El bueno, el malo y el feo: ensayos de anticoagulación para la prevención de accidentes cerebrovasculares

Transcripción

1 Introducción La fibrilación auricular (FA) es uno de los principales factores de riesgo para los accidentes cerebrovasculares (ACV) tromboembólicos y su prevalencia aumenta en todo el mundo. El riesgo de un ACV isquémico o de un tromboembolismo es de 4 a 5 veces superior en los pacientes con FA, con un riesgo parecido para pacientes que padecen FA paroxística y FA permanente. [1] Aproximadamente, uno de cada cinco ACV se produce por un tromboembolismo secundario a FA, y los ACV relacionados con la FA tienden a provocar una discapacidad más grave que los ACV de otras etiologías. [2] La presencia de FA se asocia, de forma independiente, con una duplicación de la tasa de mortalidad, que se podría reducir con tratamiento con anticoagulantes. [3,4] Aproximadamente de un 1% a un 2% de la población general tiene indicios documentados de arritmia. [2,5] Los índices de FA son considerablemente superiores en personas ancianas y en personas que presentan patologías cardíacas, en especial en aquellos que padecen insuficiencia cardíaca y enfermedades valvulares. La prevalencia total de FA era del 6% en los estudios de Framingham y Rotterdam. [6,7] La prevalencia real de FA, incluida la FA silenciosa, sigue siendo desconocida, pero probablemente es considerablemente mayor que la calculada actualmente basándose en la FA documentada. Por ejemplo, la supervisión electrocardiográfica de pacientes atendidos por ACV agudos muestra una prevalencia de la FA de, al menos, un 5%, y probablemente este valor se incrementaría si se prolongara la supervisión. En el caso de pacientes con infarto agudo de miocardio la supervisión electrocardiográfica ha mostrado que la FA silenciosa estaba presente con una frecuencia aproximadamente 3 veces mayor que la FA sintomática, lo que derivaba en una tasa de mortalidad mayor. [8] Aunque, históricamente, la FA estaba vinculada comúnmente a la estenosis mitral reumática, ha tenido lugar un importante cambio en la epidemiología de la FA a lo largo de las últimas décadas. En la actualidad, la mayoría de los casos de FA de todo el mundo se describen como FA no valvular y el término valvular se aplica normalmente solo a los pacientes con una enfermedad valvular reumática (principalmente, estenosis mitral) y con válvulas protésicas. Se trata de una distinción muy importante, ya que los ensayos clínicos sobre los anticoagulantes no antagonistas de la vitamina K (AVK) y los nuevos anticoagulantes orales (NACO) se centran en la FA no valvular. Por el contrario, los AVK se pueden usar en pacientes con ligeras anormalidades de las válvulas, como regurgitación mitral secundaria a la enfermedad cardíaca isquémica o estenosis aórtica de leve a moderada. El riesgo de padecer ACV a largo plazo no es homogéneo en los pacientes con FA. Habría que evaluar el riesgo de episodios tromboembólicos, contraindicaciones y comorbilidades en todos los pacientes con FA antes de comenzar el tratamiento antitrombótico. [9] El enfoque actual a la hora de pronosticar el riesgo de ACV en pacientes con FA no valvular se basa en la escala CHA 2 -VASc (Insuficiencia cardíaca Congestiva, Hipertensión, a partir de 75 años de edad (Age) (duplicado), Diabetes, accidente cerebrovascular (Stroke) (duplicado), enfermedad Vascular, de 64 a 74 años de edad (Age), y sexo (Sex category) [femenino]), recomendada en la actualidad por las principales directrices a la hora de tratar la FA (Figura 1).

2 Letra (según la inicial en inglés) Rasgos clínicos Puntos asignados C Insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción ventricular izquierda 1 H Hipertensión 1 A 2 Edad 75 años 2 D Diabetes mellitus 1 S 2 ACV/AIT/episodio tromboembólico 2 V Enfermedad vascular* 1 A Edad: de 65 a 74 años 1 Sc Sexo (por ejemplo, mujer) 1 (9 puntos como máximo) Figura 1. Escala CHA 2 -VASc para evaluar el riesgo de accidente cerebrovascular. *Infarto de miocardio, placa aórtica compleja y arteriopatía periférica, incluidas revascularización previa, amputación debida a arteriopatía periférica o a indicios angiográficos de arteriopatía periférica. ACV = accidente cerebrovascular; AIT = accidente isquémico transitorio. Los ensayos clínico sobre AVK (por ejemplo, warfarina) han mostrado una reducción del 64% de los ACV o de embolia sistémica y una reducción del 26% de la mortalidad por cualquier causa en comparación con el placebo, [10] y una reducción del 39% del riesgo de todo tipo de ACV con warfarina en comparación con la aspirina. [10] Por ello, los AVK han sido el pilar de los anticoagulantes orales durante más de 50 años. Los efectos farmacológicos de la warfarina se basan en su capacidad de inhibir la actividad de los factores II, VII, IX y X de coagulación, que dependen de la vitamina K. [11] Los AVK presentan también cierto potencial procoagulante por medio de la inhibición de la carboxilación de las proteínas anticoagulantes C y S. La warfarina está unida principalmente a la albúmina en el plasma, se metaboliza en el hígado y tiene una semivida relativamente larga, de aproximadamente 40 horas. La biodisponibilidad oral de la warfarina varía mucho debido a sus diversas interacciones con la comida, los medicamentos y con factores del estilo de vida. La eficacia y la seguridad de la warfarina dependen enormemente de que se mantenga el índice internacional normalizado (INR) del paciente dentro del intervalo terapéutico de 2,0 a 3,0 en pacientes que sufren FA no valvular. El desarrollo de los NACO, con características farmacocinéticas y farmacodinámicas más favorables, se ha centrado en la síntesis de inhibidores selectivos de factores de coagulación implicados en las vías de coagulación tisular (extrínseca) y del plasma (intrínseca). Dado que el factor X a y la trombina son mediadores finales de ambas ramas de la cascada de coagulación, se han convertido en objetivos habituales para el desarrollo de los NACO. [17] En la actualidad, un inhibidor directo de trombina (dabigatrán etexilato) y 3 inhibidores del factor X a (apixabán, edoxabán y rivaroxabán) están autorizados para su uso y se han probado con éxito en grandes ensayos clínicos de fase 3 en pacientes con FA no valvular.

