Rocuronio: tiempo de comienzo o velocidad de acción?

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1 (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2004; 51: ) ORIGINAL Rocuronio: tiempo de comienzo o velocidad de acción? D. Steinberg* Departamento de Anestesia. Hospital Clínicas Caracas. Policlínica Méndez Gimón. Caracas. Venezuela. Resumen OBJETIVO: Se ha propuesto que el efecto del rocuronio tiene un inicio rápido seguido por un lento final, pero los datos en los que se basan sólo muestran que el tiempo para alcanzar un bloqueo del 75% es menor que el tiempo de comienzo. Los términos que se refieren a velocidad se derivan de magnitudes fundamentales como tiempo y distancia. Nuestro propósito es confirmar las características de comienzo del rocuronio utilizando los parámetros y términos apropiados. PACIENTES Y MÉTODOS: Después de su consentimiento veinticinco pacientes adultos fueron anestesiados y recibieron rocuronio 400 µg.kg -1 como relajante. Utilizando electromiografía se determinaron: el máximo efecto, tiempo para alcanzar un bloqueo del 80%, tiempo de comienzo, el intervalo entre estos últimos y el bloqueo diferencial durante estas etapas. La velocidad para cada período se calculó como la relación entre el % de bloqueo producido y el tiempo para lograrlo expresándose como %/segundo y también la relación entre el tiempo y el bloqueo, expresado como segundos/%. RESULTADOS: Durante el inicio se produjo más bloqueo por segundo (velocidad) (0,55 %/segundo) que en el período final (0,109 %/segundo), la velocidad global se ubicó entre estos dos límites (0,33 %/segundo). El rocuronio requiere menos tiempo (rapidez) para lograr el efecto inicial (1,95 segundos/%) que al final (10,8 segundos/%). En ambos casos la relación fue de 5,8 ± 3,5. CONCLUSIONES: Los términos y cálculos apropiados permiten concluir inequívocamente que el rocuronio tiene un comienzo bifásico: inicialmente rápido y luego más lento, siendo casi seis veces más veloz al comienzo. Palabras clave: Relajantes musculares, rocuronio, farmacodinamia, tiempo de comienzo, velocidad de acción. *Doctor en Ciencias Médicas. Presentado en parte en el Postgraduate Assembly in Anesthesiology, PGA56, New York 2002 (Abs. P-9102) pp 245 y en el ASA meeting, San Francisco (EUA): Anesthesiology 2003;99:A Correspondencia: Dr. David Steinberg Av. Ppl. de Los Naranjos Resds. Maliayo, Torre B, Ap. 10-C Los Naranjos El Cafetal Caracas Venezuela steinberg@telcel.net.ve Aceptado para su publicación en junio de Rocuronium: onset time or speed of action? Summary OBJECTIVE: Rocuronium has been said to have an initially rapid onset of action followed by a slower final approach to maximum effect, the supporting data showing only that time to 75% of blockade is more rapid. Expressions of velocity are derived from basic measures such as length and time. The aim of our study was to confirm the onset characteristics of rocuronium by using appropriate expressions of velocity. PATIENTS AND METHODS: After consenting, 25 adults scheduled for elective surgery were anesthetized, using a bolus dose of rocuronium of 400 µg Kg -1 for relaxation. Electromyography was used to determine maximal effect, time to reach 80% of a full neuromuscular block, onset time, the time interval between these two points, and the differential blockade produced during each period. Velocity for each period was calculated as the ratio between the percentage of block produced per amount of time elapsed (%/s) during each respective period. The ratio between time and blockade (s/%) was also calculated. RESULTS: More blockade was produced per second (velocity) during the initial period of activity (0.55%/s) than during the final period (0.109%/s). The average velocity during the onset period overall (0.33%/s) lay between those two figures. Rocuronium requires less