Unidad. Farmacología del medio interno y sistema cardiovascular. Fármacos diuréticos. Farmacología de la coagulación sanguínea. Fármacos inotrópicos

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1 Unidad 2 Farmacología del medio interno y sistema cardiovascular Fármacos diuréticos Farmacología de la coagulación sanguínea Fármacos inotrópicos Fármacos antiarrítmicos Fármacos antianginosos Fármacos antihipertensivos Fármacos hipolipemiantes

2 5 Fármacos diuréticos Marta Gago Cabezudo Objetivos Identificar los diferentes subgrupos farmacológicos. Describir el mecanismo de acción de los fármacos diuréticos. Conocer las características farmacocinéticas de los principales fármacos, asegurando su correcta administración. Determinar las acciones farmacológicas y sus aplicaciones clínicas más importantes. Detectar la aparición de reacciones adversas tras la administración de estos fármacos. Contribuir al correcto uso de estos medicamentos, asegurando su mayor eficacia con el mínimo riesgo. INTRODUCCIÓN Desde la antigüedad se han usado diversos agentes con el fin de aumentar la excreción urinaria utilizando extractos de diversas plantas, como las flores y raíces de la ortiga mayor (Urtica dioica L.), las hojas de abedul (Betula pendula L.), el fruto del enebro común (Juniperus communis L.), el rizoma de la grama de las boticas (Agropyrum repens P. Beauv.) o los estilos del maíz (Zea mays L.), entre otros muchos. Los fármacos diuréticos se caracterizan por aumentar la excreción renal de solutos y agua. Actualmente existen fármacos, esencialmente con actividad diurética, que gozan de una alta efectividad, sin que, no obstante, puedan ser calificados como diuréticos ideales. Para obtener esta calificación sería preciso, desde una visión farmacológica, que aglutinaran los siguientes factores: Acción sostenida y de aparición gradual. Alta acción natriurética, sin excreción excesiva de potasio. 53

3 farmacología Excreción equilibrada de sodio y cloruro. Nula o escasa toxicidad, sin ocasionar reacciones de hipersensibilidad. Atendiendo a su eficacia diurética, y tomando en consideración su mecanismo de acción (Cuadro 1) y su estructura química, se pueden clasificar los fármacos diuréticos del siguiente modo: De máxima eficacia (eliminación de Na + superior al 15%). Sulfamoilbenzoatos. Derivados del ácido fenoxiacético. De eficacia mediana (eliminación de Na + entre 5-10%). Benzotiadiazinas. Derivados de benzotiadiazinas. De eficacia ligera (eliminación de Na + inferior al 5%). Ahorradores de potasio. Osmóticos. Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Cuadro 1. Lugar de acción de los diuréticos de la nefrona DAE Triamtereno Amilorida Ahorradores de potasio (T. contorneado proximal) (T. contorneado distal) (T. colector) (Glomérulo) Corteza Tiazidas Espironolactona Manitol Diuréticos de asa Médula (Rama ascendente impermeable al agua) DIURÉTICOS DE MÁXIMA EFICACIA Los fármacos diuréticos de máxima eficacia o de alto techo producen una diuresis copiosa y de corta duración. Son también denominados diuréticos de asa por su mecanismo de acción. La excreción de Na + que inducen estos fármacos es superior al 15%. 54