3 Un breve resumen de la farmacología de los NACO Dabigatrán El dabigatrán es un inhibidor directo, reversible, no-péptido de la trombina libre y de la unida al coágulo, que tiene una molécula muy polar (hidrofílica) con una biodisponibilidad oral mínima (Tabla 1). Para la administración oral, se usa un profármaco, dabigatrán etexilato (biodisponibilidad de aproximadamente un 6,5%). [12] Debido a la biodisponibilidad limitada del dabigatrán, se deben administrar dosis relativamente altas para alcanzar los niveles terapéuticos en plasma. Los niveles en plasma más altos de dabigatrán se alcanzan en un plazo de 1 a 2 horas tras la ingesta oral. El dabigatrán tiene una semivida de 14 a 17 horas aproximadamente, lo que exige que se tome 2 veces al día para minimizar las fluctuaciones en las concentraciones de plasma y los efectos anticoagulantes. [13,15] Cerca del 80% del dabigatrán circulante se excreta sin alteraciones por los riñones, y el 20% restante se conjuga y se excreta por el sistema biliar. [15] Por tanto, las concentraciones en plasma del medicamento son superiores en pacientes con insuficiencia renal, y está contraindicado para pacientes que padezcan insuficiencia renal grave. Las enzimas del citocromo P450 no participan en la bioconversión del dabigatrán y es poco probable que interaccione con otros medicamentos. [13] A diferencia del ximelagatrán, otro inhibidor de la trombina, el dabigatrán no causa hepatotoxicidad. La absorción del dabigatrán etexilato en el estómago y el intestino delgado depende de la acidez del entorno. Las cápsulas de ácido tartárico se usan para optimizar el microentorno y mejorar la absorción. La absorción se reduce entre el 20% y el 25% si los pacientes están en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones de forma simultánea, pero no está claro si esto tiene algún efecto significativo en la eficacia del agente. [16] El dabigatrán etexilato no produce interacciones conocidas con la comida. [17] Apixabán El apixabán es un inhibidor potente, muy selectivo y reversible del factor X a. [18-20] Resulta activo contra el factor X a libre y el factor X unido en el complejo de protrombinasa. El apixabán se absorbe rápidamente tras la administración oral con una biodisponibilidad de más del 50% (Tabla 1). [20] Los niveles en plasma más altos se alcanzan en un plazo de 3 a 4 horas y las concentraciones plasmáticas constantes se alcanzan a partir del tercer día. La semivida del apixabán es de 8 a 15 horas. [18-20] La vía primaria de eliminación es la fecal (aproximadamente un 50% a 55% ), un 25% se elimina a través de los riñones y cantidades más pequeñas a través de los intestinos y mediante el metabolismo oxidativo. [18-20] El apixabán tiene poco efecto en el tiempo de protombina, a niveles terapéuticos. Si es necesario, los niveles en plasma se pueden evaluar mediante un procedimiento de inhibición del factor X a, pero no se requiere la supervisión rutinaria de los parámetros hemostáticos durante el tratamiento con apixabán. Los niveles en plasma del agente pueden aumentarse en el caso de uso concomitante de inhibidores de citrocromo P450. [18-20] Rivaroxabán El rivaroxabán es un inhibidor oral, directo, muy selectivo del factor X a. Su actividad antifactor X a se ha mostrado tanto dentro como fuera del complejo de la protrombinasa. [21,22] Tiene propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles y no necesita supervisión de laboratorio regular. El rivaroxabán tiene una excelente biodisponibilidad oral (superior al 80%) y su absorción desde el tracto gastrointestinal no se ve afectada por la ingesta de comida (Tabla 1). Los niveles en plasma más altos del fármaco se alcanzan en un plazo de 2 a 3 horas tras su ingesta. [23] Su semivida terminal es de 4 a 9 horas y se prolonga hasta 12 horas en pacientes ancianos de más de 75 años y en pacientes con insuficiencia renal. [24] Cerca de un 95% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El rivaroxabán es metabolizado principalmente en el hígado (65%) por CYP3A4/3A5 y por CYP2J2, a través de hidroxilación al metabolito de morfolino y, en menor medida, al metabolito de oxazolidinona. Un tercio de la dosis administrada se excreta en la orina como una sustancia activa sin alteraciones. [21,22] La eliminación de rivaroxabán del plasma es rápida, sin que se detecten metabolitos circulantes importantes o farmacológicamente activos. El rivaroxabán produce interacciones mínimas con medicamentos tales como la aspirina, el naproxeno, el clopidogrel y la digoxina. [25]

4 Edoxabán El edoxabán es un inhibidor selectivo, con una alta afinidad, reversible del factor X a, [26] que tiene una biodisponibilidad oral del 62% (Tabla 1). [27] Su actividad antifactor X a llega a su punto álgido 1,5 horas después de la ingesta y dura 12 horas aproximadamente (los efectos antitrombóticos duran aproximadamente 5 horas). El riñón excreta aproximadamente un 50% del fármaco. [28] Los estudios de fase 2 mostraron que 1 dosis diaria de edoxabán (60 mg o 30 mg) tenía un perfil de seguridad mejor que 2 dosis al día. [29] Tabla 1. Rasgos de los nuevos anticoagulantes orales. Agente Biodisponibilidad Punto álgido Semivida Excreción renal Posibles interacciones Inhibidor directo de factor II (trombina) Dabigatrán 6,5% 1-2 h h 80 % Inhibidores de gp-p, inductores potentes de gp-p Inhibidor directo de factor IIa Apixabán 60% 3-4 h 8-15 h 25 % Inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 y de gp-p Edoxabán 62% 1-2 h 12 h 50 % Inhibidores e inductores potentes de gp- P, dronedarona Rivaroxabán 80% 2-3 h 12 h 35 % Inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 y gp-p gp-p = glicoproteína P; h = horas. Situación de registro Las autoridades reguladoras de todo el mundo han aprobado apixabán, dabigatrán y rivaroxabán para la prevención de ACV y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular. Entre estas autoridades se encuentran la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de EE. UU. y la Agencia Europea del Medicamento (AEM). Edoxabán aún está pendiente de aprobación por parte de las autoridades reguladoras. Ensayos clínicos con los NACO Los ensayos de fase 3 con NACO se resumen en la Tabla 2. Los datos de los ensayos clínicos proporcionan pruebas convincentes de la eficacia y seguridad de estos fármacos. Un metaanálisis reciente de Ruff y cols. mostró que los NACO reducían de forma significativa los ACV o los episodios de embolismo sistémico en un 19% en comparación con la warfarina (riesgo relativo [RR] 0,81; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,73-0,91; P<,0001), principalmente mediante la reducción del riesgo de ACV hemorrágicos (RR 0,49; IC 95%, 0,38-0,64; P<,0001). [30] Los NACO reducían también la mortalidad por todas las causas (RR 0,90; IC 95%, 0,85-0,95; P=,0003) y la hemorragia intracraneal (RR 0,48; IC 95%, 0,39-0,59; P<,0001), pero aumentaban la hemorragia gastrointestinal (RR 1,25; IC 95%, 1,01-1,55; P=,04). Los tratamientos con dosis bajas de NACO mostraron una reducción global similar de los ACV o de los episodios de embolismo sistémico en comparación con la warfarina (RR 1,03; IC 95%, 0,84-1,27; P=,74) y un perfil hemorrágico más favorable (RR 0,65; IC 95%, 0,43-1,00; P=,05), pero manifestaron un aumento significativo de los ACV isquémicos (RR 1,28; IC 95%, 1,02-1,60; P=,045).