time (acting fast) to achieve an initial effect (1.95 s/%) than it does to reach the final effect (10.8 s/%). The ratio of early to late speed of onset was 5.8 ± 3.5. CONCLUSION: Using appropriate expressions and calculations, we can unequivocally conclude that rocuronium has a biphasic onset that is initially rapid and then slower. The rate of action is nearly 6 times faster at the beginning. Key words: Muscle relaxants. Rocuronium. Pharmacodynamics. Onset time. Speed of action. Introducción Típicamente se ha establecido que el rocuronio (ROC) tiene "un período de comienzo inicialmente rápido, seguido por una etapa final más lenta" 1. Los datos en los que se apoya esta expresión sólo muestra que el tiempo para alcanzar un bloqueo del 75% es más corto que el necesario para lograr el máximo efecto 2. Pero estos términos remarcados se refieren a velocidad y ésta a su vez, es una magnitud derivada de otras fundamentales, siendo

2 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 51, Núm. 7, 2004 una magnitud vectorial que se mide por la relación entre el desplazamiento y el tiempo. La rapidez, por su parte, es una escala que representa la relación entre la distancia y el tiempo. En inglés el término "rapid" equivalente a rápido y rapidez está ligado a velocidad, mientras que en el otro extremo "slow", lento, también puede referirse a velocidad (Appleton s Revised Cuyas Spanish Dictionary, 4th Edition, Appleton, Century, Croft Inc., New York) y ambos fueron los utilizados originalmente 1. En español, rapidez que se origina de rápido se interpreta como velocidad, mientras que lento se define como tardo y pausado en el movimiento (Diccionario de la Lengua Española, 18 a Edición, Editorial Espasa-Calpe S.A., Madrid). El objeto del presente trabajo es confirmar las propiedades que caracterizan el tiempo de comienzo ("onset time") (TC) del rocuronio, utilizando con ese propósito los términos, parámetros y cálculos adecuados. Material y métodos Aunque la presente experiencia se basa en una técnica habitual de anestesia, sólo se realizó después de otorgar un consentimiento institucional firmado. Veinticinco pacientes adultos y electivos que fueron anestesiados del mismo modo con propofol, dosis fraccionadas de opioides y ventilados con óxido nitroso (60%) durante la inducción, recibieron rocuronio 400 µg.kg -1 para proporcionar relajación muscular, administrado en el curso de una infusión continua de ringer-lactato, en un mismo volumen y durante 5 segundos aproximadamente. En ninguno de los sujetos se puso de manifiesto alguna patología adicional al motivo de su intervención o tratamiento médico con agentes que pudieran modificar la función neuromuscular y la acción del ROC. Se tomaron las medidas para que en todo lo aplicable la metodología utilizada estuviera encuadrada dentro de las normas recomendadas para una buena práctica de investigación clínica (GCRP) 3. Los pacientes fueron monitorizados con mediciones continuas de la presión arterial no invasiva, electrocardiograma (tres derivaciones), frecuencia cardíaca (dos orígenes), análisis del segmento ST, saturación de la hemoglobina, pletismografía, capnometría, capnografía y temperatura (equipos Merlin, HP USA y RGM. Ohmeda USA), haciéndose esfuerzos por mantener estos valores dentro de los límites controles. Se utilizó el análisis biespectral del electroencefalograma frontal (BIS, Aspect, USA) para evaluar el nivel de la hipnosis. La función neuromuscular fue monitorizada por electromiografía, recogiendo el potencial compuesto de los músculos de la región hipotenar, después de utilizar una ráfaga de cuatro estímulos (tren de cuatro) en el trayecto del nervio cubital a nivel de la muñeca, cada 20 segundos (Relaxograph, NMT Monitor, Datex, Finlandia). Para el propósito de la investigación utilizamos el valor porcentual de la