) 0.89 ( ).2 ( ) 0.56 ( ) 0.60 ( ) 0.49 ( ) 0.96 ( ) 0.58 ( ).07 ( ) 0.69 ( ).02 ( ).02 ( ) 0.89 ( ).24 ( ) 0.4 ( ) 0.58 ( ) 0.42 ( ) 0.87 ( ) Carbamazepina 200 mg b.i.d. 600/00 mg b.i.d ( ) 0.99 ( ) 0.85 ( ) Claritromicina 500 mg b.i.d. 400/00 mg b.i.d ( ) 0.87 ( ).0 ( ) Ketoconazol 200 mg b.i.d. 400/00 mg b.i.d. 4.2 ( ).42 ( ).73 ( ) Omeprazol 20 mg q.d. 400/00 mg b.i.d ( ).04 ( ).08 ( ) Paroxetina 20 mg q.d. 400/00 mg b.i.d ( ).02 ( ).07 ( ) Ranitidina 50 mg b.i.d. 400/00 mg b.i.d ( ) 0.95 ( ) 0.94 ( ) Rifabutina 50 mg q.o.d. 600/00 mg b.i.d..42 (.2-.67).57 ( ).75 ( ) Sertralina 50 mg q.d. 400/00 mg b.i.d. 3.0 ( ) 0.98 ( ) 0.94 ( ) N = número de sujetos con datos * q.d. = una vez al día b.i.d. = dos veces al día Los parámetros farmacocinéticos del darunavir en este estudio se compararon con los parámetros farmacocinéticos después de la administración de darunavir/ 600/00 mg b.i.d. Cociente basado en una comparación entre estudios. q.o.d. = cada dos días ^ AUC es AUC (0-último) ; N = 0 para C mín en la sección de referencia N = 4 para C máx 3 Prezista bk_ _es.indd 3 0/06/204 20:27:37

14 Tabla 5: Interacciones de medicamentos: Parámetros farmacocinéticos de medicamentos administrados conjuntamente en presencia de darunavir/ Cociente de la media de mínimos cuadrados (IC del 9) de los parámetros farmacocinéticos de medicamentos administrados conjuntamente con y sin darunavir Dosis y frecuencia Sin efecto =.00 Medicamento administrado Medicamento administrado conjuntamente conjuntamente Darunavir/ N PK C máx AUC C mín Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa del VIH Atazanavir 300 mg q.d.* /00 mg q.d. cuando se administra solo 300 mg q.d. al administrarse con darunavir/ 400/00 mg b.i.d ( ).08 ( ).52 ( ) Indinavir 800 mg b.i.d./00 mg b.i.d. cuando se administra solo 800 mg b.i.d. cuando se administra con darunavir/ Lopinavir/ 400/00 mg b.i.d. Saquinavir, cápsula de gel duro 533/33.3 mg b.i.d. 000 mg b.i.d./00 mg b.i.d. cuando se administra solo 000 mg b.i.d. cuando se administra con darunavir/ 400/00 mg b.i.d ( ) 200/00 mg b.i.d..200 mg b.i.d ( ). ( ) 400/00 mg b.i.d ( ) Administración conjunta con otros antirretrovirales contra el VIH Didanosina 400 mg q.d. 600/00 mg b.i.d ( ) Dolutegravir 30 mg q.d. 600/00 mg b.i.d ( ) Dolutegravir 50 mg q.d. 600/00 mg b.i.d. con mg b.i.d. etravirina ( ) Efavirenz 600 mg q.d. 300/00 mg b.i.d. 2.5 ( ) Etravirina 00 mg b.i.d. 600/00 mg b.i.d ( ) Nevirapina 200 mg b.i.d. 400/00 mg b.i.d. 8.8 ( ) Rilpivirina 50 mg q.d. 800/00 mg q.d ( ) Fumarato de disoproxilo de tenofovir 300 mg q.d. 300/00 mg b.i.d ( ) Maraviroc 50 mg b.i.d. 600/00 mg b.i.d ( ) Maraviroc 50 mg b.i.d. 600/00 mg b.i.d. con mg b.i.d. etravirina ( ) Administración conjunta con inhibidores de la proteasa de NS3-4A del VHC Boceprevir 800 mg tres veces al día 600/00 mg b.i.d. 2^ 0.75 ( ) Telaprevir 750 mg cada 8 horas 600/00 mg b.i.d ( ) Administración conjunta con otros medicamentos Atorvastatina 40 mg q.d. cuando se administra solo 0 mg q.d. al administrarse con darunavir/ Arteméter 80 mg dosis única Dihidroartemisinina Arteméter Dihidroartemisinina Lumefantrina Buprenorfina/naloxona Norbuprenorfina 300/00 mg b.i.d ( ) 600/00 mg b.i.d ( ) 5.06 ( ) Arteméter/ 600/00 mg b.i.d lumefantrina (0.6-.) 80/480 mg (6 dosis a las 0, 8, ( ) 24, 36, 48 y 60 horas) 5.65 ( ) 8/2 mg a 6/4 mg q.d. 600/00 mg b.i.d ( ) 7.36 ( ).23 ( ).09 ( ).09 ( ) 0.94 ( ) 0.9 ( ) 0.78 ( ) 0.75 ( ).2 ( ) 0.63 ( ).27 (.2-.44) 2.30 ( ).22 (.0-.35) 4.05 ( ) 3.0 ( ) 0.68 ( ) 0.65 ( ) 0.85 ( ) 0.9 ( ).2 ( ) 0.84 ( ) 0.82 ( ) 2.75 ( ) 0.89 ( ).46 (.5-.85) 2.25 ( ).23 ( ).3 ( ) 0.82 ( ) Ω ( ) 0.63 Ω ( ).7 (.0-.36) 0.5 ( ).47 ( ) 2.78 ( ).37 (.9-.57) 8.00 ( ) 5.27 ( ) 0.65 ( ) 0.68 ( ).8 ( ) ( ).00 ( ) 2.26 ( ) 0.98 ( ).7 ( ) 4 Prezista bk_ _es.indd 4 0/06/204 20:27:37

15 Tabla 5: Interacciones de medicamentos: parámetros farmacocinéticos de medicamentos administrados conjuntamente en presencia de darunavir/ (continuación) Cociente de la media de mínimos cuadrados (IC del 9) de los parámetros farmacocinéticos de medicamentos administrados conjuntamente con y sin darunavir Dosis y frecuencia Sin efecto =.00 Medicamento administrado Medicamento administrado conjuntamente conjuntamente Darunavir/ N PK C máx AUC C mín Carbamazepina Carbamazepina epoxida 200 mg b.i.d. 600/00 mg b.i.d ( ) 0.46 ( ).45 ( ) 0.46 ( ).54 (.4-.68) 0.48 ( ) Claritromicina 500 mg b.i.d. 400/00 mg b.i.d ( ).57 ( ) 2.74 ( ) Dextrometorfano Dextrorfano 30 mg 600/00 mg b.i.d ( ) 0.87 ( ) Digoxina 0.4 mg 600/00 mg b.i.d. 8.5 ( ) Etinilestradiol (EE) Noretindrona (NE) Ortho-Novum /35 (35 µg EE / mg NE) 600/00 mg b.i.d ( ) 0.90 ( ) Ketoconazol 200 mg b.i.d. 400/00 mg b.i.d ( ) R-metadona mg q.d. 600/00 mg b.i.d ( ) Omeprazol 40 mg dosis única 600/00 mg b.i.d ( ) 5-hidroxi omeprazol 0.93 (0.7-.2) Paroxetina 20 mg q.d. 400/00 mg b.i.d ( ) Pravastatina 40 mg dosis única 600/00 mg b.i.d ( ) Rifabutina 50 mg q.o.d. al administrarse 600/00 mg b.i.d. # 0.72 con PREZISTA/ ( ) 300 mg q.d. cuando se O-desacetil-rifabutina administra solo ( ) Sertralina 50 mg q.d. 400/00 mg b.i.d ( ) Sildenafilo 00 mg (dosis única) administrado solo 400/00 mg b.i.d ( ) 2.70 ( ) 0.96 ( ).36 ( ) 0.56 ( ) 0.86 ( ) 3.2 ( ) 0.84 ( ) 0.58 ( ) 0.84 ( ) 0.6 ( ).8 ( ) 0.93 ( ) 9.8 ( ) 0.5 ( ) 0.97 ( ) ( ) 0.70 ( ) 9.68 ( ) 0.85 ( ) ( ) -.64 (.48-.8) 27. ( ) 0.5 ( ) - S-warfarina 7-OH-S-warfarina 25 mg (dosis única) cuando se administra con darunavir/ 0 mg dosis única 600/00 mg b.i.d ( ).42 ( ) 0.79 ( ).23 ( ) N = número de sujetos con datos; - = sin información disponible * q.d. = una vez al día b.i.d. = dos veces al día Los parámetros farmacocinéticos del lopinavir en este estudio se compararon con los parámetros farmacocinéticos después de la administración de lopinavir/ 400/00 mg b.i.d. El cociente es para buprenorfina; la C máx media y el AUC 24 de naloxona fueron similares al administrar buprenorfina/naloxona con o sin PREZISTA/ q.o.d. = cada dos días # En comparación con rifabutina 300 mg q.d. ^ N = para la sección de prueba N = 4 para la C máx Ω Indicado como C τ o C 24 en la información de prescripción de Estados Unidos de dolutegravir - - Se realizó un estudio de combinación de medicamentos en 2 voluntarios sanos para evaluar el efecto de la farmacocinética de estado estable de darunavir/ en la actividad de CYP2D6 (con dextrometorfano como sustrato de sonda), CYP2C9 (con warfarina como sustrato de sonda) y CYP2C9 (con omeprazol como sustrato de sonda). Los resultados de la farmacocinética se muestran en la tabla Microbiología Mecanismo de acción El darunavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-. Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas Gag-Pol codificadas de VIH- en células infectadas, evitando la formación de partículas de virus maduro. Actividad antiviral El darunavir exhibe actividad contra cepas de laboratorio y aislados clínicos de VIH- y cepas de laboratorio de VIH-2 en líneas de células T con infección aguda, células mononucleares de sangre periférica humana y monocitos y macrófagos humanos con mediana de valores de EC 50 de.2 a 8.5 nm (0.7 a 5.0 ng/ml). El darunavir presenta actividad antiviral en cultivos de células contra un amplio panel de VIH- de grupo M (A, B, C, D, E, F, G), y aislados primarios de grupo O con valores de EC 50 de menos de 0. a 4.3 nm. El valor de EC 50 del darunavir aumenta con un factor mediano de 5.4 en presencia de suero humano. El darunavir no presentó antagonismo al ser estudiado en combinación con los PI amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir,, saquinavir y tipranavir; los N(t)RTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina; los NNRTI delavirdina, rilpivirina, efavirenz, etravirina y nevirapina; y el inhibidor de fusión enfuvirtida. 5 Prezista bk_ _es.indd 5 0/06/204 20:27:37

16 Resistencia Cultivo de células: Se han seleccionado aislados de VIH- con susceptibilidad reducida al darunavir en cultivos de células y obtenidos de sujetos tratados con darunavir/. El virus resistente al darunavir derivado en cultivo de células de VIH- silvestre tuvo una reducción con un factor de 2 a 88 en la susceptibilidad al darunavir y desarrolló de 2 a 4 de las siguientes sustituciones de aminoácidos, S37D, R4E/T, K55Q, H69Q, K70E, T74S, V77I o I85V, en la proteasa. La selección de VIH- resistente al darunavir en cultivos de células de nueve cepas de VIH- con múltiples mutaciones asociadas con las resistencia a PI resultó en el surgimiento general de 22 mutaciones en el gen de la proteasa, con codificación para las sustituciones de aminoácidos L0F, VI, I3V, I5V, G6E, L23I, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, F53L, L63P, A7V, G73S, L76V, V82I, I84V, T9A/S y Q92R, de las cuales L0F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A7V y I84V fueron las más comunes. Estos virus resistentes al darunavir tenían al menos ocho sustituciones de la proteasa y presentaron reducciones del orden de 50 a 64 en la sensibilidad al darunavir, con valores de EC 50 finales entre 25 nm y 346 nm. Estudios clínicos de PREZISTA/ en sujetos con tratamiento previo: En un análisis conjunto de las secciones de 600/00 mg de PREZISTA/ dos veces al día de los estudios TMC4-C23, TMC4-C202, TMC4-C25, y las secciones de control de los estudios con etravirina, TMC25-C206 y TMC25-C26, las sustituciones de aminoácidos V32I y I54L o M se desarrollaron con mayor frecuencia con la administración de PREZISTA/ en el 4 % y 25 %, respectivamente, de los pacientes con tratamiento previo que experimentaron fracaso virológico, ya sea por rebote o porque nunca se suprimieron (menos de 50 copias/ml). Otras sustituciones que se presentaron con frecuencia en los aislados de fallas virológicas de PREZISTA/ ocurrieron en las posiciones de aminoácidos VI, I5V, L33F, I47V, I50V y L89V. Estas sustituciones de aminoácidos se asociaron con una reducción en la susceptibilidad al darunavir; el 9 de los aislados con falla virológica tuvieron una disminución con un factor mayor que 7 en la susceptibilidad al darunavir en el momento de la falla. La mediana del fenotipo de darunavir (factor de cambio con respecto a la referencia) de los aislados con falla virológica fue de un factor de 4.3 al inicio y de un factor de 85 al momento de la falla. También se observaron sustituciones de aminoácidos en los sitios de división de la proteasa en la poliproteína Gag de algunos aislados con fallas virológicas de PREZISTA/. En el estudio TMC4-C22 con sujetos pediátricos con tratamiento previo, las sustituciones de aminoácidos V32I, I54L y L89M se desarrollaron con mayor frecuencia en fallas virológicas de PREZISTA/. En el análisis de 96 semanas según el tratamiento del estudio de fase 3 TMC4-C24, el porcentaje de fallas virológicas (nunca suprimido, rebotes y suspensión antes de lograr la supresión) fue del 2 % (62/298) en el grupo de sujetos que recibieron PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día, comparado con el 3 (96/297) de los sujetos que recibieron lopinavir/ 400/00 mg dos veces al día. Una revisión de los sujetos que no obtuvieron resultados con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día y que tenían genotipos y fenotipos posteriores a la base, mostró que 7 sujetos (7/43; 6 %) habían desarrollado sustituciones de PI en el tratamiento con darunavir/, dando como resultado una reducción en la susceptibilidad al darunavir. Seis de los 7 tenían sustituciones asociadas con la resistencia al PI en la base, y fenotipos de darunavir en la base mayores que 7. Las sustituciones de PI emergentes más comunes en estas fallas virológicas fueron V32I, L33F, M46I o L, I47V, I54L, T74P y L76V. Estas sustituciones de aminoácidos estuvieron asociadas con una reducción con un factor de 59 a 839 en la susceptibilidad al darunavir en el momento de la falla. Una revisión de los sujetos individuales con fallas en el grupo comparador con lopinavir/ y que tenían genotipos y fenotipos posteriores a la base, mostró que 3 sujetos (3/75; 4 %) habían desarrollado sustituciones en el tratamiento con lopinavor, dando como resultado una reducción en la susceptibilidad al lopinavir (factor mayor que 0), y las sustituciones más comunes que emergieron en el tratamiento fueron L0I o F, M46I o L, I47V o A, I54V y L76V. De los 3 sujetos con falla virológica de lopinavir/, 4 tenían susceptibilidad reducida (factor mayor