5 Tabla 2. Ensayos clínicos de fase 3 de los nuevos anticoagulantes orales para pacientes con fibrilación auricular Características RE-LY 25 ARISTOTLE [69] AVERROES 59 ENGAGE AF 70 ROCKET-AF 71 Tratamiento activo Dabigatrán Apixabán Apixabán Edoxabán Rivaroxabán Comparador Warfarina Warfarina Aspirina Warfarina Warfarina Número de participantes Edad, años 72±9 70 (63-76) 72±10 72 (64-78) 73 (65-78) Hombres 64% 65% 59% 62% 60% Seguimiento, años 2,1 2,1 1,1 2,8 3,5 Media de la puntuación en la escala CHADS2 2,1±1,1 2,1±1,1 2,1±1,1 2,8±1,1 3,5±0,9 FA paroxística 33% 15% 25% 25% 18% Pacientes con insuficiencia cardíaca 32% 35% 39% 57% 62% ACV/tromboembolismo sistémico vs. control (análisis por intención de tratar) 1,5% (110 mg), 1,1%* (150 mg) vs. 1,7% 1,3%* vs. 1,6% 1,6%* vs. 3,7% 1,2% (30 mg), 1,6% (60 mg) vs. 1,8% 2,1% vs. 2,4% Muerte 3,8% (110 mg), 3,6% (150 mg) vs. 4,1% 3,5%* vs. 3,9% 3,5% vs. 4,4% 3,8% (30 mg)*, 4,0% (60 mg) vs. 4,4% 1,9% vs. 2,2% ACV hemorrágico 0,12%* (110 mg), 0,10%* (150 mg) vs. 0,38% 0,24%* vs. 0,47% 0,21% vs. 0,32% 0,16%* (30 mg), 0,26%* (60 mg) vs. 0,47% 0,5%* vs. 0,7% Hemorragia grave 2,7% (110 mg)*, 3,1% (150 mg) vs. 3,4% 2,1%* vs. 3,1% 1,4% vs. 1,2% 1,6 % (30 mg)*, 2,8% (60 mg)* vs. 3,4% 3,6% vs. 3,4% *Superior, comparado con el grupo de control No inferior, comparado con el grupo de control ACV = accidente cerebrovascular; FA = fibrilación auricular. Ensayos de fase 3 y 4 en curso Hay varios ensayos de fase 3 y fase 4 sobre los NACO en curso. Algunos de estos se describen en la Tabla 3.

6 Tabla 3. Ensayos en curso sobre los nuevos anticoagulantes orales para pacientes con fibrilación auricular o accidente cerebrovascular de origen indeterminado X-VERT (Fase 3) X-TRA (Fase 3) PIONEER AF-PCI (Fase3) VENTURE-AF (Fase 3) REDUAL-PCI (Fase 3) RE-CIRCUIT (Fase 4) RE-SPECT- ESUS (Fase 3) ENSURE-AF (Fase 3) Tratamiento activo Rivaroxabán Rivaroxabán Rivaroxabán Rivaroxabán Dabigatran Dabigatrán Dabigatrán Edoxabán Comparador Dosis ajustada de warfarina Ninguno Dosis ajustada de warfarina Dosis ajustada de warfarina Dosisangepass-tes Warfarin plus TAT Dosis ajustada de warfarina más TAT Dosis ajustada de warfarina Dosis ajustada de warfarina (más enoxaparina si se requería) Diseño del estudio Aleatorio abierto No es un estudio de control Aleatorio abierto Aleatorio abierto Randomisiert, offene Studie Aleatorio abierto Aleatorio Aleatorio abierto Participación estimada Dosis del grupo de NACO 20 mg por día (15 mg por día en el caso de insuficiencia renal) 20 mg por día (15 mg por día en el caso de insuficiencia renal) Grupo 1: 2,5 mg 2 veces al día, más doble tratamiento antiplaquetario* seguido de 15 mg por día (10 mg por día en caso de insuficiencia renal) y mg de aspirina por día durante 12 meses. Grupo 2: 15 mg por día (10 mg por día, en caso de insuficiencia renal) más tratamiento individual antiplaquetario durante 12 meses. Grupo 3: AVK (2,0-3,0 de INR) más doble tratamiento antiplaquetario* seguido de AVK (2,0-3,0 de INR o 2,0-2,5 a decisión del investigador) más mg de aspirina por día durante 12 meses. 20 mg por día 110 mg bid oder 150 mg bid (beides plus Clopidogrel oder Ticagrelor) 110 mg 2 veces al día o 150 mg 2 veces al día (ambos más clopidogrel o ticagrelor) 150 mg 2 veces al día 60 o 30 mg por día Población objetivo Cardioversión opcional (eléctrica o farmacológica) para FANV >48 h de FA no valvular FANV con trombo AI/AAI en ETE 72 h; No AVK/NACO 1 mes o en AVK con INR <2,0 dentro de las últimas 6 semanas Con FA sometido a ICP con endoprótesis vascular; INR 2,5 Ablación con catéter para FANV Patienten mit nvvhf mit ACS oder stabiler KHK und Stent- Implantation FANV con SCA o CC estable tratada con endoprótesis vascular Ablación con catéter para FANV Cardioversión eléctrica para FA 48 h pero 12 meses Resultado primario Combinación de ACV, AIT, tromboembolismo sistémico, IM, muerte CV (hasta 100 días) Episodios hemorrágicos graves (hasta 100 días) Porcentaje de sujetos con resolución completa del trombo AI/ AAI al final del tratamiento, confirmado en el ETE (tras 6 semanas) Número de episodios hemorrágicos, por ejemplo, combinación de una hemorragia grave de TIMI, hemorragia leve o hemorragia que requiere atención médica (situación inicial, mes 12) Incidencia de episodios hemorrágicos graves posteriores al procedimiento (30±5 días después) Tod, MI, Schlaganfall/ sys temische Embolie Schwere Blutungsereig-nisse (Beurteilung nach 30 Monaten) Muerte, IM, ACV/ embolismo sistémico. Episodios hemorrágicos graves (evaluación a los 30 meses) Incidencia de episodios hemorrágicos graves posteriores al procedimiento (90 días) Combinación de parámetros CV (58 días). Incidencia de episodios hemorrágicos no graves clínicamente relevantes (CRNM) (61 días) * mg de aspirina por día; 75 mg de clopidogrel por día (o 10 mg de prasugrel por día o 90 mg de ticagrelor 2 veces al día) 75 mg de clopidogrel por día (o 10 mg de prasugrel por día o 90 mg de ticagrelor 2 veces al día) 100 mg de aspirina por día más clopidogrel o ticagrelor AAI = apéndice auricular izquierdo; ACV = accidente cerebrovascular; AI= aurícula izquierda; AIT = accidente isquémico transitorio; AVK = antagonistas de la vitamina K; CC = cardiopatía coronaria; CV = cardiovascular; CRNM = no grave, pero clínicamente relevante; ETE = ecocardiografía transesofágica; FANV = fibrilación auricular no valvular; ICP = intervención coronaria percutánea; IM = infarto de miocardio; INR = índice internacional normalizado; NACO = nuevos anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K; SCA = síndrome coronario agudo; TAT = tratamiento antiplaquetario triple; TIMI = trombolisis en infarto de miocardio.