depresión causada en la primera respuesta de la salva inicial. Se determinaron el tiempo, en segundos, para lograr un bloqueo del 80%, el máximo efecto en %, y el tiempo necesario, en segundos para alcanzar este último (tiempo de comienzo (TC): ("onset time"). Los parámetros de velocidad se obtuvieron derivándolos de los anteriores. Al efecto establecimos la fracción de bloqueo y tiempo necesario para producirlo entre la administración de la droga y la obtención de un 80% de bloqueo, la relación entre estos valores produjo, en primer lugar la magnitud del bloqueo que se obtuvo en cada segundo (%/ segundo) y viceversa, el tiempo necesario para producir cada % del efecto (segundos/%), para la etapa inicial del período de comienzo. Repetimos el cálculo utilizando la fracción de bloqueo y tiempo en la etapa comprendida entre el 80% y el máximo efecto, obteniendo la velocidad en la fase final, por último y de la misma manera, la velocidad global desde la inyección del agente hasta su máximo efecto. Los resultados se expresan como promedios ± una desviación estándar y se compararon estadísticamente con análisis de varianza y la prueba de Student-Neuman-Keuls, con un nivel de significancia del 5%. Una vez alcanzado el bloqueo máximo se insertó una vía aérea y la anestesia continuó adaptándose a las necesidades quirúrgicas. Resultados La edad promedio de los pacientes (n = 25) fue de 45,5 ± 15,8 años y peso de 69,6 ± 11,5 Kg, repartidos en 10 del sexo masculino y 15 femenino. Los valores farmacodinámicos habituales se muestran en la Tabla I (primera fila). Los parámetros de velocidad demuestran que la velocidad inicial es significativamente mayor (más bloqueo por unidad de tiempo) (%/segundo) que la final y es también estadísticamente más rápida (menor tiempo por cada unidad de efecto) (segundos/%) que la final. La velocidad o rapidez global y que corresponde al período comprendido entre la inyección del relajante hasta la obtención de su máximo efecto es intermedia entre los valores iniciales y finales, de ningún modo es una media aritmética entre aquellas dos, ya que fue determinada para cada paciente. La velocidad o rapidez inicial fue casi seis veces mayor que la final (Tabla I). Discusión En uno de los trabajos clínicos iniciales de Booij y Knape 4, los autores comentan textualmente que "la

3 D. STEINBERG Rocuronio: tiempo de comienzo o velocidad de acción? TABLA I Resultados 80% (segundos) COMIENZO MAX EFC (%) SIG RELACIÓN 1:2 160 ± ± ± 3 1) inicial (%/seg) 2) final 3) global 0,55 ± 0,14 0,109 ± 0,04 0,33 ± 0,07 1)vs=2-3.-2)vs=3 5,8 ± 3,5 1) inicial (seg/%) 2) final 3) global 1,95 ± 0,55 10,8 ± 4,9 3,11 ± 0,71 2)vs=1-3 5,8 ± 3,5 Primera fila: tiempo transcurrido entre la administración del rocuronio hasta lograr un bloqueo neuromuscular del 80% y el máximo efecto (tiempo de comienzo), ambos medidos en segundos. Máximo efecto expresado en % de depresión de la primera respuesta (MAX EFC %). Velocidad expresada en % de bloqueo producido en cada segundo (%/segundo) para las etapas inicial (1), final (2) y global (3). Relación entre las etapas inicial y final (1) : (2). Significación estadística entre las etapas (1, 2, 3). Rapidez expresada en el tiempo necesario para producirse cada % de bloqueo (segundos/%) en las tres etapas (1, 2, 3) Relación entre las etapas inicial (1) final (2). Significación estadística entre las tres etapas. Promedios ± una desviación estándar. reducción en el tiempo de comienzo del ROC puede ser explicada por una rápida disminución inicial en la fuerza de contracción seguida por una reducción secundaria más lenta" y enseguida denominan este fenómeno como un "comienzo bifásico". Sobre la importancia del hecho, aseguran que este efecto inicial tan rápido podría facilitar una intubación precoz y que sería una ventaja sobre, por ejemplo, el vecuronio o el atracurio, con