4 farmacología Mecanismo de acción y efectos farmacológicos Son secretados en la luz tubular por acción del sistema de transporte activo de ácidos orgánicos situados en el túbulo proximal, o bien, si son de marcada lipofilia, por difusión pasiva (bumetanida). Actúan sobre todo a nivel de la rama gruesa ascendente del asa de Henle, concretamente sobre la membrana luminal de las células epiteliales, al inhibir un sistema electroneutro de cotransporte Na + -K + -Cl -. Derivado de esta acción se inhibe la reabsorción activa de Na + y Cl - aumentando su excreción. Aumentan también la eliminación de K + porque el aumento de la carga de Na + que llega al túbulo distal conlleva un incremento en el intercambio con K + a ese nivel. No obstante, la eliminación de K + es inferior a la producida por las tiazidas. Incrementan, asimismo, la eliminación de Ca 2+ y Mg 2+, por inhibición de su reabsorción, que en el caso de la furosemida es alto, y tienen efecto vasodilatador renal por estimulación de la síntesis de prostaglandinas intrarrenales. Producen, principalmente la furosemida, dilatación del sistema venoso, por lo que reducen la precarga. Este efecto aparece antes que la acción diurética y puede ser utilizado en el tratamiento del edema agudo de pulmón. En el tratamiento crónico, al igual que otros diuréticos, producen una reducción de la presión arterial. Farmacocinética La vía oral es la vía de elección. La biodisponibilidad de la furosemida es del 50%, de la bumetanida, del 95%, de la torasemida, del 80-90%, de la piretanida, del 85-90% y la del ácido etacrínico, mayor del 90%. Inician su acción en 10 o 30 minutos, con excepción de la piretanida, que tiene un inicio de acción de 90 minutos. El efecto máximo se produce a los 20 o 40 minutos, con una duración de 4-6 horas. Por vía intravenosa, el inicio de la acción se produce en dos minutos, no alcanzándose mayor intensidad del efecto diurético, pero la ototoxicidad (pérdida de audición y vértigo) es más frecuente por esta vía debido a las variaciones en la composición de la endolinfa. Se unen intensamente a proteínas plasmáticas (95%), se metabolizan de forma variable y su vía de excreción es preferentemente renal. La furosemida se metaboliza (30%) por glucoconjugación, el 70% se excreta en forma libre por vía renal. La bumetanida es excretada mayoritariamente con la orina (80%), el 50% en forma inalterada y el resto metabolizado en el citocromo P450 a nivel hepático; la piretanida se elimina sin metabolizar por la orina; la torasemida es metabolizada en un 75-80% en el citocromo P450 a nivel hepático, siendo excretado mayoritariamente (70-85%) con la orina, en un 25% en forma inalterada (Tabla 1). Tabla 1. Principales características farmacocinéticas de algunos fármacos diuréticos Fármaco Biodisponibilidad % Tiempo máx. (h) Unión a proteínas % Tiempo ½ (h) Inicio acción (h) Duración acción (h) Furosemida Bumetanida Hidroclorotiazida , ,5-1,5 3-3, ,5-1 0,

5 farmacología Tabla 1. Principales características farmacocinéticas de algunos fármacos diuréticos (continuacion) Fármaco Biodisponibilidad % Tiempo máx. (h) Unión a proteínas % Tiempo ½ (h) Inicio acción (h) Duración acción (h) Clortalidona Espironolactona Triamtereno ,5-2, Acetazolamida Reacciones adversas Derivan de su propia acción diurética, siendo su incidencia y gravedad dependientes de la intensidad del tratamiento y de la enfermedad de base. Destacan: Hiponatremia y reducción del volumen extracelular, que puede ocasionar hipotensión, deshidratación y reducción de la filtración glomerular. En ocasiones se presenta hiponatremia dilucional que cursa con edema, formándose por un balance positivo de agua que diluye el sodio, aunque esté en exceso. Se debe suprimir el tratamiento y controlar la ingesta de agua y sodio. Alcalosis hipoclorémica e hipopotasemia, debido principalmente al aumento de ión sodio que llega al túbulo distal, por lo que se produce un aumento en el intercambio con hidrogeniones e ión potasio, que estará incrementado si se activa el sistema renina-angiotensina. Puede derivar en arritmias cardiacas. Hipomagnesemia, que puede aumentar el riesgo de producción de arritmias cardiacas. Hipocalcemia. Hiperuricemia. Hiperglucemia. Ototoxicidad, que se presenta en forma de vértigo y pérdida de la audición, generalmente reversibles. Se producen estos efectos con mayor frecuencia al administrar los fármacos por vía intravenosa rápida a dosis altas, y se ha relacionado principalmente con el ácido etacrínico, aunque también se puede producir con los demás diuréticos de asa. Menos frecuentes son las reacciones de hipersensibilidad (nefritis intersticial), fotosensibilidad, molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, estreñimiento o diarrea), visión borrosa, cefaleas y parestesias. Contraindicaciones El uso de estos fármacos está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los mismos. Se administrarán con precaución en pacientes con diabetes, gota (hiperuricemia) y trastornos de la audición (sordera). Asimismo, hay que modificar la dosificación en caso de insuficiencia hepática o insuficiencia renal. Por la posible aparición de fotosensibilidad no se aconseja una exposición prolongada al sol. Se ha de observar precaución en su administración a mujeres embarazadas, ya que estos fármacos atraviesan la barrera placentaria, lo cual puede conllevar riesgos innecesarios, principalmente en el primer trimestre del embarazo. 56

