Tratamiento del paciente cirrótico por Hepatitis C.

Transcripción

1 Dr. Francisco Bosques 1 Tratamiento del paciente cirrótico por Hepatitis C. Dr. Francisco Bosques Padilla Profesor Asociado C. Facultad de Medicina y Hospital Universitario J.E. González. UANL. Monterrey N.L. Introducción. La historia natural de la hepatitis C crónica continua siendo debatida, debido a que la infección tiene un curso silencioso, prácticamente asintomático en muchos pacientes y en consecuencia, la información publicada es heterogénea. Existe por un lado el grupo de pacientes con enzimas hepáticas (ALT) mínimamente elevadas, sin cofactores asociados de daño hepático, que se comportan en forma benigna, tienen una lesión histológica mínima y el curso clínico es no progresivo por décadas. Por otro lado, se encuentra el grupo de pacientes con niveles de ALT elevadas, que representa al 75 % de los enfermos con hepatitis crónica y en quienes la enfermedad tiene un curso frecuentemente progresivo. La velocidad de progresión del daño en la hepatitis C de la etapa de infección aguda a cirrosis ha sido descrita en varias cohortes de pacientes seguidas en forma prospectiva, demostrando que durante las primeras dos décadas se desarrolla cirrosis en aproximadamente el 25 % de los pacientes. Los factores que se han identificado en este subgrupo de enfermos son la edad de contagio, el género masculino, la ingesta de alcohol y la infección concurrente por virus de hepatitis B o el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Muchos estudios longitudinales indican que el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC) tiene poco impacto en el curso de la enfermedad [1, 2]. Una preocupación real se refiere al grupo de enfermos con cirrosis hepática secundaria al VHC y su pronóstico, ya que en el seguimiento a 5 años, la sobrevida en el grupo descompensado (Child Pugh C) es muy pobre, de tan solo 50 %. De igual manera, también existe el riesgo de desarrollar otra temida complicación, el carcinoma hepatocelular (CHC), que puede ocurrir incluso en el paciente con cirrosis compensada. La incidencia varía según

2 Dr. Francisco Bosques 2 la región geográfica, así tenemos que en el mundo occidental este ocurre en 7 a 11 % en el seguimiento a 5 años ( casos por 100 personas año), en cambio, las series orientales reportan que puede ocurrir hasta en un 30 % a 5 años (6 7 casos por 100 personas año) [3]. De lo hasta aquí expuesto, resulta evidente la importancia clínica que tiene el administrar un tratamiento efectivo con el propósito de modificar este curso clínico. A la fecha se han probado diferentes esquemas de tratamiento, aceptándose que la mejor opción disponible es la combinación del interferón pegilado asociado con ribavirina. Los resultados alcanzados en pacientes no cirróticos o con fibrosis mínima son considerados en términos generales como buenos, la tasa de respuesta viral sostenida 24 semanas posteriores al término del tratamiento es de 54 % a 57 %. La información que se tiene acerca de la eficacia y seguridad del tratamiento del paciente con infección por VHC que se presenta en la etapa de cirrosis compensada o bien con coinfección por VIH es mas limitada, sin embargo, es este grupo de pacientes el que tiene un mayor riesgo de cursar con una enfermedad progresiva, por lo que a continuación se presentaran los resultados y lineamientos para poder manejar ha este grupo de pacientes tomando como base la mejor evidencia disponible. Tratamiento del paciente con cirrosis hepática por virus C. La discusión será dividida en tres aspectos fundamentales: la relativa a la eficacia y seguridad del tratamiento con interferón más ribavirina; en segundo lugar el efecto que tiene el tratamiento sobre el curso progresivo de la cirrosis hacía la etapa de insuficiencia hepática y su descompensación clínica y finalmente, el efecto del tratamiento sobre la aparición tardía de un carcinoma hepatocelular (CHC). Se presentara la información pertinente de cada aspecto seguido de un comentario acerca de peso de la evidencia científica de cada uno de los temas. Eficacia y seguridad del tratamiento en pacientes cirróticos La información disponible acerca de la eficacia y seguridad del tratamiento con interferón (estándar o pegilado) asociado o no con ribavirina en el paciente cirrótico o con transición a