7 Comparaciones indirectas Idealmente, las comparaciones de los NACO deberían realizarse en ensayos frente a frente. No obstante, no es muy probable que esto ocurra y, por ello, para calcular los beneficios y riesgos de cada NACO, se han realizado comparaciones indirectas (también conocidas como metaanálisis en red ). [43-46] Por ejemplo, una dosis alta de edoxabán (60 mg 2 veces al día) mostró una eficacia similar al apixabán, al dabigatrán (110 mg 2 veces al día) y al rivaroxabán, pero el dabigatrán (150 mg 2 veces al día) se asoció con índices más bajos de ACV/embolismo sistémico en comparación con la misma dosis de edoxabán (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,75; IC 95%, 0,56-0,99). [47] Aunque el apixabán se asoció con menos episodios hemorrágicos graves o no graves relevantes clínicamente (HR 0,79; IC 95%, 0,70-0,90) y hemorragias gastrointestinales (HR 0,72; IC 95%, 0,53-0,99) en comparación con una dosis alta de edoxabán, el perfil de seguridad de otros NACO era similar al del edoxabán. [47] Cuando se comparó con una dosis baja de edoxabán (30 mg 2 veces al día), el apixabán se asoció a un riesgo menor de ACV o tromboembolismo sistémico (HR 0,70; IC 95%, 0,55-0,89), un hallazgo que se vio eclipsado por episodios hemorrágicos graves ((HR 1,47; IC 95%, 1,20-1,80). El dabigatrán (110 mg 2 veces al día) mostró un riesgo mayor de hemorragia gastrointestinal en comparación con una dosis baja de edoxabán, mientras que el dabigatrán (150 mg 2 veces al día) y el rivaroxabán eran superiores en cuanto a los parámetros de eficacia, pero causaban hemorragia. [47] Otra comparación indirecta mostró que el apixabán y el dabigatrán (150 mg 2 veces al día) tenían una eficacia similar en la prevención de ACV y tromboembolismo sistémico (cociente de posibilidades [OR] para apixabán vs. dabigatrán 1,17; IC 95%, 0,85-1,63), pero apixabán se asoció con menos episodios hemorrágicos que dabigatrán (OR 0,73; IC 95%, 0,57-0,93). El rivaroxabán se relacionó también con más episodios hemorrágicos graves en comparación con el apixabán (OR 1,52; IC 95%, 1,19-1,92). [48] No obstante, estos análisis indirectos tienen una capacidad limitada para explicar las diferencias entre ensayos clínicos, y sus resultados deben interpretarse con cuidado. Los NACO en las nuevas guías Las guías de 2014 de la Asociación Americana del Corazón/Colegio Americano de Cardiología/Sociedad del Ritmo Cardíaco (AHA/ ACC/HRS) recomiendan el uso de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán en pacientes que sufren FA no valvular con un ACV previo, AIT o un valor de 2 o superior en la escala CHA 2 -VASc. [31] Asimismo, el uso de los NACO se recomienda en pacientes tratados con warfarina con un control del INR inadecuado. Los NACO deberían considerarse también para pacientes con un valor de 1 en la escala CHA 2 -VASc, aunque la warfarina, la aspirina y un tratamiento no antitrombótico también se incluyen entre las posibles opciones para esta categoría de pacientes. En el caso de pacientes con una enfermedad renal crónica grave o moderada y con un valor de 2 o superior en la escala CHA 2 -VASc se podrían aplicar dosis reducidas de apixabán, dabigatrán o rivaroxabán. Las guías no recomiendan la administración de los NACO en pacientes que se encuentren en la fase terminal de una enfermedad renal crónica, con hemodiálisis o con válvulas cardíacas mecánicas. Las nuevas guías del año 2014 del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido sobre la FA recomiendan la anticoagulación oral (ACO) para pacientes que tengan un valor de 2 o superior en la escala CHA 2 -VASc tras la evaluación del riesgo de hemorragia, y considerar la ACO en hombres con un valor de 1 en la escala CHA 2 -VASc. [32] Las guías indican que la ACO se puede lograr mediante apixabán, dabigatrán, rivaroxabán o un AVK. No obstante, si la anticoagulación adecuada resulta problemática en pacientes que estén tomando un AVK, se debería plantear un enfoque alternativo para la prevención de ACV (por ejemplo, un NACO) y hablarlo con el paciente. Según las directrices del NICE, se debería usar la warfarina en lugar de los NACO en pacientes que tengan válvulas protésicas artificiales o una enfermedad valvular reumática, así como en los pacientes que, en el tratamiento con warfarina, tengan un buen control del INR y no tengan hemorragias.

8 La declaración de 2013 de la Sociedad del Ritmo Cardíaco de Asia-Pacífico sobre el tratamiento antitrombótico en pacientes con FA no valvular apoya el uso de los NACO, pero señala que su situación de registro varía considerablemente entre los distintos países de la región. [33] Esta declaración recomienda apixabán, dabigatrán, rivaroxabán o warfarina en pacientes que tengan un valor de 2 o superior en la escala CHA 2 -VASc. El apixabán o el dabigatrán se recomiendan en pacientes que tengan un valor de 1, aunque el rivaroxabán o los AVK se pueden considerar como alternativas. No se recomienda un tratamiento antitrombótico para los pacientes con un valor 0 en la escala CHA 2 -VASc. [33] El debate más extenso sobre los NACO se presentó en la actualización de 2012 de las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (SEC). [34] Las guías recomiendan los NACO como generalmente preferibles a los AVK en la mayoría de pacientes con FA no valvular. [34] A causa de la experiencia limitada con los nuevos agentes, las directrices subrayan la necesidad de seguir de forma estricta las indicaciones aprobadas y que la selección de un NACO para un paciente se base en los rasgos del paciente, su tolerancia al fármaco y en el precio. Otras consideraciones sobre los NACO Grupos especiales Pacientes ancianos Los pacientes más mayores se benefician, en especial, de la ACO en la FA a pesar del aumento del riesgo de hemorragia relacionado con la edad. Es importante garantizar que los pacientes ancianos reciben la ACO apropiada y que todos los ensayos clínicos importantes sobre los NACO en la FA no tengan restricciones en cuanto al límite máximo de edad para el paciente. Las guías de 2014 del NICE sobre la FA sugieren que la warfaria debería usarse en los pacientes que tengan 75 años o más, pero los NACO pueden ser una alternativa. [32] Los protocolos para los ensayos ARISTOTLE y AVERROES especificaban que una dosis baja de apixabán (2,5 mg 2 veces al día) debería usarse en pacientes a partir de 80 años, si pesan 60 kg o menos o tienen un nivel de creatinina en suero de 1,5 mg/dl o superior (133 μmol/l). Insuficiencia renal La excreción renal desempeña una función en la eliminación de todos los NACO y representa la vía principal para la eliminación del dabigatrán. Ninguno de los NACO se ha probado de forma adecuada en pacientes con insuficiencia renal. La evaluación de la función renal por medio de la medición del aclaramiento de la creatinina se debe realizar de forma obligatoria antes de comenzar el tratamiento con los NACO, y la dosis de anticoagulante debería basarse en los protocolos de los ensayos clínicos correspondientes. Las guías de 2012 de la ESC sobre el tratamiento de la FA recomiendan una evaluación anual de la función renal en los pacientes con un aclaramiento de la creatinina inicial de 50 a 79 ml/min o superior y de 2 a 3 evaluaciones anuales en los sujetos cuyo aclaramiento de la creatinina sea de 30 a 49 ml/min. Cuando el aclaramiento de la creatinina descienda por debajo de los valores indicados para la inclusión en los ensayos clínicos correspondientes, los NACO deberían cambiarse por warfarina (Tabla 4). La única excepción está en los pacientes de EE. UU. con un aclaramiento de la creatinina de 15 a 30 ml/min para los que la FDA aprobó el dabigatrán (75 mg 2 veces al día). Aunque esta dosis no se ha evaluado en ensayos clínicos, se aprobó basándose en los estudios farmacocinéticos y famacodinámicos que sugerían que una dosis de 75 mg 2 veces al día para pacientes con insuficiencia renal grave debería ser equivalente a una dosis de 150 mg 2 veces al día para las personas que tuvieran una función renal normal.

9 Tabla 4. Nuevos anticoagulantes orales para pacientes con insuficiencia renal Agente Contraindicado Dosis reducida Dabigatrán CrCl <30 ml/min* No aplicable Apixabán CrCl <25 ml/min o nivel de creatinina Media dosis si creatinina en suero 1,5 mg/dl >2,5 mg/dl (221 μmol/l) (133 μmol/l) más edad 80 a y/o peso 60 kg Edoxabán <30 ml/min de CrCl Media dosis si ml/min de CrCl Rivaroxabán <30 ml/min de CrCl 15 mg en días alternos si 30-49ml/min de CrCl *En Estados Unidos, la dosis de 75 mg 2 veces al día la aprobó la FDA para los pacientes con ml/min de CrCl. CrCl = aclaramiento de creatinina calculado. Los NACO durante procedimientos e intervenciones quirúrgicas El tratamiento perioperatorio con los NACO es relativamente fácil, dado que comienzan a actuar muy rápido y tienen una semivida corta. Normalmente no se necesita un tratamiento puente con heparina o con heparina de bajo peso molecular, aunque los riesgos de ACV y hemorragia deben tenerse en cuenta. El tratamiento con los NACO se puede restablecer tras la intervención quirúrgica cuando se ha alcanzado la hemostasia efectiva. No hay indicios que sugieran la interrupción rutinaria de los NACO antes de los procedimientos con un riesgo bajo de hemorragia, tales como los procedimientos dentales leves o la endoscopia gástrica. La cardioversión opcional se puede realizar de forma segura en los pacientes que toman dabigatrán, siempre y cuando el fármaco se haya tomado de forma regular durante las 3 semanas anteriores al procedimiento y se vaya a seguir tomando durante las 4 semanas posteriores al mismo. [55] Aunque apenas existen datos sobre el uso de los NACO en pacientes que se sometan a una ablación con catéter, se mostró que era seguro interrumpir el dabigatrán y que no conllevaba excesivas complicaciones. [56] Los NACO tras las intervenciones coronarias percutáneas Hay pocos datos disponibles que sirvan de guía para establecer la mejor estrategia para el tratamiento antitrombótico para los pacientes que se sometan a intervenciones coronarias percutáneas, ya sea de forma opcional o debido a síndromes coronarios agudos. El apixabán mostró algunos beneficios con respecto a los síndromes coronarios agudos, pero su uso se puede ver eclipsado por el riesgo de hemorragia. [57,58] Las guías actuales de la ESC recomiendan que se use el tratamiento antitrombótico triple compuesto por ACO más aspirina y clopidogrel para los pacientes con FA y con síndrome coronario agudo o para los que se sometan a una intervención coronaria percutánea. A este tratamiento debería seguirle una combinación de ACO más un agente antiplaquetario durante 12 meses y ACO únicamente tras esos 12 meses. [34]