6 farmacología Al ser excretados con la leche materna, aunque no se han observado efectos adversos en lactantes, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar su uso. Interacciones Si se emplean conjuntamente con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), se reduce la actividad diurética. En asociación con antibióticos aminoglucósidos o cefalosporinas, aumenta el riesgo de ototoxicidad. Administrados con anticoagulantes orales se produce un aumento del efecto anticoagulante. En asociación con glucósidos cardiacos pueden incrementar el riesgo de arritmias. Su vinculación con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) conlleva una posible potenciación de la toxicidad a nivel renal y riesgo de hipotensión. El uso conjunto con probenecid puede producir un aumento de los niveles séricos del diurético con disminución del efecto, por inhibición del transporte activo al túbulo proximal del fármaco diurético. Indicaciones terapéuticas Edema, ya esté asociado a insuficiencia cardiaca, enfermedad renal (en síndrome nefrótico con precaución al estar reducida la volemia), enfermedad hepática (cirrosis, ascitis, etc.) o enfermedad pulmonar (edema agudo de pulmón). Asimismo, se encuentran indicados en edemas subsiguientes a quemaduras. Además, se utilizan como coadyuvantes en casos de edema cerebral. Hipertensión arterial leve a moderada, bien en tratamiento único o asociado a otros agentes antihipertensivos. Crisis hipertensivas, junto a otras medidas hipotensoras. Insuficiencia cardiaca aguda, especialmente con edema de pulmón, junto a otras medidas terapéuticas. Intoxicaciones, con el objeto de producir diuresis forzada. Su efectividad es mayor si el tóxico se une escasamente a proteínas plasmáticas y se excreta en forma activa por orina. Insuficiencia renal, ya sea aguda o crónica. DIURÉTICOS DE EFICACIA MEDIANA Están representados por las benzotiadiazinas y sus derivados, conocidos generalmente como tiazidas. Aumentan de forma moderada la eliminación de NaCl y H 2 O, elevándose la fracción de Na + eliminada entre el 5 y el 10%. Mecanismo de acción y efectos farmacológicos Actúan, fundamentalmente, a nivel del túbulo contorneado distal, inhibiendo el sistema electroneutro de cotransporte Na + -Cl - en la superficie luminar, disminuyendo la reabsorción activa de Na + y aumentando su excreción (natriuresis), así como la excreción de Cl - y agua. Entre estos fármacos destaca la xipamida por su gran eficacia, que se aproxima a la de los diuréticos del asa. 57

7 farmacología Incrementan ligeramente la eliminación de HCO 3- como consecuencia de una escasa inhibición de la anhidrasa carbónica en el túbulo proximal. Aumentan también la eliminación de K +, ya que al incrementar la carga de Na + en el túbulo distal, aumenta a su vez su posibilidad de intercambio con K +, estando además disminuida la concentración de H + a este nivel por la inhibición de la anhidrasa carbónica. Esta excreción de K + es superior a la inducida por diuréticos del asa. A diferencia de los diuréticos del asa, reducen la eliminación urinaria de Ca 2+ y pueden dar lugar a concentraciones séricas de calcio ligeramente elevadas e intermitentes. Con relación al Mg 2+, su excreción está ligeramente aumentada. También producen un cierto descenso de la resistencia vascular periférica, además de ocasionar disminución de la volemia, por lo que tienen acción hipotensora. Inhiben la secreción tubular activa de ácido úrico por fenómenos de competencia con los mecanismos de transporte para ácidos débiles en el túbulo contorneado proximal, ocasionando hiperuricemia. Reducen la tolerancia a la glucosa, al tiempo que producen hiperglucemia, posiblemente por inhibición de la liberación de insulina en las células ß-pancreáticas, además de ocasionar un incremento de la glucogenolisis e inhibición de la glucogénesis. Farmacocinética Estos fármacos se absorben bien por vía oral, con biodisponibilidades del orden del 60-95%. En casos de insuficiencia cardiaca hay que tener en cuenta que suele disminuir la velocidad de absorción. La unión a proteínas plasmáticas es en general alta (80-95%). La hidroclorotiazida se sitúa entre valores del 40-60%, aunque se acumula en hematíes, obteniendo concentraciones tres veces y media superiores que las plasmáticas; la clortalidona también se une fuertemente a los glóbulos rojos. El porcentaje de metabolización es variable. La excreción se produce competitivamente, en cantidades variables, por transporte activo en el túbulo proximal. Este transporte puede ser inhibido por el probenecid. El transporte se produce, asimismo, en competencia con la secreción de ácido úrico. La clortalidona es excretada en la orina en forma inalterada (35-60%) y parcialmente en las heces. Por su parte, la hidroclorotiazida no se metaboliza y es eliminada, prácticamente en su totalidad, en la orina en forma inalterada. La vida media de eliminación es muy variable, mientras que la de la clorotiazida es aproximadamente de 1,5 horas, la de la hidroclorotiazida alcanza las 5-13 horas, la de la xipamida aproximadamente 7 horas, entre horas la de la indapamida y la vida media de la clortalidona oscila entre las horas. Reacciones adversas La mayor parte de sus efectos adversos están relacionados con su actividad diurética, pudiendo inducir hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipopotasemia e hiperuricemia. También pueden producir hiperglucemia. En pacientes diabéticos puede ser necesario un ajuste de dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida la insulina. Una diabetes mellitus latente se puede hacer manifiesta durante la terapia tiazídica. 58