los cuales la depresión de la contracción es más gradual, pero reconociendo que la prueba de esta aseveración todavía deberá obtenerse. Es necesario hacer notar que en ninguna parte de este trabajo los autores proponen la determinación específica de algún parámetro de velocidad. Cooper et al 5 también discuten sobre la importancia de la manera característica como se instala el bloqueo producido por el ROC calificándolo como "más rápido que el TC reportado para el vecuronio y atracurio y cuya diferencia puede ser el tipo de bloqueo bifásico, inicialmente más rápido seguido por una fase secundaria más lenta", también advierten que en realidad ellos no observaron esta última etapa ni su comparación, pero reconocen la influencia favorable de aquella para una buena intubación precoz. De igual manera, Wierda et al 2 distinguen (pero no analizan comparativamente) como la diferencia farmacológica principal entre ROC y vecuronio a esta primera fase en el desarrollo del bloqueo, un hallazgo intrigante, el cual justifica ulteriores estudios comparativos. Merece ser citado el esfuerzo de England 6 quien sugiere un parámetro que podría servir a los propósitos de esta discusión y al cual denomina índice de comienzo (onset index) que sería calculado como el tiempo que necesita el ROC para que el bloqueo aumente desde el 20 hasta el 80%. Pero el autor no lo utiliza para los fines que estamos proponiendo y termina por comentar más adelante que "la primera parte en el establecimiento de la acción neuromuscular provocada por una DE 95 tiene lugar más rápidamente que la parte final", con el agravante de citar como apoyo al mismo trabajo 2 que no demuestra este hecho, como ya hemos comentado. Fuch-Bader y Tassonyi 7 aseguran haber estudiado el curso del bloqueo inducido con ROC, prestando particular atención al período latente, bloqueo al cabo del primer minuto y TC. Sin describir cómo llegan a la conclusión de que "es el rápido desarrollo inicial de su acción el rasgo que distingue al ROC de los demás relajantes y que explicaría las condiciones favorables que se observan para la intubación precoz". De nuevo Cooper et al 8 reportan que el tiempo de comienzo del ROC difiere de otros agentes como vecuronio, atracurio y d tubocurarina que producen una instalación más retardada. Como el trabajo de Wierda et al 2 es la referencia más reiterada para sustentar el calificativo de comienzo bifásico del ROC y a pesar de que, como ya hemos repetido, los autores no lo demuestran específicamente, nosotros en un ejercicio de simulación, hemos aplicado los conceptos aquí contenidos a los resultados que ellos ofrecen en tal investigación. Con las limitaciones para una comparación que impone el desconocimiento de los datos individuales de cada paciente, hemos llegado a valores cualitativos en un rango similar a los nuestros, ya que con la administración de una dosis de 500 µg.kg -1, el tiempo para la fase inicial del bloqueo es 6,5 veces más rápido que el final (Tabla II). Por su parte, tanto Zhou et al 9 administrando 600 µg.kg -1, como Kopman et al 11, quienes utilizan 350 µg.kg -1 de ROC, proporcionan resultados parciales que pueden tratarse de la manera como venimos discutiendo, todos los cuales

4 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 51, Núm. 7, 2004 TABLA II Resultados derivados de la bibliografía (α) SEGUNDOS COMIENZO MÁXIMO EFECTO 68 (75%)* 204* 98* 60 (50%)** 141** 98** 51 (50%)*** 246*** 95*** 1) inicial (%/seg) 2) final 3) global RELACIÓN 1 : 2 1,1* 0,169* 0,48* 6,5* 0,83** 0,46** 0,69** 1,8** 0,96*** 0,23*** 0,38*** 4,17*** 1) inicial (seg/%) 2) final 3) global 0,9* 5,91* 2,08* 6,5* 1,2** 2,13** 1,43** 1,77** 1,04*** 4,31*** 2,5*** 4,14*** Parámetros de velocidad y rapidez que se derivan de los datos originales en (*) Wierda et al 2, (**)Zhou et al 9 y (***) Kopman et al 