ASPECTOS PRÁCTICOS SOBRE LOS ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS. Celia Villar Mariscal. Servicio de Cardiología. H. Infanta Cristina.

Transcripción

1 ASPECTOS PRÁCTICOS SOBRE LOS ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS Celia Villar Mariscal. Servicio de Cardiología. H. Infanta Cristina.

2 1.NECESIDAD DE ANTICOAGULACIÓN RIESGOS EMBÓLICO Y HEMORRÁGICO

3 Fibrilación auricular e ictus La prevalencia de FA se incrementa con la edad. La incidencia de ACV asociado a FA aumenta con la edad. La FA es responsable del 15% de los ACV isquémicos sintomáticos. Además, 15% de los pacientes con FA presentan infartos cerebrales sublínicos. La FA duplica el riesgo de mortalidad y quintuplica el de ictus. Casos de FA por 1000 pacientes y año Casos de ACV por paciente y año Edad Edad

4 CHADS 2 Classical A simple, widely accepted risk score in Atrial Fibrillation. Congestive heart failure Hypertension Age 75 years Diabetes mellitus Stroke or TIA (doubled) CHA 2 D S Patients (n:1083) % in risk category TE Number of events (N%) 0 20,4 3 (1,4%) ,9 16 (2,4%) > 2 17,7 6 (3,2%) PREDICTED ABILITY: C-statistic (95%CI) 0,561 (0,450-0,672) P-value 0,296 Lip GY et al. Chest 2010.

5 CHADS 2 Classical stroke rate per 100 patient-years (95% CI, ) (95% CI, ) (95%CI, ) (95% CI, ) (95% CI, ) (95% CI, ) (95% CI, )

6 CHA 2 DS 2 VASc Birmingham Risk Score. Congestive heart failure Hypertension Age 75 years (doubled) Diabetes mellitus Stroke or TIA (doubled) Vascular disease* Age 65 years Sex category (female gender) CHA 2 DS 2-VASc Patients (n:1083) % in risk category TE Number of events (N%) 0 9,2 0 (0,0%) 1 15,1 1 (0,6%) 2 75,7 24 (3,0%) PREDICTED ABILITY: C-statistic (95%CI) 0,606 ( ) P-value 0,070 * Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, complex aortic plaque, Lip GY et al. Chest 2010.

7 %/year 6 Stroke and systemic embolism CHA 2 DS 2 -VASc No of patients J Oldgren et al, ACC New Orleans 2011.

8 Menor riesgo sangrado Mayor riesgo sangrado FACTORES ASOCIADOS AL TRATAMIENTO Duración y tiempo desde el inicio Periodos cortos Primeros 3-6 meses Intensidad de la anticoagulación INR diana moderado - bajo INR diana alto Calidad del control anticoagulante Clínicas de anticoagulación AVK larga vida media AVK de vida media corta Buen control anticoagulación Control anticoagulación pobre Auto control Uso de algoritmos Thrombosis & Haemostasis 2009

9 Menor riesgo sangrado Mayor riesgo sangrado FACTORES ASOCIADOS A LA PERSONA Factores genéticos Sexo femenino, edad avanzada Tendencia a la caida Falta de información, ausencia de apoyo familiar Falta de adherencia Dieta pobre en vitamina K, productos de herboristería, alcoholismo Comorbilidades Polimedicación Thrombosis & Haemostasis 2009

10 EHRA-ESC WGT position document 2011

11 Steg P G et al. Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr204

12 Bleeding in AF: size of the problem. 1,3-7,4% EHRA-ESC WGT position document 2011

13 HAS-BLED SCORE HAS-BLED Pisters et al. 2010

14 HAS-BLED SCORE Euro Heart Survey Cohort Score nº at risk bleeding risk Low 0-1: 2084 (67.9%) 22 (1,1%) Intermediate 2: 744 (24.2%) 14 (1,9%) High 3: 243 (7.9%) 12 (4,9%)