8 farmacología Producen a veces reacciones de hipersensibilidad, desde sus formas más leves, como exantemas cutáneos, a excepcionalmente alteraciones hematológicas como anemia hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis o leucopenia. Con menor frecuencia se presentan otras reacciones adversas, tales como sequedad de boca, sedación, somnolencia, dolor, hipomagnesemia, hipocalciuria, molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento o diarrea), cefalea, mareos, fotosensibilidad, hipotensión ortostática, parestesia, impotencia sexual, edema pulmonar, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Contraindicaciones Están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad a las tiazidas y sulfamidas, así como en pacientes con accidentes cerebrovasculares, insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min), anuria e insuficiencia hepática grave. Es necesario administrarlos con precaución en pacientes con diabetes (en estos casos hay que realizar un especial control clínico), hiperlipemia, hipertrofia prostática, gota (hiperuricemia) e hipercalcemia. Se debe adecuar la dosificación en caso de insuficiencia renal e insuficiencia hepática, puesto que pequeñas alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar un coma hepático. No es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de aparición de manifestaciones de fotosensibilidad. En cuanto a su administración a mujeres embarazadas, es preciso mostrar una especial precaución, ya que estos fármacos atraviesan la barrera placentaria y, aunque no existen estudios adecuados y bien controlados en humanos, se ha sugerido una posible asociación del uso de diuréticos tiazídicos con defectos congénitos y otros riesgos para el feto o recién nacido (hipoglucemia, trombocitopenia, ictericia, anemia hemolítica y desequilibrios electrolíticos), por lo que su uso puede conllevar riesgos innecesarios, principalmente en el primer trimestre del embarazo. Se excretan con la leche materna en baja proporción. Aun así, los diuréticos tiazídicos pueden suprimir la lactancia durante el primer mes, no obstante, la Academia Americana de Pediatría (AAP) considera su uso compatible con la lactancia materna. No se han observado efectos adversos en lactantes. Interacciones El uso de tiazidas con antidiabéticos (glibenclamida, insulina, tolbutamida) puede producir inhibición del efecto hipoglucemiante, por reducción de la liberación pancreática de insulina. En asociación con anticoagulantes (warfarina) o uricosúricos, puede producir una inhibición de los efectos respectivos. La aplicación conjunta con b-bloqueantes adrenérgicos (propranolol) puede conllevar una posible potenciación de su toxicidad al adicionarse sus efectos hiperglucemiantes. La administración conjunta con digitálicos (digoxina) produce una posible potenciación de la toxicidad del digitálico, debido a la eliminación de potasio causada por el diurético, con riesgo de aparición de arritmias. 59

9 farmacología Se ocasiona, asimismo, una posible potenciación de toxicidad, con presencia de hipopotasemia, cuando se administra con inhibidores de la angiotensina convertasa (captoprilo, enalaprilo). Puede darse una inhibición del efecto diurético por su aplicación con resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol), debido a una reducción de su absorción oral. Al administrarse con sales de litio (carbonato de litio) se puede originar una potenciación de la acción y/o toxicidad del litio por acumulación orgánica. Si se administran tiazidas con sales de calcio, es posible la aparición de hipercalcemia, por adición de sus efectos sobre los niveles de calcio. El uso junto con probenecid produce aumento de los niveles séricos del diurético con disminución del efecto, por inhibición del transporte activo al túbulo proximal del fármaco diurético. Indicaciones terapéuticas Hipertensión arterial leve o moderada: de origen renal y/o esencial. Hipertensión grave, en asociación con otros fármacos antihipertensores, lo que permite emplear una menor dosis de estos últimos. Edemas debidos a insuficiencia cardiaca, renal y hepática leve o moderada. Asimismo, en edemas premenstruales e idiopáticos. Diabetes insípida renal, siempre y cuando no esté indicado el tratamiento con hormona antidiurética. Hipercalciuria idiopática, como tratamiento preventivo de concentraciones calcáreas urinarias. En la Tabla 2 se recogen las dosis más frecuentes de utilización de diuréticos de máxima y mediana eficacia en el tratamiento de la hipertensión. Tabla 2. Dosis más frecuentes de diuréticos en el tratamiento de la hipertensión Fármaco Furosemida Torasemida Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida/ Amilorida Clortalidona Indapamida Espironolactona Dosis recomendada para adultos en la hipertensión arterial en mg/día Dosis inicial: / Dosis de mantenimiento: Dosis de inicio: 2,5 (aumentando si es necesario a 10) /5-100/ , DIURÉTICOS DE EFICACIA LIGERA En este grupo se incluyen diversos tipos de fármacos diuréticos que tienen la característica común de elevar la eliminación de Na +, pero en una proporción inferior al 5%. Dentro de este grupo se diferencian los siguientes subgrupos: diuréticos ahorradores de potasio, diuréticos osmóticos y diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica. 60