10 Las nuevas guías de 2014 de AHA/ACC/HRS sobre el tratamiento de la FA hacen una recomendación de clase IIb de que se consideren las endoprótesis metálicas para los pacientes con FA que se sometan a intervenciones coronarias percutáneas, para minimizar la duración del doble tratamiento antiplaquetario, y de que puede ser razonable el uso de clopidogrel (75 mg por día) con ACO pero sin aspirina para los pacientes con un valor de 2 o superior en la escala CHA 2 -VASc. [31] Las guías también sugieren que la ACO se puede interrumpir en el momento de la intervención para minimizar el riesgo de hemorragia en el punto de acceso arterial del procedimiento. Los pacientes con FA y con una arteriopatía coronaria, incluyendo aquellos que hubieran padecido síndromes coronarios agudos previos y/o que se hubieran sometido a una intervención coronaria percutánea más de 12 meses antes del procedimiento, pueden tratarse con ACO únicamente, y se indican los NACO como los agentes elegidos. Rentabilidad de los nuevos anticoagulantes orales Todos los NACO suponen un coste en fármacos superior a la warfarina, lo que conlleva un aumento global de los costes de la anticoagulación asociada con estos agentes. Para garantizar la rentabilidad de los NACO, sus altos costes se equilibran con el ahorro que supone no tener que realizar la supervisión del INR y con el ahorro derivado de la prevención de ACV y complicaciones de hemorragias. Varios estudios han evaluado la rentabilidad de los NACO. En Australia, la rentabilidad del apixabán se concretó en dólares australianos descontados por año de vida ajustado por la calidad (AVAC), muy por debajo del umbral convencional de dólares australianos por AVAC para la prevención de ACV en pacientes con FA. [35] En Bélgica, la rentabilidad incremental registrada del rivaroxabán fue de 8809 euros/avac conforme al umbral de disposición de pago de euros/avac. [36] Se confirmó una rentabilidad similar para los NACO según los umbrales usados en Francia, Italia y Suecia. [37,38] La rentabilidad estimada de los NACO puede variar dependiendo de la eficacia del tratamiento con warfarina en un ensayo o en la vida real. En un estudio francés, el cociente de rentabilidad incremental del dabigatrán en comparación con la warfarina en un ensayo fue de euros/avac. Aunque la rentabilidad del dabigatrán en comparación con el tratamiento con warfarina en la vida real fue menos eficaz (7473 euros/avac), ambas situaciones representan una rentabilidad aceptable. [39] En Estados Unidos, los costes por AVAC adicional obtenidos fueron de dólares para el apixabán, dólares para el rivaroxabán y dólares para el dabigatrán. Estos costes pueden no constituir una buena relación calidad-precio. [40] Hace poco, se confirmó la rentabilidad del edoxabán conforme a los resultados del ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, pero los cálculos para tratamientos en la vida real con este agente aún están pendientes. La rentabilidad varía también dependiendo de la edad del paciente. Por ejemplo, en el caso de pacientes mayores de 75 años, el apixabán o el rivaroxabán redujeron los gastos médicos anuales globales en 825 dólares y 23 dólares, respectivamente, mientras que el dabigatrán aumentó los gastos médicos anuales en 180 dólares por paciente en comparación con la warfarina. En los pacientes menores de 75 años, los gastos médicos anuales se redujeron en relación con la warfarina en 254 dólares para el apixabán, 367 dólares para el dabigatrán y 88 dólares para el rivaroxabán. [42] El bueno, el malo y el feo El bueno... La introducción de los NACO para la prevención de ACV en pacientes que sufren FA es uno de los avances más importantes en el área de la cardiología. Aunque resultan efectivos para la prevención de ACV, los AVK tienen grandes inconvenientes que llevan a un mal empleo de este tratamiento tan importante. Los NACO son una opción interesante tanto para el personal médico como para los pacientes que padecen FA. El riesgo de complicaciones, tales como una hemorragia grave o una hemorragia intracraneal, resultan muy preocupantes, y los NACO han mostrado un perfil de seguridad favorable en este sentido.