que 0) al lopinavir en la base. En el análisis de 48 semanas del estudio de fase 3 TMC4-C229, el número de fallas virológicas (incluidas las suspensiones después de la semana 4 antes de lograr la supresión) fue del 26 % (75/294) en el grupo de sujetos que recibieron PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día, comparado con el 9 % (56/296) de los sujetos que recibieron PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día. Una revisión de los aislados de los sujetos que fallaron con PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día y que tuvieron genotipos posteriores a la base mostró que 8 sujetos (8/60; 3 %) tenían aislados que desarrollaron sustituciones asociadas con la resistencia a PI definidas por IAS-USA, comparado con 5 sujetos (5/39; 3 %) con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día. Los aislados de 2 sujetos desarrollaron sustituciones asociadas con la resistencia a PI con reducción en la susceptibilidad al darunavir; aislado de sujeto en el grupo de PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día desarrolló sustituciones V32I, M46I, L76V e I84V asociadas con una reducción con un factor de 24 en la susceptibilidad al darunavir, y aislado de sujeto en el grupo de PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día desarrolló sustituciones L33F e I50V asociadas con una reducción con un factor de 40 en la susceptibilidad al darunavir. En los grupos de PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día y PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día, aislados de 7 (7/60, ) y 4 (4/42, ) fallas virológicas, respectivamente, desarrollaron una reducción en la sensibilidad a un NRTI incluido en el régimen de tratamiento. Estudios clínicos de PREZISTA/ en sujetos sin tratamiento previo: En el análisis de 92 semanas según el tratamiento, con censura de quienes lo suspendieron antes de la semana 4, del estudio de fase 3 TMC4-C2, el porcentaje de fallas virológicas (nunca suprimido, rebotes y suspensión antes de lograr la supresión) fue del 2 (64/288) en el grupo de sujetos que recibieron PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día, comparado con el 29 % (76/263) de los sujetos que recibieron lopinavir/ 800/200 mg por día. En la sección de PREZISTA/, las sustituciones asociadas con la resistencia a PI se identificaron en de las fallas virológicas con datos genotípicos posteriores a la base (n = 43). Sin embargo, ninguna de las fallas virológica de darunavir tuvo una reducción en la susceptibilidad al darunavir (factor mayor que 7) en el momento de la falla. En la sección de lopinavir/ como comparador, las sustituciones asociadas con la resistencia a PI se identificaron en 7 de las fallas virológicas con datos genotípicos posteriores a la base (n = 53), pero ninguna de las fallas virológicas de lopinavir/ presentó una reducción en la susceptibilidad al lopinavir (factor mayor que 0) en el momento de la falla. La sustitución M84V de la transcriptasa inversa o la resistencia a la emtricitabina, que se incluyó en el régimen de fondo fijo, se identificó en 4 fallas virológicas a partir de la sección de PREZISTA/ y en 7 fallas virológicas en la sección de lopinavir/. Resistencia cruzada Se ha observado resistencia cruzada entre PI. Darunavir tiene una susceptibilidad reducida menor que 0 veces en cultivos de células contra el 9 de 3309 asilados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir,, saquinavir o tipranavir, lo que muestra que los virus resistentes a estos PI son aún susceptibles a darunavir. Los virus resistentes a darunavir no fueron susceptibles a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, o saquinavir en cultivos de células. Sin embargo, seis de nueve virus resistentes a darunavir seleccionados en cultivos de células de virus resistentes a PI mostraron un cambio de un orden menor que 3 en los valores de EC 50 para el tipranavir, lo cual es indicativo de resistencia cruzada limitada entre darunavir y tipranavir. En los estudios TMC4-C23, TMC4-C202 y TMC4-C25, 34 % (64/87) de los sujetos en el grupo de darunavir/ cuyos aislados de base tuvieron una susceptibilidad reducida a tipranavir (cambio de tipranavir de un orden mayor que 3) lograron niveles de ARN de VIH- inferiores a 50 copias/ml en suero en la semana 96. De los virus aislados de sujetos con falla virológica con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día (cambio de un orden mayor que 7), el 4 % aún era susceptible al tipranavir y el era susceptible al saquinavir, mientras que menos del era susceptible a los otros inhibidores de la proteasa (amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir o nelfinavir). En el estudio TMC4-C24, las 7 fallas virológicas de darunavir/ con susceptibilidad reducida a darunavir en el momento de la falla también eran resistentes a los PI aprobados (fos)amprenavir, atazanavir, lopinavir, indinavir y nelfinavir en el momento de la falla. Seis de estas 7 eran resistentes a saquinavir y 5 eran resistentes a tipranavir. Cuatro de estas fallas virológicas ya eran resistentes a PI en la base. La resistencia cruzada entre darunavir e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos/nucleótidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos, inhibidores de fusión, antagonistas del correceptor CCR5 o inhibidores de la integrasa es poco probable, ya que los agentes virales son diferentes. Análisis del genotipo/fenotipo inicial y del resultado virológico El análisis genotípico o fenotípico del virus base puede ayudar a determinar la susceptibilidad al darunavir antes de iniciar la terapia con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día. Se realizaron análisis según el tratamiento para ver el efecto del genotipo y fenotipo base en la respuesta virológica a las 96 semanas. Para ello, se utilizaron datos agrupados de los estudios de fase 2b (estudios TMC4-C23, TMC4-C202 y TMC4-C25) (n = 439). Los resultados se confirmaron con datos genotípicos y fenotípicos adicionales de los grupos de control de los estudios de etravirina TMC25-C206 y TMC25-C26 en la semana 24 (n = 59). Se observaron respuestas virológicas reducidas en sujetos con 5 o más