10 farmacología Diuréticos ahorradores de potasio Su acción diurética es escasa, ya que solo aumentan la fracción de eliminación de Na + en un 5%. No afectan a la excreción renal de K +. Actúan, principalmente, a nivel del túbulo contorneado distal y conducto colector. Existen dos subgrupos: Antagonistas de la aldosterona. Agentes que actúan directamente inhibiendo la reabsorción de Na + y secundariamente la secreción de K +. Antagonistas de la aldosterona La espironolactona y el canrenoato de potasio actúan como antagonistas de la aldosterona, a la que inhiben de manera competitiva y reversible a nivel de su receptor específico que se encuentra en el citoplasma de las células epiteliales del túbulo distal. Así se impide que la aldosterona active la síntesis de proteínas necesarias para facilitar la reabsorción del Na + y Cl -. Cuanto más contribuya la aldosterona a la reabsorción de Na +, más eficaces serán estos fármacos. Farmacocinética Se administran generalmente por vía oral. La biodisponibilidad de la espironolactona es del 90%, aunque varía dependiendo de la formulación empleada. Los alimentos aumentan ligeramente la biodisponibilidad. La unión a proteínas plasmáticas es elevada. La espironolactona es ampliamente metabolizada a nivel hepático, con formación de metabolitos activos, aunque con menor actividad. La canrenona es uno de los metabolitos formados. Se excretan mayoritariamente con la orina. La espironolactona se excreta en un 30% en forma inalterada y su semivida de eliminación es de dos horas. En el caso de la canrenona, se eleva a horas. El canrenoato potásico es un profármaco que se metaboliza a canrenona, que es la sustancia con actividad farmacológica. El periodo de latencia observado al administrar estos fármacos se explica por el tiempo que tardan en desaparecer los efectos inducidos por la aldosterona. Efectos adversos Los efectos adversos más característicos son: hiperpotasemia, que puede tener consecuencias graves y difíciles de tratar, hiponatremia ligera y, excepcionalmente, acidosis metabólica. Se pueden producir otros efectos adversos como: alteraciones digestivas (diarrea, vómitos, sequedad de boca, dispepsia, gastritis, calambres abdominales) y depresión a nivel del sistema nervioso central (SNC) (sedación, confusión, cefalalgia y ataxia). Con cierta frecuencia (10-25%) se puede dar mastalgia, ginecomastia, amenorrea, metrorragia y sequedad de piel. En tratamientos prolongados y a dosis altas pueden producir impotencia sexual o disminución de la libido. Contraindicaciones Están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad a estos fármacos, así como en pacientes con hiperpotasemia. 61

11 farmacología En diabéticos hay que realizar un especial control clínico y modificarse la dosificación en caso de insuficiencia renal e insuficiencia hepática. En mujeres embarazadas no se recomienda la administración de espironolactona a causa de sus posibles efectos antiandrogénicos. La canrenona se excreta en leche materna, recibiendo el lactante un máximo estimado del 0,2% de la dosis materna diaria. Los posibles efectos en el recién nacido son desconocidos, no obstante, la AAP considera su uso compatible con la lactancia. Interacciones Existen estudios en los que se ha registrado una posible inhibición del efecto diurético al ser empleados conjuntamente con AINE tipo ácido acetilsalicílico. La administración conjunta con anticoagulantes orales (warfarina) puede producir disminución del tiempo de protrombina (24%). Se ha observado aumento de acidosis metabólica al usarlos con colestiramina. Si se administran con digitálicos (digoxina, digitoxina), se puede producir una potenciación de la acción y/o toxicidad del digitálico, por desplazamiento de su unión a los tejidos, con el consiguiente aumento de sus niveles plasmáticos. De su utilización con inhibidores de la angiotensina convertasa (captoprilo, enalaprilo) o con sales de potasio (cloruro de potasio) se puede derivar una potenciación de toxicidad con presencia de hiperpotasemia. Es posible la aparición de cuadros tóxicos por acumulación de litio al emplearlos conjuntamente con sales de litio. La administración conjunta de diuréticos ahorradores de potasio y de alimentos con contenido relativamente elevado de potasio puede conducir a hiperpotasemia debido a una descompensación entre el aporte y la eliminación del electrolito. Indicaciones terapéuticas Edemas asociados con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática o síndrome nefrótico. Hiperaldosteronismo primario (diagnóstico y tratamiento) y secundario. Hipertensión, solo o en unión a otros agentes antihipertensivos como tiazidas o diuréticos de máxima eficacia, para minimizar pérdidas de potasio y potenciar la acción. Tratamiento y prevención de la hipopotasemia en aquellas situaciones en las que los suplementos de potasio se consideren inadecuados. Agentes que actúan directamente inhibiendo la reabsorción de Na + y secundariamente la secreción de K + El triamtereno y la amilorida actúan inhibiendo la reabsorción de Na + y la secreción de K + y de H + a nivel de la superficie luminal del túbulo contorneado distal y comienzo del tubo colector. Provocan una moderada saluresis y elevan el ph urinario. Farmacocinética Se suelen administrar por vía oral. La biodisponibilidad de triamtereno es mayor que la de amilorida. 62

12 farmacología El triamtereno se une a proteínas plasmáticas en un 50-55%. Es metabolizado en el hígado a hidroxitriamtereno con importante acción farmacológica y es excretado mayoritariamente con la orina (del 7-10% en forma inalterada). Su semivida de eliminación es de 1,5-2,5 horas (10 horas en caso de insuficiencia renal grave). La amilorida se excreta por vía renal sin metabolizar. Su vida media oscila entre 6 y 9 horas. Reacciones adversas La hiperpotasemia es la reacción más destacada, principalmente en pacientes ancianos, diabéticos o con alteración de la función renal. Pueden ocasionar hiponatremia y, excepcionalmente, acidosis metabólica. Otras posibles reacciones adversas son: alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea o estreñimiento), mareos, calambres musculares, erupciones exantemáticas, prurito, cefalea y trastornos de la acomodación visual. Rara vez puede aparecer hipotensión ortostática, incremento de los valores de nitrógeno ureico en sangre, fotosensibilidad, nefrolitiasis y anemia megaloblástica en pacientes con reserva escasa de ácido fólico. Contraindicaciones Se encuentran contraindicados en pacientes con hipersensibilidad a estos fármacos, así como en pacientes con hiperpotasemia. Se suelen administrar con precaución, y con los correspondientes controles clínicos, en pacientes con diabetes y con modificación de la dosificación en caso de insuficiencia renal e insuficiencia hepática. No es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de aparición de manifestaciones de fotosensibilidad. Interacciones Las interacciones son similares a las producidas por los inhibidores de la aldosterona. En cuanto a su uso en mujeres embarazas y madres lactantes, no hay estudios detallados, recomendándose evitar en lo posible su uso. Indicaciones terapéuticas Síndrome edematoso-ascítico en cirrosis hepáticas o de otra etiología. Edemas, ya sean asociados con insuficiencia cardiaca, producidos por esteroides, idiopáticos o bien debidos a hiperaldosteronismo secundario. Obesidades de origen no endocrino. Diuréticos osmóticos El manitol se considera el prototipo de diurético osmótico. Se trata de una sustancia farmacológicamente inerte que se filtra en el glomérulo y no se reabsorbe en el resto de la nefrona. Aumenta la osmolaridad de la orina y retiene agua, lo que facilita su eliminación. El manitol incrementa el flujo sanguíneo en la región medular y ello contribuye a reducir la hipertonía medular, con lo cual se reduce el agua que se reabsorbe en la rama fina descendente del asa y también en el túbulo colector. El principal efecto de este diurético, por tanto, es el aumento de la excreción de agua con un incremento relativamente pequeño de la excreción de sodio. 63

13 farmacología Farmacocinética Se administra por vía intravenosa, ya que por vía oral no se absorbe. El inicio de acción se produce en minutos, con una duración de efectos de 6-8 horas. Se elimina por vía renal en forma inalterada (100%) y tiene una vida media de eliminación entre 0,25-1,7 horas. Reacciones adversas Puede producir hiponatremia por dilución. Otras reacciones adversas son: cefalea, escalofríos, dolor torácico, alteraciones del equilibrio ácido-básico y electrolítico producidos, principalmente, por infusión intravenosa rápida. Dosis elevadas pueden inducir un síndrome parecido a la intoxicación hídrica, con eliminación urinaria de sodio y cloruros, nefrosis osmótica y convulsiones. Contraindicaciones El manitol está contraindicado en pacientes con oligoanurias (por fallo renal), insuficiencia cardiaca, hipertensión grave y edema pulmonar. También está contraindicado en deshidratación hidroelectrolítica y en pacientes con hipersensibilidad al fármaco. Se debe administrar con precaución en mujeres embarazadas. Interacciones Administrado conjuntamente con ciclosporina puede ocasionar potenciación de la nefrotoxicidad de esta. Puede producir un ligero aumento de la hipopotasemia en caso de asociación con glucósidos cardiacos. Hay que tener en cuenta que administrado con otros diuréticos produce sinergia de la acción diurética. Indicaciones terapéuticas Se emplea como diurético en oligoanurias de causa no renal y en casos de intoxicaciones medicamentosas. Otras indicaciones son: glaucoma, hipertensión craneal y edema cerebral. Diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica La anhidrasa carbónica es una enzima que cataliza la formación de ácido carbónico a partir de anhídrido carbónico o dióxido de carbono y agua. El ácido carbónico en el interior celular está disociado en iones bicarbonato e hidrogeniones. Así, los iones bicarbonato son excretados a plasma y posteriormente son filtrados por el glomérulo. Los hidrogeniones son segregados a la luz tubular. Por tanto, en presencia de la enzima anhidrasa carbónica que se encuentra en la superficie celular, se vuelven a combinar. Estos fármacos inhiben la anhidrasa carbónica impidiendo la ionización del ácido carbónico a nivel del túbulo contorneado proximal. Al no haber bicarbonato libre, el Na + no se puede reabsorber y se elimina en la orina arrastrando agua. Son diuréticos poco potentes, ya que, dada su acción proximal, su efecto puede ser compensado en las porciones distales de la nefrona. Aumentan la eliminación de Na +, HCO 3- y de agua. También se favorece la pérdida de K + por aumentar el intercambio con el Na + a nivel del túbulo distal. La acción no es selectiva sobre el riñón, ya que actúan en otros lugares del organismo donde se expresa la actividad de la anhidrasa carbónica, como el ojo, el páncreas, el SNC, el pulmón, la mucosa gástrica y los eritrocitos. Esta diversidad de lugares de acción les confiere poca especificidad. 64