15 Puntuación HAS-BLED

16 Conclusiones En la mayoría de los pacientes, el riesgo embólico es marcadamente superior al hemorrágico La anticoagulación oral ha demostrado una reducción significativa en la tasa de embolia Iniciar ACO si existe algun factor de riesgo embolico (CHA2DS2VASC 1) Se debe estratificar el riesgo hemorrágico La población anciana también se beneficia del tratamiento anticoagulante

17 2. Elección de la anticoagulación oral FÁRMACOS ANTIVITAMINA K VERSUS ANTICOAGULANTES DIRECTOS

18 NUEVOS ANTITROMBOTICOS ORAL PARENTERAL TTP889 Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban YM150 LY X TF/VIIa VIIIa Xa II Va IXa IX TFPI ( tifacogin) APC ( drotrecogin) stm (ART-123) Idraparinux DX-9065a Dabigatrán AZD0837 IIa Fibrinógeno Fibrina

19 Margen terapéutico de los dicumarínicos 15.0 Odds Ratio Riesgo embólico: Doble a INR=1.7 Triple a INR= Hylek EM et al. N Eng J Med. 1996; 335(8): Hylek EM et al. Ann Intern Med. 1994; 120(11): INR ACV isquémico Hemorragia intracraneal Margen estrecho Cinética compleja Múltiples interacciones Necesidad de monitorización frecuente e invasiva del INR

20 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL EFECTO DE LOS FARMACOS ANTICOAGULANTES Patient-doctor communication Age and weight Liver dysfunction and hypermetabolic states Pharmacologic interactions and Products of herbalist's Genes Diet

21 Interacciones farmacológicos de los fármacos ACO Incrementan el INR Reducen el INR

22 Calidad anticoagulación (TTR)

23 Limitación de los fármacos AVK Estrecha ventana terapéutica (INR 2 3) Se requiere una monitorización del grado de anticoagulación con ajuste de la dosis Conlleva una dificultad en mantener al paciente dentro del rango terapéutico, incrementando el riesgo embólico y hemorrágico Importante variabilidad inter e intra paciente en cuanto a la dosis respuesta al fármaco Interacciones con fármacos y con la dieta Farmacología no predecible Comorbilidades Rechazo al inicio del tratamiento anticoagulante Sobre todo en ancianos, debido a que se percibe como población con alto riesgo de hemorragia que puede contrarrestar los posibles beneficios Miedo a la hemorragia intracraneal, que es el episodio hemorrágico más peligroso Ansell et al. 2008; Ogilvie et al. 2010; Nieuwlaat et al. 2005, 2006, 2007

24 ANTICOAGULANTE IDEAL Un efecto anticoagulante predecible Una dosis oral fija Sin supervisión de la coagulación Sin interacciones con los alimentos ni con otros fármacos No toxicidades inesperadas Inicio y fin rápidos de la acción

25 Warfarina Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Diana VKORC1 Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa Profármaco No Si No No No Biodisponibilidad >95% 6% >80% >50% 50% T (max) h 2 h h 3 h 1-2 h Vida media 40 h h 5-9 h (sanos), 9-13 h (ancianos) Monitorización INR No 8-15 h 8-11 h Administración VO c/24 h VO, c/12-24 h VO, c/12-24 h VO, c/12 h VO, c/24 h Aclaramiento Interacciones ANTICOAGULANTES ORALES CARACTERÍSTICAS NO CYP 2C9, 3A4, 1A2 80% renal, 20% fecal Inhibidores de P-gp 66% renal 33% fecal 25% renal 75% fecal Inhibidores de CYP3A4 Inhibidores de P-gp 35% renal 65% fecal

26 Eficacia y seguridad versus Warfarina - Nuevos anticoagulantes orales (Criterios de inclusión de pacientes en los estudios fue diferente) EFICACIA SEGURIDAD Hemorragia intracraneal Dabigatran 150 mg/12h Dabigatran 110 mg /12h Rivaroxaban 20mg/24h Apixaban 5mg/12h Superior 1,11% vs. 1,71% Similar 1,54% vs. 1,71% Similar 2,12% vs 2,42% Superior 1,27% vs. 1,60% Superior 0,3% vs. 0,74% Superior 0,23% vs. 0,74% Superior 0,5% vs. 0,7% Superior 0,33% vs. 0,80%