sustituciones primarias en la base asociadas con la resistencia a inhibidores de la proteasa definidas por IAS (D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, I54L/M, L76V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S, L90M) (vea la tabla 6). Tabla 6: Respuesta a PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día por número inicial de sustituciones primarias asociadas con resistencia a IP definidas por IAS: Análisis según el tratamiento de los estudios TMC4-C23, TMC4-C202 y TMC4-C25 Estudios TMC4-C23, TMC4-C202, TMC4-C25 < 50 copias/ml en la semana 96 N = 439 Número de sustituciones primarias de PI definidas por IAS General ENF de novo Reutilización de ENF/Sin ENF Todos 44 % (92/439) 54 % (6/2) 4 (3/327) (62/322) 58 % (49/85) 48 % (3/237) 5 2 (6/74) 47 % (9/9) 3 % (7/55) 6 9 % (3/32) 7 % (/6) 8 % (2/26) Sustituciones primarias de PI IAS (2008): D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, I54L/M, L76V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S, L90M La presencia en la base de dos o más de las sustituciones VI, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V estuvo asociada con una reducción en la respuesta virológica a PREZISTA/. En sujetos que no tomaron enfuvirtida de novo, la proporción de sujetos que lograron una carga viral inferior a 50 copias/ml de ARN de VIH- en plasma a las 96 semanas fue del 59 %, 29 % y cuando el genotipo en la base tenía 0-, 2 y 3 o más de estas sustituciones, respectivamente. Se mostró que el fenotipo de darunavir en la base (cambio en la susceptibilidad con respecto a la referencia) era un factor predictivo del resultado virológico. Los índices de respuesta evaluados conforme al fenotipo de darunavir en la base se muestran en la tabla 7. Estos grupos base de fenotipos se basan en las poblaciones selectas de pacientes de los estudios TMC4-C23, TMC4-C202 y TMC4-C25, y no se pretende que representen puntos 6 Prezista bk_ _es.indd 6 0/06/204 20:27:37

17 decisivos definidos de susceptibilidad clínica para PREZISTA/. Los datos se proporcionan para dar información al personal clínico sobre la probabilidad de éxito virológico basada en la sensibilidad al darunavir previa al tratamiento. Tabla 7: Respuesta (ARN de VIH- < 50 copias/ml en la semana 96) a PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día por fenotipo de darunavir en la base y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis según el tratamiento de los estudios TMC4-C23, TMC4-C202 y TMC4-C25 Proporción de sujetos con < 50 copias/ml en la semana 96 N = 47 Fenotipo DRV en la base Todos ENF de novo Reutilización de ENF/Sin ENF General 75/47 (4) 6/2 (54 %) 3/327 (4) /270 (55 %) 44/65 (68 %) 04/205 (5 %) > /53 (3) 7/7 (4 %) 9/36 (25 %) > 20 /94 () 6/23 (26 %) 5/7 (7 %) 3 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 3. Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad Carcinogénesis y mutagénesis Se evaluó el potencial carcinogénico del darunavir mediante la administración por sonda gástrica oral a ratones y ratas durante un período de hasta 04 semanas. Se administraron dosis diarias de 50, 450 y 000 mg/kg a ratones y dosis de 50, 50 y 500 mg/kg a ratas. Se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en machos y hembras de ambas especies, así como un incremento en los adenomas celulares foliculares de la tiroides en ratas machos. Los hallazgos hepatocelulares observados en roedores se considera de relevancia limitada para seres humanos. La administración repetida de darunavir a ratas causó inducción de enzimas microsomales hepáticas y un aumento en la eliminación de la hormona tiroidea, lo cual predispone a las ratas, pero no a los seres humanos, a neoplasmas tiroideos. Con las dosis más altas probadas, las exposiciones sistémicas al darunavir (basadas en el AUC) fueron de un factor de 0.4 a 0.7 (ratones) y de 0.7 a (ratas) con respecto a las observadas en seres humanos con las dosis terapéuticas recomendadas (600/00 mg dos veces al día o 800/00 mg una vez al día). El darunavir no fue mutagénico ni genotóxico en una serie de ensayos in vitro e in vivo que comprendieron mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y pruebas de micronúcleo in vivo en ratones. Disminución de la fertilidad No se observaron efectos en la fertilidad ni en el desarrollo embrionario temprano con el darunavir en ratas, y el darunavir no ha mostrado potencial teratogénico en ratones o ratas (en presencia o ausencia de ) y en conejos. 3.2 Toxicología y farmacología animal En ratas juveniles, las dosis únicas (20 mg/kg a 60 mg/kg a edades de 5 a días) o múltiples de darunavir (40 mg/kg a 000 mg/kg a los 2 días) causaron mortalidad. Estas mortalidades se asociaron con convulsiones en algunos animales. En este intervalo de edades, las exposiciones en plasma, hígado y cerebro dependieron de la edad y fueron considerablemente mayores que las observadas en ratas adultas. Estos resultados se atribuyeron a la ontogenia de las enzimas hepáticas CYP450 que participan en el metabolismo del darunavir y a la inmadurez de la barrera hematocefálica. No se observaron mortalidades relacionadas con el tratamiento en ratas juveniles después de una dosis única de darunavir a 000 mg/kg a partir de los 26 días de edad, ni después de dosis repetidas de 500 mg/kg de los 23 a 50 días de edad. Las exposiciones y el perfil de toxicidad en los animales de mayor edad (día 23 o día 26) fueron similares a lo observado en ratas adultas. Debido a las incertidumbres relacionadas con el índice de desarrollo de la barrera hematocefálica humana y de las enzimas hepáticas, no debe administrarse PREZISTA/ a pacientes pediátricos menores de 3 años. 4 ESTUDIOS CLÍNICOS 4. Descripción de estudios clínicos en adultos La evidencia de la eficacia de PREZISTA/ se basa en el análisis de datos de 92 semanas de un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3, en sujetos adultos infectados con VIH- sin tratamiento previo (TMC4-C2) y datos de 96 semanas de un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3, con sujetos adultos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo (TMC4-C24). Además, se incluyen datos de 96 semanas de 2 estudios aleatorizados, controlados, de