UTILIDAD DE LA MONITORIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS. FAEs CLÁSICOS Y de NUEVA GENERACIÓN.

Transcripción

1 UTILIDAD DE LA MONITORIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS. FAEs CLÁSICOS Y de NUEVA GENERACIÓN. Dr. J. González de la Aleja Sección de Epilepsia Hospital 12 de Octubre.

2 FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMICA Dosis Absorción Distribución Metabolismo Eliminación CONCENTRACIÓN TOTAL Concentración libre Concentración unida a proteínas

3 FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMICA Dosis Absorción Distribución Metabolismo Eliminación CONCENTRACIÓN TOTAL Concentración libre Concentración unida a proteínas

4 Monitorización de los niveles plasmáticos: -Marcada variabilidad farmacocinética (intra/interindividual). -Estrecho intervalo terapéutico. -Alta toxicidad. -Elevado riesgo vital.

5 Monitorización de los niveles plasmáticos: v -Marcada variabilidad farmacocinética (intra/interindividual). v -Estrecho intervalo terapéutico. -Alta toxicidad. v -Elevado riesgo vital.

6 RANGO DE REFERENCIA: Intervalo de concentración plasmática comprendido entre la concentración mínima eficaz (por encima de la cual se inician los efectos terapéuticos) y la concentración mínima tóxica (por encima de la cual empiezan a observarse efectos tóxicos).

7 RANGO DE REFERENCIA: Intervalo de concentración plasmática comprendido entre la concentración mínima eficaz (por encima de la cual se inician los efectos terapéuticos) y la concentración mínima tóxica (por encima de la cual empiezan a observarse efectos tóxicos). RANGO TERAPÉUTICO: Intervalo de concentración que se asocia con la mejor respuesta clínica en un paciente (para la mayoría de los casos existirá una relación aproximada con el rango de referencia).

8 Limitaciones en la utilidad del RANGO DE REFERENCIA 1- Concepto estadístico. 2- Variabilidad intra/interindividuo, en los síndromes epilépticos, etc. 3- Sólo existen dos estudios aleatorizados que analizan la utilidad de la monitorización de FAES. La conclusión: no existen evidencias de que una monitorización rutinaria mejore el control clínico de las crisis o disminuya la toxicidad.

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11 MONITORIZACIÓN DE LOS FAES CLÁSICOS 1- FENITOÍNA (DPH) (Epanutin, Sinergina ) -Cinética no-lineal

12 MONITORIZACIÓN DE LOS FAES CLÁSICOS 1- FENITOÍNA (DPH) (Epanutin, Sinergina ) -Cinética no-lineal -Alta unión a proteínas

13 MONITORIZACIÓN DE LOS FAES CLÁSICOS 2- CARBAMACEPINA (CBZ) (Tegretol ) Pobre relación entre la dosis y los niveles plasmáticos. Buena relación entre los niveles y el efecto terapéutico/tóxico. 3- VALPROICO (VPA) (Depakine ) La relación entre los niveles y la respuesta obtenida es más variable, pero para algunos efectos adversos dependientes de la concentración (temblor, plaquetopenia) puede estar indicada la monitorización.

14 MONITORIZACIÓN DE LOS FAES CLÁSICOS 4- FENOBARBITAL (PB) (Luminal, Gardenal ) Interpretación de los niveles plasmáticos con cautela, ya que existe tolerancia que modificará con el tiempo los niveles a los que aparecerán efectos secundarios. 5- PRIMIDONA (PRM)(Mysoline ) La molécula se rompe en phenyl-malonamide (PEMA) y fenobarbital 6- ETOXUSIMIDA (ESM)(Zarontín ) Pobre relación entre la dosis y los niveles plasmáticos.

15 MONITORIZACIÓN DE LOS FAES NUEVA GENERACIÓN 1- LAMOTRIGINA (LTG) (Lamictal, Labileno, Crisomet Simolan ) Entre los fármacos de nueva generación, la monitorización es especialmente útil en LTG durante la gestación y con el uso de anticonceptivos. Existe una gran variabilidad interindividual entre las dosis y los niveles. 2-LEVETIRACETAM (LEV) (keppra ) 3-GABAPENTINA (GBP) (Neurontin ) 4-PREGABALINA (PG)(Lyrica )

16 MONITORIZACIÓN DE LOS FAES NUEVA GENERACIÓN 5- TOPIRAMATO (TOP)(Topamax ) 6- ZONISAMIDA (ZNS) (Zonegram ) 7- OXCARBAMACEPINA (OXC) (Trileptal ) Compuesto monohidroxilado (DMH) 8- TIAGABINA (TGB) (Gabitril ) 9- OTROS (Felbamato, Viagabatrina, Rufinamida, lacosamida etc)

17 CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 1-Optimización de la dosis en un tratamiento inicial - Determinar la concentración terapéutica individual. - Si interesa minimizar el riesgo de recurrencia y conseguir unos niveles en el límite alto del rango de referencia. - Fármacos con cinética especial.