27 Iniciar con AVK excepto: Antecedentes hemorragia intracraneal Ictus con pruebas de imagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal Hipersensibilidad/alergia a AVK Cambiar de AVK a nuevos anticoagulantes: Si mal control terapéutico Eventos trombóticos/hemorrágicos a pesar de buen control terapéutico Imposibilidad acceso a control de INR

28

29 Pacientes que deben permanecer con AVK Pacientes con buen control de INR

30

31 ANALISIS POR TTR cttr Rivaroxaban (% por año) Warfarin (% por año) Hazard ratio (95% CI) Hazard ratio and 95% CIs % (0.48, 1.03) % (0.62, 1.29) % (0.62, 1.28) % (0.49, 1.12) cttr, centre-based time in therapeutic range Based on Rosendaal method with all INR values included *p-value for interaction=0.74 Safety population (N=7,061 [rivaroxaban], N=7,082 [warfarin]) Patel MR et al, Mejor rivaroxaban Mejor warfarina Patel, NEJM 2011

32 APIXABAN- ANALISIS POR TTR Granger, ESC 2011

33 Pacientes que deben permanecer con AVK Pacientes con buen control de INR Pacientes con insuficiencia renal severa Warfarina Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Aclaramiento NO 80% renal, 20% fecal 66% renal 33% fecal 25% renal 5% fecal Exclusión de pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min (<25ml/min ARISTOTLE) Debe evaluarse la función renal al iniciar el tratamiento y luego al menos una vez al año. Incluso mas frecuentemente en caso de riesgo

34

35 Pacientes que deben permanecer con AVK Pacientes con buen control de INR Pacientes con insuficiencia renal severa Pacientes con patología gastrointestinal Dabigatran: dispepsia (12 vs 6% warfarina) RIESGO ABANDONO Hemorragia gastrointestinal: dabigatran 150 (1.5 vs 1.0% ) y rivaroxaban (3.2 vs 2.2%); p<0.05 (No hubo diferencias entre apixaban 0.76 y warfarina 0.86%)

36 Pacientes que deben permanecer con AVK Pacientes con buen control de INR Pacientes con insuficiencia renal severa Pacientes con patología gastrointestinal Pacientes con baja adherencia: Dabigatran y apixaban: administración c/12 horas No control biológico Vida media corta

37 Pacientes que deben permanecer con AVK Pacientes con buen control de INR Pacientes con insuficiencia renal severa Pacientes con patología gastrointestinal Pacientes con baja adherencia: Dabigatran y apixaban: administración c/12 horas No control biológico Vida media corta Pacientes con fibrilación auricular valvular, definida como estenosis mitral u otra valvulopatía significativa que requiera tratamiento específico

38 Pacientes que deben pasar a nuevos ACO Pacientes con AVK y mal control terapéutico no explicado (TTR <65%). Pacientes con interacciones medicamentosas importantes. Complicaciones durante tratamiento con AVK: Hemorrágicas Tromboembólicas Deseo personal del paciente/imposibilidad de control adecuado del INR

39 Pacientes que iniciarían con nuevos ACO Paciente con alto riesgo trombótico sin contraindicaciones a los mismos Pacientes con riesgo hemorrágico alto Deseo personal del paciente

40 3. CÓMO HACER TERAPIA PUENTE CON LOS ANTICOAGULANTES ORALES RIESGOS SEGÚN PROCEDIMIENTOS

41 CUAL ES LA APROXIMACION IDEAL AL PROBLEMA?

42 DEFINICIONES TERAPIA PUENTE: administración de un anticoagulante de acción rápida parenteral (HNF/HBPM) durante el periodo de cese del tratamiento anticoagulante oral Dosis terapéuticas Dosis profilácticas Dosis intermedias Pacientes con alto riesgo trombótico Las recomendaciones van orientadas en primer lugar a reducir el riesgo trombótico y segundo el hemorrágico Pacientes de bajo riesgo trombótico Las recomendaciones van dirigidas en primer lugar a minimizar el riesgo hemorrágico y 2º reducir el riesgo trombótico