fase 2b, TMC4-C23 y TMC4-C202, con sujetos adultos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo. 4.2 Sujetos adultos sin tratamiento previo Estudio TMC4-C2 El estudio TMC4-C2 es un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3, que compara PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día con lopinavir/ 800/200 mg por día (administrado como un régimen de dos veces al día o de una vez al día) en sujetos adultos infectados con VIH- sin tratamiento antirretroviral previo. En ambos grupos se utilizó un régimen de fondo fijo, consistente en 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) una vez al día y 200 mg de emtricitabina (FTC) una vez al día. Los sujetos infectados con VIH- elegibles para este estudio tenían niveles de ARN de VIH- en plasma iguales o superiores a 5000 copias/ml. La aleatorización se estratificó mediante una selección de la carga viral en plasma (ARN de VIH- inferior a 00,000 copias/ml o igual o superior a 00,000 copias/ml) y la selección del recuento de células CD4+ (inferior a 200 células/mm 3 o igual o superior a 200 células/mm 3 ). La respuesta virológica se definió como carga viral confirmada de ARN de VIH- en plasma inferior a 50 copias/ml. Los análisis comprendieron 689 sujetos en el estudio TMC4-C2 que completaron 92 semanas de tratamiento o lo suspendieron antes. Las características demográficas y de base se equilibraron entre el grupo de PREZISTA/ y el grupo de lopinavir/ (consulte la tabla 8). La tabla 8 compara las características demográficas y de base de los sujetos en la sección de PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día y los sujetos en la sección de lopinavir/ 800/200 mg por día en el estudio TMC4-C2. Tabla 8: Características demográficas y base de los sujetos en el estudio TMC4-C2 Estudio aleatorizado TMC4-C2 PREZISTA/ lopinavir/ 800/00 mg una vez al día 800/200 mg por día + TDF/FTC + TDF/FTC N = 343 N = 346 Características demográficas Mediana de edad (años) (rango, años) 34 (8-70) 33 (9-68) Sexo Masculino 7 7 Femenino 3 3 Raza Blanca 4 45 % Afroamericana 23 % 2 % Hispana 23 % 2 Asiática 3 % % Características de base Nivel plasmático medio base de ARN de VIH- (log 0 copias/ml) Mediana de recuento inicial de células CD4+ (células/mm 3 ) (rango, células/mm 3 ) Porcentaje pacientes con carga viral base 00,000 copias/ml Porcentaje de pacientes con recuento base de células CD4+ < 200 células/mm (4-750) 28 (2-74) 34 % 35 % 4 % 43 % Los resultados da la semana 92 para los sujetos en el grupo de PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día en el estudio TMC4-C2 se presentan en la tabla 9. Tabla 9: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado del estudio TMC4-C2 a las 92 semanas PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día + TDF/FTC N = 343 lopinavir/ 800/200 mg por día + TDF/FTC N = 346 Éxito virológico ARN de VIH- < 50 copias/ml 7* 6 % Falla virológica 5 % Sin datos virológicos en el período de la semana 92 Razones Suspendió el estudio debido a un evento adverso o fallecimiento Suspendió el estudio por otras razones Faltan datos durante el período pero está en el estudio 5 % 3 % 3 % N = número total de sujetos con datos * IC del 95 %:.9; 6. Incluye pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de la semana 92 por falta o pérdida de eficacia, pacientes con carga viral de 50 copias/ml en la ventana de la semana 92 y pacientes con cambios en el régimen de antecedentes que no están permitidos en el protocolo. Período de las semanas 86 a 98 Incluye pacientes que suspendieron el tratamiento debido a un evento adverso o fallecimiento en cualquier momento entre el día y el final del período, si no se obtuvieron datos virológicos sobre el tratamiento durante el período especificado. La categoría Otros incluye: retiró su consentimiento, pérdida al seguimiento, etc., si la carga viral en el momento de suspender el estudio fue < 50 copias/ml. 7 Prezista bk_ _es.indd 7 0/06/204 20:27:38

18 En el estudio TMC4-C2 a las 92 semanas de tratamiento, la mediana del incremento con respecto al inicio de los recuentos de células CD4+ fue de 258 células/mm 3 en la sección de PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día y de 263 células/mm 3 en la sección de lopinavir/ 800/200 mg por día. De los sujetos con PREZISTA/ con respuesta virológica confirmada de < 50 copias/ml en la semana 48, 8 % permaneció indetectable en la semana 92, comparado con el 68 % con lopinavir/. En el análisis de 92 semanas, se demostró la superioridad estadística del régimen de PREZISTA/ sobre el régimen de lopinavir/ para las poblaciones ITT y OP. 4.3 Sujetos adultos con tratamiento previo Estudio TMC4-C229 El estudio TMC4-C229 es un estudio aleatorizado, abierto, que compara PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día en sujetos infectados con VIH- con tratamiento previo y prueba de selección de resistencia genotípica que no mostró sustituciones asociadas con la resistencia al darunavir (es decir, VI, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V), y una carga viral en la selección superior a,000 copias/ml de ARN de VIH-. Ambos grupos utilizaron un régimen de fondo optimizado consistente en 2 o más antirretrovirales seleccionados por el investigador. Los sujetos infectados con VIH- elegibles para este estudio tuvieron un régimen de terapia antirretroviral altamente activo (HAART) durante un período mínimo de 2 semanas. La respuesta virológica se definió como carga viral confirmada de ARN de VIH- en plasma inferior a 50 copias/ml. Los análisis comprendieron 590 sujetos que completaron 48 semanas de tratamiento o lo suspendieron antes. La tabla 20 compara las características demográficas y de base de los sujetos del grupo tratado con PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día y los sujetos del grupo tratado con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día en el estudio TMC4-C229. No se observaron desequilibrios entre los 2 grupos. Tabla 20: Características demográficas y base de los sujetos en el estudio TMC4-C229 Estudio aleatorizado TMC4-C229 Características demográficas Mediana de edad (años) (rango, años) PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día + OBR N = (8-70) PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día + OBR N = (8-77) Sexo Masculino 6 % 67 % Femenino 39 % 33 % Raza Blanca 35 % 37 % Afroamericana 28 % 24 % Hispana 6 % 2 Asiática 6 % 4 % Características de base Nivel plasmático medio base de ARN de VIH- (log 0 copias/ml) Mediana de recuento inicial de células CD4+ (células/mm 3 ) (rango, células/mm 3 ) Porcentaje de pacientes con carga viral inicial 00,000 copias/ml Porcentaje de pacientes con recuento base de células CD4+ < 200 células/mm 3 Mediana del factor de cambio de darunavir (rango)* Mediana del número de mutaciones asociadas con resistencia : Mutaciones de PI Mutaciones de NNRTI Mutaciones de NRTI Porcentaje de sujetos susceptibles a todos los PI disponibles en la base Porcentaje de sujetos con número de mutaciones primarias de inhibidor de proteasa en la base : (24-306) 236 (44-864) 3 % % 43 % 39 % 0.50 (0.-.8) (0.-.9) 4 88 % 86 % 84 % 8 % 5 % 3 % 84 % 9 % 4 % Tabla 20: Características demográficas y base de los sujetos en el estudio TMC4-C229 (continuación) Estudio aleatorizado TMC4-C229 Mediana del número de ARV previamente usados : NRTI NNRTI PI (excepto de baja dosis) PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día + OBR N = PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día + OBR N = 296 * Basado en el fenotipo (Antivirogram ) Johnson VA, Brun-Vézinet F, Clotet B, et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-: December Top HIV Med 2008; 6(5): Únicamente contando ARV, con excepción de de baja dosis Los resultados de la semana 48 para los sujetos del grupo tratado con PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día en el estudio TMC4-C229 se presentan en la tabla 2. Tabla 2: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado del estudio TMC4-C229 a las 48 semanas Estudio aleatorizado TMC4-C229 PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día + OBR N = PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día + OBR N = 296 Éxito virológico 69 % 69 % ARN del VIH- < 50 copias/ml Falla virológica* 26 % 23 % Sin datos virológicos en el período de la semana 48 Razones Suspendió el estudio debido a un evento 3 % 4 % adverso o fallecimiento Suspendió el estudio por otras razones 3 % Faltan datos durante el período pero está en el estudio N = número total de sujetos con datos * Incluye pacientes que suspendieron el tratamiento antes de la semana 48 por falta o pérdida de eficacia, con carga viral 50 copias en el período de la semana 48, pacientes con cambio en el régimen de fondo no permitido por el protocolo (siempre que el cambio ocurriera antes de la primera manifestación de un evento adverso que resultara en la suspensión permanente del medicamento del estudio) y pacientes que suspendieron el tratamiento por razones distintas de eventos adversos o muerte y falta o pérdida de eficacia (siempre que su última carga viral disponible fuera detectable [ARN de VIH 50 copias/ml]). Período de las semanas 42 a 54 Pacientes que suspendieron el tratamiento debido a un evento adverso o fallecimiento en cualquier momento entre el día y el final del período, si no se obtuvieron datos virológicos sobre el tratamiento durante el período especificado. La categoría Otros comprende: retiró su consentimiento, pérdida al seguimiento, etc., si la carga viral en el momento de suspender el estudio fue < 50 copias/ml. El incremento medio con respecto a la base de los recuentos de células CD4+ fue similar en ambos grupos de tratamiento (08 células/mm 3 y 2 células/mm 3 en el grupo de PREZISTA/ 800/00 mg una vez al día y en el grupo de PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día, respectivamente). Estudio TMC4-C24 El estudio TMC4-C24 es un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3, que compara PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día con lopinavir/ 400/00 mg dos veces al día en sujetos adultos infectados con VIH- con tratamiento antirretroviral previo, sin tratamiento previo con lopinavir/. Ambos grupos utilizaron un régimen de fondo optimizado (OBR) consistente en 2 o más antirretrovirales (NRTI con o sin NNRTI). Los sujetos infectados con VIH- elegibles para este estudio tuvieron ARN de VIH- en plasma superior a 000 copias/ml y un régimen de terapia antirretroviral altamente activo (HAART) durante un período mínimo de 2 semanas. La respuesta virológica se definió como carga viral confirmada de ARN de VIH- en plasma inferior a 400 copias/ml. Los análisis comprendieron 595 sujetos en el estudio TMC4-C24 que completaron 96 semanas de tratamiento o lo suspendieron antes. Las características demográficas y de base se equilibraron entre el grupo de PREZISTA/ y el grupo de lopinavir/ (consulte la tabla 22). La tabla 22 compara las características demográficas y de base de los sujetos del grupo tratado con PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día y los sujetos del grupo tratado con lopinavir/ 400/00 mg dos veces al día en el estudio TMC4-C24. 8 Prezista bk_ _es.indd 8 0/06/204 20:27:38

19 Tabla 22: Características demográficas y base de los sujetos en el estudio TMC4-C24 Estudio aleatorizado TMC4-C24 PREZISTA/ lopinavir/ 600/00 mg 400/00 mg dos veces al día dos veces al día + OBR + OBR N = 298 N = 297 Características demográficas Mediana de edad (años) (rango, años) 40 (8-68) 4 (22-76) Sexo Masculino 77 % 8 % Femenino 23 % 9 % Raza Blanca 54 % 57 % Afroamericana 8 % 7 % Hispana 5 % 5 % Asiática 9 % 9 % Características de base Nivel plasmático medio base de ARN de VIH- (log 0 copias/ml) Mediana de recuento inicial de células CD4+ (células/mm 3 ) (rango, células/mm 3 ) 235 (3-83) 230 (2-096) Porcentaje de pacientes con carga viral inicial 00,000 copias/ml 9 % 7 % Porcentaje de pacientes con CD4+ inicial Recuento de células < 200 células/mm Mediana del factor de cambio de darunavir (rango) 0.60 ( ) 0.60 ( ) Mediana del factor de cambio de lopinavir (rango) 0.70 ( ) 0.80 ( ) Mediana del número de mutaciones asociadas con resistencia*: Mutaciones de PI Mutaciones de NNRTI Mutaciones de NRTI Porcentaje de sujetos con número de mutaciones primarias de inhibidor de proteasa en la base*: % 8 % 3 % 8 9 % % Mediana del número de ARV previamente usados : NRTI NNRTI PI (excepto de baja dosis) 4 4 Porcentaje de sujetos resistentes a todos los PI disponibles en la base, excepto darunavir 3 % * Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B, et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-: Fall Top HIV Med 2006; 4(3): Únicamente contando ARV, excepto de baja dosis Basado en el fenotipo (Antivirogram ) PI comercialmente disponibles en el momento de inscripción en el estudio Los resultados de la semana 96 para los sujetos en el grupo de PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día en el estudio TMC4-C24 se presentan en la tabla 23. Tabla 23: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado del estudio TMC4-C24 a las 96 semanas PREZISTA/ lopinavir/ 600/00 mg dos veces al 400/00 mg dos veces al día + OBR N = 298 día + OBR N = 297 Éxito virológico ARN de VIH- < 50 copias/ml 58 % 5 Falla virológica* 26 % 33 % Sin datos virológicos en el período de la semana 96 Razones Suspendió el estudio debido a un evento adverso o fallecimiento Suspendió el estudio por otras razones Faltan datos durante el período pero está en el estudio 7 % 8 % % 8 % 7 % N = número total de sujetos con datos * Incluye pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de la semana 96 por falta o pérdida de eficacia, pacientes con carga viral de 50 copias en la ventana de la semana 96 y pacientes con cambios en el OBR que no están permitidos en el protocolo. Período de las semanas 90 a 02 Incluye pacientes que suspendieron el tratamiento debido a un evento adverso o fallecimiento en cualquier momento entre el día y el final del período, si no se obtuvieron datos virológicos sobre el tratamiento durante el período especificado. La categoría Otros comprende: retiró su consentimiento, pérdida al seguimiento, etc., si la carga viral en el momento de suspender el estudio fue < 50 copias/ml. En el estudio TMC4-C24 a las 96 semanas de tratamiento, la mediana del incremento con respecto a la base de los recuentos de células CD4+ fue de 8 células/mm 3 en el grupo de PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día y de 93 células/mm 3 en el grupo de lopinavir/ 400/00 mg dos veces al día. Estudios TMC4-C23 y TMC4-C202 Los estudios TMC4-C23 y TMC4-C202 son estudios aleatorizados, controlados, de fase 2b, con sujetos adultos con alto nivel de resistencia a PI, consistentes en 2 partes: una parte inicial parcialmente ciega de determinación de dosis, y una segunda parte a largo plazo en la cual todos los sujetos aleatorizados a PREZISTA/ recibieron la dosis recomendada de 600/00 mg dos veces al día. Los sujetos infectados con VIH- elegibles para estos estudios tenían ARN de VIH- en plasma superior a 000 copias/ml, tratamiento previo con PI, NNRTI y NRTI, al menos una mutación primaria de PI (D30N, M46I/L, G48V, I50L/V, V82A/F/S/T, I84V, L90M) en la selección, y habían estado en un régimen estable con PI durante un mínimo de 8 semanas en la selección. La aleatorización se estratificó por número de mutaciones de PI, carga viral durante la selección y uso de enfuvirtida. Se evaluó el índice de respuesta virológica en sujetos que recibieron PREZISTA/ más un OBR, contra un grupo de control que recibió un régimen de PI seleccionado por el investigador más un OBR. Antes de la aleatorización, el investigador seleccionó los PI y OBR según las pruebas de resistencia genotípica y los antecedentes de ARV. El OBR consistió en un mínimo de 2 NRTI con o sin enfuvirtida. Los PI seleccionados en el grupo de control fueron: lopinavir en un 36 %, (fos)amprenavir en un 34 %, saquinavir en un 35 % y atazanavir en un 7 %; el 98 % de los sujetos de control recibieron un régimen de PI reforzado con, en el cual un 23 % de los sujetos de control utilizaron PI de doble refuerzo. Aproximadamente un 47 % de todos los sujetos utilizaron enfuvirtida, y el 35 % del uso fue en sujetos sin tratamiento previo con ENF. La respuesta virológica se definió como una reducción mínima en la carga viral de ARN de VIH- en plasma de log 0 con respecto a la base. En el análisis agrupado de TMC4-C23 y TMC4-C202, las características demográficas y de base estuvieron equilibradas entre el grupo de PREZISTA/ y el grupo de PI comparador (vea la tabla 24). La tabla 24 compara las características demográficas y de base de los sujetos en el grupo de PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día y los sujetos en el grupo de PI comparador en el análisis agrupado de los estudios TMC4-C23 y TMC4-C Prezista bk_ _es.indd 9 0/06/204 20:27:38

20 Tabla 24: Características demográficas y de base de los sujetos en los estudios TMC4-C23 y TMC4-C202 (análisis conjunto) Estudios aleatorizados TMC4-C23 y TMC4-C202 Características demográficas Mediana de edad (años) (rango, años) PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día + OBR N = 3 43 (27-73) PI comparadores + OBR N = (25-65) Sexo Masculino 89 % 88 % Femenino % Raza Blanca 8 % 73 % Afroamericana 5 % Hispana 7 % 8 % Características de base Nivel plasmático medio base de ARN de VIH- (log 0 copias/ml) Mediana de recuento inicial de células CD4+ (células/mm 3 ) (rango, células/mm 3 ) 53 (3-776) 63 (3-274) Porcentaje pacientes con carga viral base 00,000 copias/ml 24 % 29 % Porcentaje de pacientes con recuento base de células CD4+ < 200 células/mm 3 67 % 58 % Mediana del factor de cambio de darunavir Mediana del número de mutaciones asociadas con resistencia*: Mutaciones de PI Mutaciones de NNRTI Mutaciones de NRTI Porcentaje de sujetos con número inicial de mutaciones primarias de inhibidor de proteasa en la base*: 2 3 Mediana del número de agentes ARV utilizados anteriormente : NRTI NNRTI PI (excepto de baja dosis) Porcentaje de sujetos resistentes a todos los PI disponibles en la base, excepto tipranavir y darunavir % % 2 % % 6 % Porcentaje de sujetos con uso previo de enfuvirtida 2 7 % * Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B, et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-: Fall Top HIV Med 2006; 4(3): Basado en el fenotipo (Antivirogram ) PI comercialmente disponibles en el momento de inscripción en el estudio Los resultados de