11 El ACV hemorrágico es la complicación más temida del tratamiento antitrombótico y se asocia a un mal pronóstico y a una discapacidad profunda. Todos los NACO reducen de forma sistemática los riesgos de ACV hemorrágico en comparación con la warfarina. En el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, los índices anuales de ACV hemorrágico se redujeron en un 45% en el grupo tratado con 60 mg de edoxabán (HR 0,54; IC 95%, 0,38-0,77; P<,001) y en un 64% en el grupo tratado con 30 mg de edoxabán (HR 0,33; IC 95%, 0,22-0,50; P<,001) (Tabla 2). De forma similar, en el ensayo ARISTOLE se redujo el doble el índice de ACV hemorrágico con apixabán (HR de 0,51; IC 95%, 0,35-0,75; P<,001) y en el ensayo ROCKET-AF se registró una importante reducción del 40% del riesgo de ACV hemorrágico con rivaroxabán (HR de 0,67; IC 95%, 0,47-0,93; P=,02). En el ensayo RE-LY [25], el índice de accidentes hemorrágicos se redujo en un 63% con 110 mg de dabigatrán (RR 0,31; IC 95%, 0,17-0,56; P<,001) y se redujo el triple con 150 mg de dabigatrán (RR 0,26; IC 95%, 0,14-0,49; P<,001). Es interesante mencionar que fue la reducción de los ACV hemorrágicos y no la de los isquémicos lo que impulsó los beneficios globales registrados para los NACO en los resultados primarios de los principales ensayos de fase 3. Sin embargo, la mayoría de tratamientos con NACO mostraron no inferioridad pero no superioridad en comparación con la warfarina para la prevención de ACV isquémicos. La única excepción fue la dosis de 150 mg de dabigatrán, la cual se asoció con una reducción significativa del 23% del riesgo de ACV isquémicos o indeterminados en comparación con la warfarina (RR de 0,76; IC 95%, 0,60-0,98; P=,03). Las pruebas de la eficacia de los NACO en comparación con la warfarina provienen de ensayos amplios y relevantes que incluían entre y participantes. Un ensayo menor en el que se evaluaba la superioridad del apixabán en comparación con la aspirina para la prevención de ACV y tromboembolismo sistémico (AVERROES [59] ) se canceló pronto en virtud de la clara superioridad del apixabán con respecto a la aspirina para estos parámetros y para índices similares de hemorragia grave. Dada la coherencia de las tendencias globales en cuanto a la eficacia y seguridad de los NACO, los indicios que respaldan su uso en la práctica médica son contundentes. Asimismo, el bajo número de interacciones con otros fármacos y con los alimentos hace que el tratamiento de pacientes con NACO resulte mucho más sencillo que con warfarina (Tabla 1). Los NACO resultan cómodos para los pacientes, no requieren una supervisión engorrosa y tiene un efecto mínimo en el estilo de vida, a diferencia de la warfarina. A pesar del coste más alto de los NACO, resultan rentables, lo que se debe, en buena medida, a los gastos asociados con la prevención de los ACV y las hemorragias. Además, sus propiedades famacocinéticas y farmacodinámicas favorables les convierten en una opción atractiva para la anticoagulación oral para la mayoría de pacientes con FA. El impacto de establecer un modelo para el uso de los NACO, basado en las guías, para la población europea conduciría a una reducción sustancial de los episodios cerebrovasculares y de las muertes que se producen anualmente en Europa. [60] El beneficio clínico neto positivo de los NACO a la hora de equilibrar la reducción de los ACV con respecto a las hemorragias graves en los pacientes que padecen FA resulta evidente a partir de otros análisis de modelos. [61] En la actualidad, no existe ninguna prueba fiable y disponible a gran escala para evaluar o supervisar la actividad anticoagulante de los NACO. Un procedimiento antifactor X a se puede usar para calcular el efecto anticoagulante de los inhibidores del factor X a, pero en la práctica muy rara vez se usa. [49] Se sabe que el rivaroxabán prolonga el tiempo de protrombina (TP) y que el dabigatrán prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Estas pruebas no específicas de coagulación se podrían usar como cálculos aproximados de la presencia de un efecto de anticoagulación, en especial en cuadros graves. El efecto secundario más común y más temido de la warfarina es la hemorragia: la hemorragia intracraneal representa aproximadamente un 90% de las muertes por hemorragia relacionada con la warfarina y, a menudo, deriva también en discapacidades graves para los supervivientes. [50] Como aún no existen antídotos específicos para los NACO, el tratamiento de la hemorragia en los pacientes tratados con estos agentes es principalmente de apoyo, con enfoques hemostáticos estándar. [24,51,62]

12 Todos los NACO tienen una semivida corta y sus efectos anticoagulantes se reducen rápidamente si se olvida tomar una dosis del fármaco. En un estudio, se mostró el concentrado de complejo de protrombina no activado (Cofact, Sanquin Blood Supply, Amsterdam, Holanda) para normalizar los parámetros de coagulación en sujetos sanos a los que se les administra rivaroxabán, pero el tratamiento tenía un efecto limitado con el dabigatrán. [52] En contraposición, se mostró que el concentrado de complejo de protrombina activado de dosis baja (FEIBA, Baxter AG, Viena, Austria) invertía los parámetros de anticoagulación tanto con rivaroxabán como con dabigatrán. [53] Sin embargo, los cambios observados en las pruebas de coagulación podrían no estar correlacionados de forma estrecha con los efectos hemorrágicos de los NACO. [54] El malo... Los NACO también tienen limitaciones. Como anticoagulantes, aún comportan un riesgo de complicaciones hemorrágicas. Por ejemplo, el edoxabán en dosis alta (1,51% vs. 1,23% con warfarina, P=,03) y el rivaroxabán (3,2% vs. 2,2% con warfarina, P<,001) suponen un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal. Asimismo, el dabigatrán tuvo un índice no significativamente mayor de episodios de infartos de miocardio (IM) en el ensayo RE-LY, pero esto podía estar relacionado con el hecho de que la warfarina tiene un efecto protector superior contra los episodios cardíacos. [64,65] El ligero aumento de IM debería contextualizarse en consideración del enorme efecto que el dabigatrán tiene en los ACV, hemorragias graves y su beneficio clínico neto. [66] Aunque las asociaciones entre el tratamiento con dabigatrán y el índice de IM no concordaban en diversos estudios, un metaanálisis reciente sugiere que hay un índice mayor de IM con este agente. [67] Comenzar y continuar con el tratamiento de warfarina puede suponer un reto y requiere un control meticuloso del INR, así como tener en cuenta las diversas interacciones que se dan con los alimentos y con otros fármacos. Incluso en las situaciones ideales de los ensayos clínicos, el INR permaneció en un intervalo poco óptimo en muchos pacientes tratados con warfarina, en especial en el ensayo ROCKET-AF, en el que el tiempo promedio en el intervalo terapéutico para el grupo con warfarina fue solo del 55%. En la actualidad, los ensayos sobre la prevención de ACV han dejado algunas lagunas importantes entre las poblaciones de pacientes con FA, al excluir a los pacientes con un riesgo mayor de complicaciones, como aquellos que tienen un riesgo alto de hemorragia o insuficiencia renal grave. Como resultado, un porcentaje considerable de pacientes no pueden beneficiarse de los NACO y deben continuar con el tratamiento con warfarina. Esto nos conduce a la necesidad de mantener los servicios de control de INR, lo que supone una reducción de la rentabilidad de los NACO. Los ensayos más importantes de prevención de ACV con los NACO varían conforme al diseño del estudio y a los enfoques sobre la reducción de las dosis. Como el número de estos agentes sigue en aumento, los médicos tendrán que familiarizarse con todos los agentes aprobados, y seleccionar la mejor opción de tratamiento de ACO puede resultar complicado fuera de la atención por parte de especialistas. Y el feo Hay que prestar especial atención a la seguridad de estos nuevos agentes, en especial hay que supervisar de cerca los cambios en la función hepática en los pacientes que comienzan el tratamiento con NACO. Esto está respaldado por los primeros ensayos clínicos con ximelagatrán, un inhibidor de trombina directo y oral. A pesar de sus alentadores resultados iniciales, el ximelagatrán tuvo que dejarse de desarrollar debido a casos de hepatoxicidad grave en el estudio de THRIVE y en otros estudios. [68] Puede resultar complicado establecer la superioridad clínica genuina de los NACO respecto a la warfarina, ya que depende, de forma significativa, de la capacidad de los pacientes de mantener su INR en el intervalo terapéutico cuando se les trata con warfarina, lo que ha demostrado ser una tarea peliaguda, incluso en el contexto de los ensayos clínicos. Aunque la mayoría de los ensayos de fase 3 que evalúan los NACO para pacientes con FA alcanzaron un tiempo promedio en el intervalo terapéutico con la warfarina de entre el 64% y el 66%, esto supone que un tercio del tiempo, incluso en las mejores circunstancias, que son las propias de los ensayos clínicos, se estuvo fuera del intervalo óptimo de coagulación. Por tanto, en las circunstancias de la vida real, el factor del control del INR resulta aún más peligroso, sobre todo en aquellos lugares cuyos sistemas sanitarios están menos desarrollados y que carecen de un control de INR sólido y rutinario.