43 RIESGO TROMBÓTICO ACCP, 9ª Conferencia MOTIVO ANTICOAGULACION RIESGO Válvulas cardiacas mecánicas Fibrilación auricular Tromboembolismo venoso (TEV) ALTO >10%/año evento arterial y >10%/m ETV Posición mitral Posición aórtica (antiguas) ACV/TIA < 6 m CHADS 2 : 5-6 ACV/TIA <3 m V reumática mitral VTE reciente (<3 m) Trombofilia severa MODERADO 4-10%/año evento arterial y 4-10%/m ETV Posición aortica con FA, ACV/TIA previo, DM, IC, edad>75 CHADS 2 : 3-4 VTE 3-12 m Trombofilia no severa TEV recurrente TEV + cáncer BAJO <4%/año evento arterial y <4%/m ETV Posición aórtica sin factores riesgo CHADS 2 : 0-2 sin ACV/TIA previo VTE > 12 m

44 RIESGO HEMORRÁGICO SEGÚN PROCEDIMIENTO SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ANESTESIOLOGIA Y REANIMACIÓN RIESGO HEMORRÁGICO BAJO MODERADO ALTO TIPO DE CIRUGÍA - Tipos de cirugía que permiten una hemostasia adecuada - El posible sangrado no supone un riesgo vital para el paciente, ni compromete el resultado de la cirugía - Habitualmente no requiere transfusión - Intervenciones en las que la hemorragia aumenta las necesidades de transfusión o reintervención - En las que la hemostasia quirúrgica puede ser difícil - La hemorragia perioperatoria puede comprometer la vida del paciente o el resultado de la cirugía

45 RIESGO HEMORRÁGICO SEGÚN PROCEDIMIENTO Riesgo bajo Riesgo intermedio Riesgo alto Extracciones dentarias únicas Cataratas con anestesia tópica Herida traumática periférica Inyección intramuscular Endoscopias sin biopsia Resto de biopsias y punciones Dilataciones del tracto gastrointestinal y genitourinario Cirugía menor Reducciones no quirúrgicas de fracturas Implante de catéter central Cateterismo arterial por vía radial Colocación de DIU Varias extracciones e implantes dentarios Cataratas con anestesia retrobulbar Desprendimiento de retina Endoscopia con biopsia Punción lumbar Biopsia de próstata Legrado uterino Cateterismo arterial por vía femoral Absceso perianal Implante de marcapasos Polipectomía Prostatectomía y cirugía mayor urológica Cirugía abdominal Traumatismos craneoencefálicos Biopsia hepática/renal Cirugía cardiaca Neurocirugía

46 ODONTOLOGIA

47 Se debe o no hacer terapia puente? EVENTOS TROMBOEMBOLICOS SANGRADO MAYOR Siegal, Circulation 2012

48 QUÉ PAUTA? ESTRATIFICACIÓN RIESGO TROMBÓTICO RECOMENDACIÓN BAJO Suspender anticoagulación (INR ) MODERADO ALTO Terapia puente con HBPM (dosis profilácticas) Terapia puente con HBPM (dosis terapéuticas)

49 RECOMENDACIONES GENERALES Suspender los dicumarínicos el menos tiempo posible. Una actividad de protrombina en torno a un 50% (INR ) es hemostáticamente suficiente en muchas ocasiones En el periodo preoperatorio, reservar las dosis terapéuticas de HBPM a pacientes de alto riesgo trombótico, ya que incrementa el riesgo hemorrágico En el post-operatorio, la HBPM debe reiniciarse a dosis profilácticas NO subir a dosis terapéuticas hasta al menos 48 horas post-cirugía (ideal 72)