la semana 96 para los sujetos con la dosis recomendada de PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día en los estudios agrupados TMC4-C23 y TMC4-C202 se presentan en la tabla 25. Tabla 25: Resultados del tratamiento aleatorizado hasta la semana 96 de los estudios TMC4-C23 y TMC4-C202 (análisis conjunto) (continuación) Estudios aleatorizados TMC4-C23 y TMC4-C202 Respondedores virológicos Reducción confirmada mínima de log 0 de ARN de VIH- inferior a la base en la semana 96 (< 50 copias/ml en la semana 96) PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día + OBR N = 3 57 % (39 %) PI comparadores + OBR N = 24 (9 %) Fallas virológicas 29 % 8 Falta de respuesta inicial* 8 % 53 % Rebote 7 % 9 % Nunca suprimido 4 % 8 % Tabla 25: Resultados del tratamiento aleatorizado hasta la semana 96 de los estudios TMC4-C23 y TMC4-C202 (análisis conjunto) (continuación) Estudios aleatorizados TMC4-C23 y TMC4-C202 PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día + OBR N = 3 PI comparadores + OBR N = 24 Fallecimiento o suspensión por eventos 9 % 3 % adversos Suspensión por otras razones 5 % 7 % * Sujetos que no lograron, como mínimo, una reducción confirmada de 0.5 log 0 en ARN de VIH- con respecto a la base en la semana 2 Sujetos con una respuesta inicial (reducción confirmada de log 0 en carga viral) pero sin una reducción confirmada de log 0 en la carga viral en la semana 96. Sujetos que nunca lograron una reducción confirmada de log 0 en la carga viral antes de la semana 96 En los estudios agrupados TMC4-C23 y TMC4-C202 después de 48 semanas de tratamiento, la proporción de sujetos con ARN de VIH- inferior a 400 copias/ml en el grupo que recibió PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día, en comparación con el grupo de PI comparador, fue del 55. y 4.5 %, respectivamente. Además, la media de los cambios en el ARN de VIH- en plasma con respecto a la base fue de.69 log 0 copias/ml en el grupo que recibió PREZISTA/ 600/00 mg dos veces al día y de 0.37 log 0 copias/ml para el grupo de PI comparador. El incremento medio con respecto al los valores iniciales de los recuentos de células CD4+ fue superior en la sección que recibió PREZISTA/ 600/00 mg dos veces por día (03 células/mm 3 ) que en la sección de IP de comparación (7 células/mm 3 ). 4.4 Pacientes pediátricos El perfil farmacocinético, la seguridad y la actividad antiviral de PREZISTA/ se evaluaron en 3 estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos. Estudio TMC4-C22 Los sujetos pediátricos con tratamiento previo de 6 a menos de 8 años de edad y peso mínimo de 20 kg se estratificaron según su peso (20 kilos o más a menor que 30 kg, 30 kg o más a menor que 40 kg, 40 kg o más) y recibieron comprimidos de PREZISTA con cápsulas o solución oral de más un régimen de fondo consistente en dos o más medicamentos antirretrovirales no inhibidores de la proteasa. Se aleatorizaron 80 pacientes, quienes recibieron al menos una dosis de PREZISTA/. Se permitió que los sujetos pediátricos con riesgo de suspender la terapia debido a intolerancia de la solución oral de (por ejemplo, aversión al sabor) cambiaran a la formulación en cápsula. De los 44 sujetos pediátricos que tomaron la solución oral de, 23 cambiaron a la formulación de cápsula de 00 mg y excedieron la dosis de basada en el peso sin cambios observados en la seguridad. Los 80 sujetos pediátricos aleatorizados tenían una edad mediana de 4 (rango de 6 a menos de 8 años), y fueron un 7 % de sexo masculino, un 54 % caucásicos, un 3 negros, un 9 % hispanos y un 8 % otros. El nivel base medio de ARN de VIH- en plasma fue de 4.64 log 0 copias/ml, y la mediana del recuento base de células CD4+ fue de 330 células/mm 3 (rango: 6 a 505 células/mm 3 ). En general, el 38 % de los sujetos pediátricos tuvieron niveles base de ARN de VIH- en plasma 00,000 copias/ml. La mayoría de los sujetos pediátricos (79 %) tuvieron al menos un NNRTI y el 96 % de los sujetos pediátricos habían usado previamente al menos un PI. Setenta y siete sujetos pediátricos (96 %) completaron el período de 24 semanas. De los pacientes que suspendieron el tratamiento, uno lo hizo debido a un evento adverso. Otros 2 pacientes suspendieron el tratamiento por otras razones, uno debido a incumplimiento y el otro por cambio de lugar de residencia. La proporción de sujetos pediátricos con ARN de VIH- inferior a 400 copias/ml e inferior a 50 copias/ml fue del 64 % y 5, respectivamente. El cambio medio en el recuento de células CD4+ con respecto a los valores iniciales fue de 7 células/mm 3. Estudio TMC4-C228 Los sujetos pediátricos con tratamiento previo de 3 a menos de 6 años de edad y peso de 0 kg o más a menor que 20 kg, recibieron PREZISTA suspensión oral con suspensión oral más un régimen de fondo consistente en al menos dos medicamentos antirretrovirales no inhibidores de la proteasa activos. Veintiún sujetos recibieron al menos una dosis de PREZISTA/. Los 2 sujetos tenían una edad mediana de 4.4 años (rango de 3 a menos de 6 años), y fueron un 48 % de sexo masculino, un 57 % negros, un 29 % caucásicos y un 4 % otros. El nivel base medio de ARN de VIH- en plasma fue de 4.34 log 0 copias/ml, la mediana del recuento base de células CD4+ fue de 927 x 0 6 células/l (rango: 209 a 2,429 x 0 6 células/l) y la mediana del porcentaje base de CD4+ fue del 27.7 % (rango: 5.6 % a 5. %). En términos generales, 24 % de los sujetos tenían un nivel base de ARN de VIH- en plasma mayor o igual a 00,000 copias/ml. Todos los sujetos habían usado 2 o más NRTI, el 6 de los sujetos había usado o más NNRTI y el 76 % había usado al menos un PI de VIH. Veinte sujetos (95 %) completaron el período de 48 semanas. Un sujeto suspendió el tratamiento en forma prematura debido a vómitos que se consideraron relacionados con el. La proporción de sujetos pediátricos con ARN de VIH- inferior a 50 copias/ml en la semana 48 fue del 7 %. El aumento medio en el porcentaje de CD4+ con respecto a los valores iniciales fue del 4 %. El cambio medio en el recuento de células CD4+ con respecto a la base fue de 87 x 0 6 células/l. 20 Prezista bk_ _es.indd 20 0/06/204 20:27:38

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