11. (SEGUNDOS): tiempo en segundos hasta lograr bloqueos del 75 y 50%, según el caso. (COMIENZO): tiempo de comienzo en segundos. (MÁXIMO EFECTO) bloqueo final (en %). Velocidad y rapidez: Inicial hasta el 75 y 50% respectivamente. Final: entre este punto y el máximo bloqueo. Global: desde la administración del relajante hasta el máximo efecto. Relación entre las etapas inicial (1) y final (2): 1 : 2. TABLA III Resultados derivados de la bibliografía (β) 0 5% 5 75% 0,138 %/seg* 2,18* 0,135** 2,3** 7,2 seg / %* 0,45* 7,4** 0,43** (*) cálculos que se obtuvieron utilizando unos datos de Wierda et al. 2 (**) cálculos que se obtuvieron utilizando una data de Fuchs-Buder y Tassonyi 7 Velocidad (%/seg) y rapidez (seg/%) correspondientes al período de latencia (hasta 5% de bloqueo) y a la etapa entre 5 y 75%. no hacen sino confirmar nuestras apreciaciones y ayudan a sustentar la verdadera demostración sobre las diferencias que existen entre la velocidad y tiempo de comienzo (Tabla II). En el mismo orden de ideas, algunos investigadores al determinar el tiempo de latencia ("lag time") nos permiten hacer otra interesante observación, sobre la cual no se ha llamado la atención. De acuerdo a la data ofrecida por Wierda et al 2 y Fuchs-Bader y Tassonyi 7, cuyas cifras concuerdan notablemente, resulta que la velocidad y rapidez de acción durante esa etapa tan temprana del bloqueo (de 0 a 5%) es verdaderamente lenta mientras que entre 5 y 75% la acción tiene lugar a gran velocidad, descubriendo que esta fracción del efecto es en realidad la más rápida (Tabla III). Mientras tanto la data de Kopman et al 11, nos brinda la oportunidad de distinguir una nueva fracción, esta vez de la etapa final (entre 90 y 95%) que resulta ser notoriamente lenta: 0,38 %/seg y 25 seg/%. Todo lo cual pone en evidencia que ambos extremos del período de comienzo son las fracciones más lentas durante la instalación del bloqueo (0 a 5% y 90 a 95%). El presente trabajo no intenta aproximarse a los orígenes que puedan explicar el comportamiento bifásico del ROC. Originalmente se ha propuesto una mayor y/o más precoz actividad presináptica que podría caracterizar a este relajante 1,2. Si bien tal modo de actuar puede sustentarse sobre resultados clínicos que demuestran una significativa depresión ("fade") del tren de cuatro 12, en cambio no parece contar con la comprobación experimental 13. De cualquier manera no se ha correlacionado ese mecanismo con los cambios de velocidad. Cooper et al 5 señalan que la causa de esta peculiar manera como se instala la acción del ROC es una variación individual y cierto grado de resistencia observado en algunos pacientes. Kuipers et al 14 después de minuciosas investigaciones demuestran la estrecha correlación entre el gasto cardíaco y el tiempo necesario para obtener un 90% de bloqueo, pero ninguna relación se hace extensiva a la velocidad de efectos mayores o menores. Se ha demostrado que la rapidez de inyección del ROC ejerce notable influencia sobre la fase inicial de su acción (50% de bloqueo), pero no sobre la relajación final (90%) y también ha quedado claro que la administración lenta no afecta el tiempo para obtener la última parte de la acción 15. La dosis con la cual hemos trabajado, derivada de estudios piloto, ha sido escogida anteriormente por