18 2- Crisis no controladas CUANDO MONITORIZAR NIVELES? - Pacientes farmacorresistentes. - Pobre cumplimiento por parte del paciente (concentraciones muy variables, con niveles que se incrementan con la supervisión). - Empeoramiento paradójico. - En estados patológicos concomitantes o por interacciones farmacológicas.

19 3- Sospecha de toxicidad CUANDO MONITORIZAR NIVELES? -Ayudan en su confirmación. -En paciente con politerapia. -Inestimable ayuda en niño o en pacientes con dificultades para expresarse (Pacientes con discapacidad mental, en coma, etc.). ( ) En la mayoría de los casos se recomiendan disminuir dosis sin necesidad de determinar niveles.

20 4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia: - La farmacocinética especial (aumento de la variabilidad interindividual, las vidas medias suelen ser más cortas, mayor volumen de distribución, mayor aclaración etc.) - Interacciones farmacocinéticas. - Escasa evidencia respecto a los rangos de referencia

21 4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación - Exposición fetal al fármaco. - La monitorización nos va a permitir individualizar la dosis e identificar los cambios farmacocinéticos inducidos por la gestación. - Cambios en la absorción, en la unión a proteínas, la distribución, metabolismo y eliminación (cambios en el peso corporal, en la composición del suero, cambios en la hemodinámica, en la influencia hormonal, la contribución que la unidad fetoplacentaria en el metabolismo)

22 4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación - CBZ: disminución ~ 0-40%. Cambios en la unión a proteínas insignificante. No cambios en la porción libre. - DPH: disminución ~ 40%. La porción libre disminuye en menor medida (~ 25%). - VPA: Disminución ~ 50%. No cambios significativos en la porción libre. - FNB: disminución ~ 50% en la c. total y libre. - LTG: disminución >50%. - LEV Y OXC: disminución ~ 30%.

23 4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos - Farmacocinética/farmacodinámica - FAEs con alta unión a proteínas (DPH, VLP y tiagabina) disminuye c. total, mientras que para CBZ aumenta (se une también a alfa1glicoproteína ácida) - Comorbilidad y comedicación (interacciones) - Escasa evidencia respecto a los rangos referencia.

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25 4- Situaciones especiales 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos CUANDO MONITORIZAR NIVELES?

26 4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos 4.4-Cambios en la formulación ( ) Dos fármacos son bioequivalentes si el intervalo de confianza para los principales parámetros farmacocinéticas se encuentran en el rango %. ( ) La bioequivalencia se determina tras la administración de una dosis aislada en sujetos sanos.

27 CUANDO MONITORIZAR NIVELES?

28 CUANDO MONITORIZAR NIVELES?

29 4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos 4.4-Cambios en la formulación 5.5- Estados patológicos : La absorción, distribución y eliminación se pueden ver marcadamente afectada por los cambios fisiopatológicos que ocurren en varias enfermedades ( fallo hepático o renal, infeccione sistémicas, quemados, insuficiencia cardiaca, etc.) ( ) LEV, GBP y PG no hay ningún estudio que documente la utilidad de la monitorización de los niveles en la IR.

30 4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos 4.4-Cambios en la formulación 5.5-Estados patológicos 5.6-Interacciones farmacológicas

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34 4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos 4.4-Cambios en la formulación 5.5-Estados patológicos 5.6-Interacciones farmacológicas

35 CONCLUSIONES 1- Después de iniciado el tratamiento y de ajustada la dosis ( rango terapéutico individual ). 2- FAEs. con cinética no lineal (fenitoína). 3- Las crisis persisten a pesar de una dosis adecuada. 4- Dudas en el diagnóstico diferencial de los signos o síntomas indicativos de toxicidad farmacológica o cuando éstos son difíciles de determinar clínicamente (infancia o pacientes con discapacidad). ( ) En general, ajustar dosis sin niveles. 5- Sospecha cambios en la farmacocinética (edad, gestación, enfermedades, interacciones farmacológicas). 6- Cambios en la formulación. 7- Cuando se sospecha bajo cumplimiento. 8- Cambio inesperado en la respuesta clínica.

36 Recomendaciones en la monitorización de FAEs: 1- Conocimiento de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del FAEs. 2- Solicitar los niveles cuando se plantea un interrogante clínico. No de rutina. 3- Excepto en situaciones de urgencia (sospecha de toxicidad o sobredosis) los niveles deben de obtenerse en situación de equilibrio estacionario. 4- El momento de la extracción debe ser estandarizado, especialmente para los FAEs con Vm corta (<12 h). 5- Los rangos de referencia solo sólo tienen un valor probabilístico. 6- Al interpretar los rangos de referencia hay que tener en cuenta las situaciones en las que la respuesta clínica va a ser distinta (edad, el tipo de síndrome epiléptico, la presencia de metabolitos activos no determinados, etc.) 7- Tratar al paciente y no los niveles del fármaco.

37 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

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