14 farmacología Disminuyen la secreción del humor acuoso y del líquido cefalorraquídeo con la consiguiente disminución de la presión intraocular y la intrarraquídea. Además, al producir acidosis metabólica, disminuye la excitabilidad neuronal (actividad anticonvulsivante). Farmacocinética Se suelen administrar por vía oral, siendo absorbidos amplia y rápidamente. El grado de unión a proteínas plasmáticas es alto. En el caso de la acetazolamida alcanza el 90-95%, uniéndose estrechamente a la anhidrasa carbónica, la cual se encuentra en concentraciones elevadas en eritrocitos y corteza suprarrenal. Se eliminan de forma inalterada con la orina. Su semivida de eliminación es de 4-6 horas. Reacciones adversas Los efectos adversos son, en general, infrecuentes, aunque moderadamente importantes. Pueden inducir la aparición de: hiponatremia leve, fosfaturia, hipercalciuria, hipopotasemia, hiperuricemia y acidosis metabólica hiperclorémica, que puede ser grave, especialmente en pacientes ancianos o diabéticos, o con alteración de la función renal. Asimismo, se pueden manifestar, ocasionalmente, otras reacciones adversas como parestesia con entumecimiento y hormigueo de la cara y extremidades, malestar general, depresión, fatiga, ansiedad, cefalea, adelgazamiento y alteraciones digestivas (náuseas, vómitos, diarreas). Otras posibles reacciones son poliuria, que disminuye a los pocos días de continuar la terapia, glucosuria, hematuria, cristaluria, nefrolitiasis, ataxia, depresión de médula ósea y reacciones de hipersensibilidad. Contraindicaciones Está contraindicado su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, depresión y acidosis hiperclorémica, además de en pacientes con hipersensibilidad al fármaco. Es necesario administrar con precaución en pacientes con diabetes, gota e historial de litiasis renal, y en caso de insuficiencia renal e insuficiencia hepática debe modificarse la dosificación. No se recomienda su uso en mujeres embarazadas, especialmente durante el primer trimestre, ya que se han dado casos aislados de parto prematuro y anomalías congénitas en el neonato. Estos fármacos se excretan con la leche materna en mínimas proporciones. La AAP considera el uso de la acetazolamida compatible con la lactancia materna. Interacciones Al producir alcalinización de la orina, origina múltiples interacciones con otros fármacos, al alterar su excreción renal. Así, al ser administrados con fármacos adrenérgicos (anfetaminas, efedrina), atropina, carbamacepina, ciclosporina, eritromicina y quinidina, se puede inducir una potenciación de la acción debido a una reducción de su eliminación renal. Su administración con antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital) ocasiona potenciación de la toxicidad del antiepiléptico, con posible presencia de osteomalacia, debido al incremento en la excreción de calcio y fosfatos provocado por el diurético. Usado con glucósidos cardiacos se puede potenciar el riesgo de hipopotasemia. 65