13 Es importante señalar que las pruebas disponibles no proporcionan ninguna justificación para la función de la aspirina en la prevención de ACV en pacientes con FA. A pesar de la falta de pruebas, la suposición errónea de que la aspirina es un medicamento más seguro, a menudo provoca que se la prefiera frente a un anticoagulante oral, principalmente en algunos países asiáticos. [33] Caminos futuros El gran número de NACO en desarrollo clínico refleja la enorme demanda médica de estos agentes. La anticoagulación oral crónica es esencial para la prevención adecuada de los ACV tromboembólicos en pacientes con FA, en especial en los pacientes que son más propensos a complicaciones, que son los que podrían experimentar un mayor beneficio con los NACO. Es necesario que nuevas investigaciones se ocupen de las lagunas que existen actualmente respecto a la utilidad de los NACO para pacientes excluidos de los grandes ensayos clínicos, tales como pacientes con insuficiencia renal y con síndromes coronarios agudos. Durante los próximos años, es probable que los NACO se conviertan en el anticoagulante oral preferido para la mayor parte de tipologías de pacientes con FA.

14 BIBLIOGRAFÍA 1. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation. 2006;114: Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001;285: Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/ Paisley study. Am J Med. 2002;113: Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2003;349: Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. 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17 NICE = Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica. OR = cociente de posibilidades. PIONEER AF-PCI = Study Exploring Two Strategies of Rivaroxaban (JNJ ; BAY ) and One of Oral Vitamin K Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention (Estudio que analiza dos estrategias de rivaroxabán (JNJ ; BAY ) y una de un antagonista de la vitamina K para pacientes con fibrilación auricular que se someten a una intervención coronaria percutánea). RE-CIRCUIT =Randomized Evaluation of dabigatran etexilate Compared to warfarin in pulmonary vein ablation trial (Ensayo de evaluación aleatoria de dabigatrán etexilato comparado con la warfarina en ablación de vena pulmonar). REDUAL-PCI = Evaluation of Dual Therapy With Dabigatran vs Triple Therapy With Warfarin in Patients With AF That Undergo a PCI With Stenting (Evaluación de doble tratamiento con dabigatrán vs. triple tratamiento con warfarina en pacientes con FA que se someten a una ICP con endoprótesis vascular). RE-LY = Dabigatran for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation trial (Ensayo sobre dabigatrán para la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular). RE-SPECT ESUS = Randomized Evaluation in Secondary stroke Prevention Comparing the Thrombin inhibitor dabigatran etexilate versus ASA in Embolic Stroke of Undetermined Source trial (Ensayo de evaluación aleatoria de la prevención de accidentes cerebrovasculares secundaria en comparación con el inhibidor de trombina, dabigatrán etexilato, vs. ASA en accidentes cerebrovasculares embólicos de origen indeterminado). ROCKET-AF = Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation trial (Ensayo sobre rivaroxabán vs. warfarina en la fibrilación auricular no valvular). RR = riesgo relativo. SCA = síndrome coronario agudo. SEC = Sociedad Europea de Cardiología. TAT = tratamiento antiplaquetario triple. THRIVE = Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism Treatment study (Estudio del inhibidor de trombina en el tratamiento de tromboembolismo venoso). TIMI = trombolisis en pacientes con infarto de miocardio. TP = tiempo de protombina TTPa = tiempo de tromboplastina parcial activada. VENTURE-AF = Study Exploring Two Treatment Strategies in Patients With Atrial Fibrillation Who Undergo Catheter Ablation Therapy (Estudio que explora dos estrategias de tratamiento para pacientes con fibrilación auricular que se someten a un tratamiento de ablación con catéter).x-tra = Exploring the Efficacy of Once Daily Oral Rivaroxaban for Treatment of Thrombus in Left Atrial/Left Atrial Appendage in Subjects With Nonvalvular Atrial Fibrillation or Atrial Flutter trial (Ensayo para explorar la eficacia del rivaroxabán oral una vez al día para tratamiento de trombos en la aurícula izquierda/ apéndice auricular izquierdo en sujetos con fibrilación auricular no valvular o palpitación auricular). X-VeRT = EXplore the efficacy and safety of once-daily oral rivaroxaban for the prevention of cardiovascular events in subjects with non-valvular atrial fibrillation scheduled for cardioversion trial (Ensayo para explorar la eficacia y seguridad del rivaroxabán una vez al día para la prevención de episodios cerebrovasculares en sujetos con fibrilación auricular no valvular para los que se ha programado una cardioversión).