50 FÁRMACOS ANTIVITAMINAS K En España se comercializan 2 anti-vitamina K: Acenocumarol (Sintrom ): 1-4 mg Warfarina (Aldocumar ): 1, 3, 5 y 10 mg Se diferencian básicamente en la vida media: El acenocumarol desaparece su efecto en 2 días La warfarina tarda en desaparecer 4 días EN TERMINOS GENERALES HAY QUE SUSPENDER EL ACENOCUMAROL 3 DIAS Y LA WARFARINA 5 DIAS

51 PROBLEMÁTICA NACOS Y CIRUGÍA Falta de experiencia No antagonistas directos Monitorización no estandarizada Farmacocinética variable

52 PROBLEMÁTICA NACOS Y CIRUGÍA En el contexto quirúrgico, el riesgo hemorrágico parece relacionarse de forma más estrecha con el valor de Cmin que con la Cmax En un paciente concreto, la concentración residual en un momento dado tras interrumpir el tto, no se puede calcular de forma exacta a partir de las medias observadas en la población. Coeficientes de variación Cmin elevados Utilizar HBPM como terapia puente en el preoperatorio puede ocasionar incrementos indeseados del riesgo hemorrágico, por solapamiento de actividades anticoagulantes Pico máximo es importante en el reinicio postoperatorio.

53 PAUTAS SUGERIDAS PREOPERATORIO Función renal Riesgo bajo Riesgo alto Dabigatran /Apixaban (c/12 h) T1/2= h Acl Cr >50 ml/min Omitir 2-3 dosis (24 h) Omitir 4 dosis (48 h) T1/2=16-18 h Acl Cr ml/min Omitir 4 dosis Omitir 6-8 dosis Rivaroxaban (24 h) T1/2=8-9 h Acl Cr >50 ml/min Omitir 1 dosis Omitir 2 dosis T1/2=9 h Acl Cr ml/min Omitir 1 dosis Omitir 2 dosis T1/2=9-10 h Acl Cr ml/min Omitir 2 dosis Omitir 3 dosis POSTOPERATORIO Riesgo bajo Riesgo alto Dabigatran /Apixaban (c/12 h) 24 horas horas Rivaroxaban (24 h) 24 horas horas Spyropoulus, Blood 2012

54 RIVAROXABAN: BAJO RIESGO 24 h 24 h 24 h Procedimiento RIVAROXABAN: ALTO RIESGO 24 h 24 h 24 h Procedimiento

55 APIXABAN: BAJO RIESGO 24 h 24 h 24 h Procedimiento APIXABAN: ALTO RIESGO 24 h 24 h 24 h Procedimiento

56 DABIGATRAN: BAJO RIESGO 24 h 24 h 24 h Procedimiento DABIGATRAN: ALTO RIESGO 24 h 24 h 24 h Procedimiento

57 MANEJO PERIOPERATORIO DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES BAJO RIESGO HEMORRAGICO Y TROMBOTICO ALTO RIESGO HEMORRAGICO Sie, Archives of Cardiovascular Disease 2011

58 MANEJO DE LA HEMORRAGIA CON LOS NACOS

59 MONITORIZACION DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES A FAVOR Situaciones especiales Variabilidad intersujeto Reversión anticoagulación MONITORIZACIÓN EN CONTRA Ensayos clínicos: no monitorización No correlación niveles-clínica No nivel de seguridad establecidos Momento de medida no establecido No antagonistas Vida media corta DABIGATRAN RIVAROXABAN/ APIXABAN CUALITATIVO TTPA T TROMBINA (TT) T PROTROMBINA CUANTITATIVO TT diluido Tiempo de ecarina ANTI-Xa

60 Conclusiones El manejo perioperatorio del paciente anticoagulado es un problema frecuente y complejo. Escasa evidencia científica Evaluación cuidadosa del riesgo trombótico del paciente y el riesgo hemorrágico del procedimiento: El riesgo trombótico del paciente determinará el manejo pre-operatorio El riesgo hemorrágico del procedimiento determinará el manejo post-operatorio

61