5 D. STEINBERG Rocuronio: tiempo de comienzo o velocidad de acción? nosotros de esta manera 10 y tiene como finalidad facilitar el análisis de varias características farmacodinámicas evitando una parálisis completa. Esta decisión también es válida para el presente caso, ya que un bloqueo similar (94%) ha sido recomendado para evitar una velocidad excesiva como la que se provoca durante una relajación total y que dificulta la observación de la fase final 4. El TC de un bloqueo incompleto está influenciado primariamente por la velocidad de equilibrio con la biofase y no es dosis-dependiente, como contraste, el TC de una dosis que provoca una relajación total estará ligado al grado hasta el cual la dosis administrada excede la requerida para un bloqueo completo 16. El uso masivo de los términos: rapidez, lentitud y en general mayor o menor velocidad, resulta impresionante, logrando imponerse y ser utilizados para designar una propiedad que no se define con precisión en los textos. Cuando mayoritariamente los investigadores determinan el "tiempo de comienzo" lo expresan en minutos 4 y en el mejor de los casos en segundos y es que ninguna de estas dos medidas denota velocidad o puede utilizarse para clasificar algo como rápido o lento. Pero usando las expresiones que se derivan de los cálculos apropiados podemos comprobar inequívocamente que el ROC tiene un comienzo de acción bifásico, el cual es inicialmente rápido y después más lento, siendo casi seis veces más veloz al comienzo. Sería recomendable desanimar el continuo uso de una terminología inadecuada y estudiar posteriormente esta característica de diferentes relajantes musculares, como es el deseo de otros autores 2. BIBLIOGRAFÍA 1. Feldman S. Onset of action of non-depolarizing drugs (en) Neuromuscular block. Butterworth Heinemann, Oxford pp: Wierda JMKH, de Wit APM, Kuizenga K, Agoston S. Clinical observations on the neuromuscular blocking action of Org 9426, a new steroidal non-depolarizing agent. Br J Anaesth 1990; 64: Viby-Mogensen J, Engbaek J, Eriksson LI, Gramstad L, Jensen E, Jensen FS, et al. Good clinical research practice (GCRP) in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents. Acta Anaesthesiol Scand 1996; 40: Booij LHDJ, Knape HTA. The neuromuscular blocking effect of Org A new intermediately-acting steroidal non-depolarizing muscle relaxant in man. Anaesthesia 1991; 46: Cooper R, Mirakhur RK, Clarke RSJ, Boules Z. Comparison of intubating conditions after administration of Org 9426 and suxamethonium. Br J Anaesth 1992; 65: England AJ. Rocuronium and the onset/offset paradox. Anaesth Pharmacol Rev 1995; 3: Fuchs-Buder T, Tassonyi E. Intubating conditions and time course of rocuronium-induced neuromuscular block in children. Br J Anaesth 1996; 77: Cooper RA, Maddineni VR, Mirakhur RK, Wierda JMKH, Brady M, Fitzpatrick KTJ. Time course of neuromuscular effects and pharmacokinetics of rocuronium bromide during isoflurane anaesthesia in patients with and without renal failure. Br J Anaesth 1993; 71: Zhou TJ, White PF, Chiu JW, Joshi GP, Dullye KK, Duffy LL, et al. Onset/offset characteristics and intubating conditions of rapacuronium: a comparison with rocuronium. Br J Anaesth 2000; 85: Steinberg D. Rapacuronium rocuronium: cebado recíproco. Rev Col Anest 2002; 30: Kopman AF, Klewicka MM, Kopman DJ, Neuman GG. Molar potency is predictive of the speed of onset of neuromuscular block for agents of intermediate, short, and ultrashort duration. Anesthesiology 1999; 90: Steinberg D. Priming rapacuronium: a comparison with rocuronium and mivacurium. Acta Cientf Venez 2003; 54: Muir AW, Houston J, Green KL, Marshall RJ, Bowman WC, Marshall IG. Effects of a new neuromuscular blocking agent (Org 9426) in anaesthetized cats and pigs and in isolated nerve-muscle preparations. Br J Anaesth 1989; 63: Kuipers JA, Boer F, Olofsen E, Bovill JG, Burm AGL. Recicultory pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium in patients. Anesthesiology 2001; 94: DeHaes A, Eleveld DJ, Wierda JM. The relationship between rate of administration of an intubating dose of rocuronium and time to 50% and 90% block at the adductor pollicis muscle. J Clin Monit Comput 2000; 16: Wright PM, Caldwell JE, Miller RD. Onset and duration of rocuronium and succinylcholine at the adductor pollicis and laryngeal adductor muscles in anesthetized humans. Anesthesiology 1994; 81: