METABOLISMO DE LOS CUERPOS CETÓNICOS

Transcripción

1 UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRÉS FAC. CS. FARMACÉUTICAS Y BIOQUÍMICAS CARRERA DE BIOQUÍMICA METABOLISMO DE LOS CUERPOS CETÓNICOS DAVID GUTIERREZ YAPU ASIGNATURA DE BIOQUÍMICA II

2 GENERALIDADES Muchos vertebrados poseen en el hígado la capacidad enzimática para desviar parte del Acetil Coenzima A procedente de la oxidación de un ácido graso o del piruvato (en procesos de formación excesiva), hacia la formación de acetoacetato libre además de betahidroxibutirato.

3 Estos pueden ser transportados por la sangre a los tejidos periféricos donde pueden ser oxidados en el ciclo del ácido cítrico. A estos compuestos se los denomina cuerpos cetónicos GENERALIDADES

4 GENERALIDADES El acetil-coa formado en la oxidación de los ácidos grasos sólo entra en el ciclo del ácido cítrico si la degradación de las grasas y los carbohidratos están adecuadamente equilibradas. La entrada en el ciclo del acetil-coa depende de la disponibilidad del oxalacetato,: esta puede estar disminuida si no hay carbohidratos o estos no se utilizan adecuadamente (si no hay piruvato suficiente generado por la glucolisis, no se puede generar oxalacetato mediante la piruvatocarboxilasa).

5 En situaciones de inanición o diabetes: oxalacetato se consume en formación de glucosa (gluconeogénesis) y por tanto no esta disponible para condensar con acetil- CoA. En estas condiciones el exceso de acetil-coa se desvía para formar acetocetato y D-3-hidroxibutirato. Acetona, D-3-hidroxibutirato y acetocetato se denominan a menudo cuerpos cetónicos. Se pueden encontrar a menudo concentraciones anormalmente altas de cuerpos cetónicos en la sangre de enfermos diabéticos sin tratamiento.

6 Formación de Cuerpos Cetónicos a nivel de la Mitocondria del Hígado

7 Formación de cuerpos cetónicos (Hígado) El acetocetato se forma a partir de acetil-coa en tres etapas: 1.Condensación de dos moléculas de acetil-coa para formar acetoacetil- CoA, reacción catalizada por la tiolasa. Es la etapa inversa de la tiolisis en la β-oxidación de los ácidos grasos.

8 2.Formación de 3-hidroxi-3- metil-glutaril-coa (HMG- CoA) a partir de acetoacetil-coa, acetil- CoAy agua. Condensación catalizada por la hidroximetilglutaril- CoA sintasa, que es similar a la catalizada por el enzima citrato sintasa. Esta reacción es impulsada gracias a la ruptura del enlace tioester del acetil-coa

9 3.Escisión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA en acetocetato y acetil-coa, catalizada por la hidroximetilglutaril liasa. La suma de estas tres etapas seria: 2 Acetil-CoA + H2O acetacetato + 2 CoA-SH + H+

10 Formación de cuerpos cetónicos Acetocetato puede ser posteriormente reducido a 3-hidroxibutirato en la matriz mitocondrial por la D-3- hidroxibutirato deshidrogenasa. La proporción de hidroxibutirato/oxalacetato depende de la proporción NADH/NAD+ en la mitocondria.

11 Formación de cuerpos cetónicos Al tratarse de un β-cetoácido, acetocetato también puede descarboxilarse lenta y espontáneamente a acetona, que puede ser detectada en el aliento de una persona que tenga una concentración alta de acetocetato en sangre.

12 Hígado es el principal tejido donde se producen acetocetato y 3-hidroxibutirato, que difunden desde la mitocondria hepática a la sangre y son transportadas a los tejidos periféricos. En un principio se consideraban como productos de degradación de escaso valor fisiológico, posteriores investigaciones han revelado que estos derivados del acetil-coa son combustibles importantes en el metabolismo energético.

13 METABOLISMO DE CUERPOS CETÓNICOS (Tejidos extrahepáticos) Acetacetato y 3-hidroxibutirato son combustibles normales en el metabolismo aeróbico y son cuantitativamente importantes como fuentes de energía: Músculo cardíaco y corteza renal utilizan acetocetato con preferencia a glucosa El cerebro se adapta en condiciones de ayuno o diabetes al uso de acetocetato como combustible. En ayuno prolongado, acetocetato puede llegar a aportar el 75% del aporte de las necesidades energéticas del cerebro.

14 Utilización de Cuerpos Cetónicos en Todos los tejidos a nivel Mitocondrial (Excepto Hígado)

15 3-hidroxibutirato es oxidado dando lugar a acetocetato y NADH para su uso en la fosforilación oxidativa.

16 Acetocetato es activado por transferencia de CoA procedente del succinil-coa mediante una CoA transferasa específica. El acetoacetil-coa se escinde entonces por medio de una tiolasa que libera dos moléculas de acetil-coa que pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico.

17 El hígado puede suministrar acetacetato a otros tejidos puesto que carece de esta CoA transferasa específica.

18 UTILIZACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS POR OTROS TEJIDOS

19 Metabolismo de cuerpos cetónicos: Los cuerpos cetónicos pueden considerarse como una forma hidrosoluble y transportable de unidades acetilo. El tejido adiposo libera los ácidos grasos, que en hígado son transformado en unidades acetilo, que las exporta como acetocetato a otros tejidos.

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21 Acetocetato también posee una función reguladora: concentraciones altas de acetocetato en sangre indican abundancia de unidades acetilo y produce un decrecimiento en la velocidad de lipólisis en el tejido adiposo.

22 Funciones de los Cuerpos Cetónicos Energía para cerebro, músculo, corazón y riñón. Mantienen la glucemia. Los tejidos que no consumen cuerpos cetónicos son el hígado y los tejidos sin mitocondrias.

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25 Metabolismo Hepático en estado de Ayuno

26 Diabetes mellitus insulino-dependiente: La ausencia de insulina tiene dos consecuencias importantes El hígado no puede captar glucosa y no puede proporcionar oxalacetato para procesar acetil-coa generado en la β-oxidación. Insulina normalmente restringe la movilización de los ácidos grasos del tejido adiposo, y en su ausencia el hígado produce una cantidad grande de cuerpos cetónicos que hace descender el ph de la sangre (acidosis), que perjudica a otros tejidos como el sistema nervioso central.

27 Es importarte señalar que los animales no son capaces de sintetizar glucosa a partir de los ácidos grasos. Debido a que no pueden convertir el acetil-coa en piruvato u oxalacetato:, este acetil-coa entra en el ciclo del ácido citrico pero sólo es capaz de regenerar el oxalacetato al que se condensa (dado que en el ciclo hay dos descarboxilaciones). Por el contrario las plantas si que poseen dos enzimas de más,que las capacitan para transformar los átomos del carbono del acetil-coa en oxalacetato.