15 farmacología Conjuntamente con sales de litio (carbonato de litio) puede producir inhibición del efecto antimaníaco, por aumento de la excreción de litio. Se puede ocasionar potenciación y/o toxicidad del diurético por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas e inhibición de su excreción renal al administrarse con salicilatos (ácido acetilsalicílico, diflunisal, salsalato). Por otra parte, incrementa la excreción renal de los salicilatos. Indicaciones terapéuticas Retención hidrosalina de origen diverso. Glaucoma crónico simple o secundario. Tratamiento preoperatorio del glaucoma agudo de ángulo estrecho. Epilepsia, especialmente pequeño mal. Prevención y tratamiento del mal de altura. Resumen Al administrar fármacos diuréticos es conveniente instruir a los pacientes sobre los posibles síntomas de desequilibrio electrolítico o hipovolemia (sequedad de boca, sed, debilidad, agotamiento, somnolencia, dolores y/o calambres musculares, taquicardia, náuseas, etc.), en especial en los pacientes con edad avanzada, a fin de prevenir cualquier posible complicación grave (trombosis, embolia). Hay que realizar una determinación periódica de los electrolitos séricos, a intervalos apropiados. Los principales grupos de fármacos diuréticos son: diuréticos de asa, tiazidas y derivados, ahorradores de potasio, diuréticos osmóticos y los inhibidores de la anhidrasa carbónica. Su actividad fundamental es la inhibición de la reabsorción de Na + y eliminación de agua. Los diuréticos de asa, llamados así por actuar principalmente a nivel del asa de Henle, destacan por poseer una actividad mayor que los demás, pero de corta duración (a excepción de la torasemida). Provocan elevada eliminación de Cl -, Na +, K +, Ca 2+ y Mg 2+ y agua. Se suelen usar vía oral, pero en casos graves se utiliza la vía intravenosa, no sobrepasando la velocidad de 4 mg/min. No deben mezclarse en la misma solución junto con otros fármacos, no obstante, se podrán diluir en caso necesario con solución de ClNa isotónica al 0,9% o solución glucosada al 5%. Es conveniente administrar la mezcla preparada inmediatamente y solo las soluciones claras. El tratamiento por vía intravenosa no tiene que exceder una semana, cambiando a la vía oral lo antes posible. Están indicados en el tratamiento del edema, principalmente en edema agudo de pulmón (junto a otras medidas), y en la insuficiencia cardiaca congestiva, ya que unen la reducción de la precarga a la acción diurética. Son de elección en edemas asociados a síndrome nefrótico resistente a otros tratamientos. Se emplean también en emergencias hipertensivas y en insuficiencia renal tanto aguda como crónica. Las tiazidas tienen un menor efecto que los diuréticos del asa, pero más prolongado; actúan a nivel del túbulo contorneado distal. Aumentan la excreción urinaria de Na +, Cl -, K +, Mg 2+ y agua. La eliminación de K + es más elevada que con otros diuréticos, por lo que suele ser vigilada. En tratamientos prolongados se aconseja dieta rica en potasio y, en caso de ser necesario, administración de potasio por vía oral o in- 66

16 farmacología Resumen continuación travenosa. Hay que observar una especial precaución en el uso conjunto de tiazidas o diuréticos del asa con glucósidos cardiacos, puesto que el desequilibrio electrolítico induce un aumento de la toxicidad de los digitálicos. Se utilizan, preferentemente, en casos de hipertensión arterial leve o moderada (que no es controlada por métodos no farmacológicos), al tener un efecto de mayor duración; la xipamida además tiene una efectividad cercana a la de los diuréticos del asa. Se aconseja administrarlos preferentemente por la mañana, en una única toma, para poder descansar en la noche. Si no se obtiene respuesta adecuada en casos de insuficiencia cardiaca, edemas e hipertensión, se recomienda asociar con otros fármacos. Los ahorradores de potasio pueden actuar de dos formas: inhibiendo la aldosterona o bien actuando a nivel del túbulo contorneado distal y comienzo del tubo colector. Inhiben la reabsorción de sodio y la secreción de potasio. Su principal reacción adversa es la posible producción de hiperpotasemia, que puede originar graves trastornos. Los Por diuréticos osmóticos actúan aumentando la osmolaridad de la orina. Más que por su actividad diurética, se emplean para disminuir la presión intracraneal. último, los inhibidores de la anhidrasa carbónica actúan inhibiendo la enzima a nivel del túbulo contorneado proximal, impidiendo así la reabsorción del sodio. Son poco específicos, puesto que la anhidrasa carbónica también se encuentra en otros lugares del organismo y poco usados como diuréticos. Bibliografía Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS - CIMA. Madrid: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad; [En línea] [fecha de acceso: 10 de junio de 2014]. URL disponible en: fichastecnicas.do?metodo=detalleform Bruntol L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11ª ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de especialidades farmacéuticas. 2ª ed. Madrid: CGCOF; Lilley LL, Aucker RS. Farmacología en enfermería. Vol. X. Madrid: Harcourt Brace; Mosquera JM, Galdos P. Farmacología para enfermería. 4ª ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; Pacheco del Cerro E. Farmacología y práctica de enfermería. Barcelona: Masson; Vademécum Internacional. Especialidades farmacéuticas y biológicas. Productos y artículos de parafarmacia. Métodos de diagnóstico. 47ª ed. Madrid: Medicom; Velasco A. Farmacología clínica terapéutica. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; Villa Alcázar LF. Medimecum: guía de terapia farmacológica. 19ª ed. Madrid: Adis Medilogic;