3 Dr. Francisco Bosques 3 cirrosis ha sido derivado principalmente de analizar subgrupos de pacientes incorporados en otros ensayos clínicos; solo existe un estudio publicado en extenso en el que esta población a sido el motivo primordial de la investigación. [4]. En pacientes con cifras adecuadas de leucocitos y plaquetas, el uso tanto de interferón pegilado alfa 2a o pegilado alfa 2b e interferón alfa 2b en combinación con ribavirina han mostrado resultados semejantes, con una respuesta viral sostenida de 41 a 43 %, cifras adecuados pero inferiores a la del grupo de pacientes sin cirrosis (Tabla I) [5, 6]. En relación a la dosis óptima de ribavirina, en el esquema que utilizo interferón alfa 2a se observó que la dosis óptima del medicamento fue 1,000 a 1,200 mg y la duración óptima del tratamiento fue 48 semanas. La disminución en las cifras de leucocitos y plaquetas fue mayor con este esquema que cuando se administro interferón estándar, de manera que en estos enfermos, la monitorización de estos valores debe ser mas estrecha. Un grupo mas problemático es el paciente con cirrosis descompensada. Estos enfermos que llenan criterios suficientes para ser incluidos en un programa de transplante hepático tienen una expectativa de vida a 5 años de solo un 50 %. Existen algunas series de casos que sugieren que es posible lograr la depuración viral, no obstante, se han observado eventos adversos graves amenazantes para la vida, de manera que hasta que se tenga mas información en este tipo de pacientes, su empleo debería de limitarse, en la medida de lo posible a su inclusión en estudios de investigación controlada. Comentario: La calidad de la información disponible nos permite sugerir que el tratamiento con interferón pegilado mas ribavirina en los pacientes con cirrosis compensada esta claramente indicado, en la medida que las cifras de glóbulos blancos y plaquetas permitan tolerar la disminución inducida por el tratamiento, pero el tratamiento esta contraindicado de manera relativa en los enfermos cirróticos con calificación de ChildPugh mayor o igual a 10 puntos. Consideramos la calidad de la información de tipo A en relación al tratamiento del paciente cirrótico compensado y de tipo I en el paciente descompensado. Papel del tratamiento en la progresión de la cirrosis La información disponible al respecto es relativamente escasa y los resultados han sido contradictorios con respecto a su efecto en la frecuencia de descompensación y sobrevida. El estudio EUROHEP de naturaleza retrospectiva, multicéntrica, mostró que la incidencia

4 Dr. Francisco Bosques 4 de descompensación a 5 años fue menor en el grupo tratado (7 %) vs. el no-tratado (26 %) y la probabilidad de sobrevida a 5 años fue mayor en el grupo tratado vs. no tratado (95 % vs. 89 %). En este mismo estudio, cuando se realizó un análisis ajustando las variables de pronóstico en el estado basal (grado de daño hepático, edad) no se pudo mostrar diferencias entre ambos grupos [7]. En el mismo sentido, un estudio hecho en Francia con 99 pacientes con cirrosis en etapa C no mostró diferencias ni en frecuencia de descompensación o en la tasa de sobrevida en un seguimiento a 3 años. [8]. También se han observado resultados alentadores, como los encontrados en un estudio retrospectivo de 103 pacientes hecho en Francia con pacientes cirróticos compensados en etapa A o B de Child-Pugh que mostró que la tasa de descompensación y sobrevida en el grupo tratado vs. no tratado fueron de 32 % vs. 38 % y 92 % vs. 63 %, respectivamente [9]. De igual manera, un estudio de tipo cohorte realizado en Alemania en el que se reclutaron 838 pacientes cirróticos mostró que las variables asociadas con mayor frecuencia de descompensación y menor sobrevida fueron: edad, duración de la infección, consumo excesivo de alcohol e historia de uso de drogas endovenosas en tanto que el tratamiento con interferón tuvo un efecto positivo en ambas variables, con una tasa de sobrevida de 96 % vs. 60 % a 5 años [10]. Probablemente la respuesta definitiva en este tema la tendremos al finalizar el estudio que se esta realizando en la actualidad apoyado por los Institutos Nacionales de Salud en los Estados Unidos, denominado HALT-C, en el que se administra interferón alfa 2a, con el propósito de suprimir la replicación viral para prevenir el desarrollo de complicaciones. En este se incluyen enfermos que han fallado a un tratamiento de interferón pegilado mas ribavirina [11]. Comentario: Esta información nos sugiere que el uso de un esquema efectivo basado en interferón, capaz de inducir una respuesta viral sostenida, se asocia con un menor riesgo de desarrollar complicaciones debidas a falla hepática y tienen una mejor tasa de sobrevida. Desafortunadamente, con los tratamientos empleados hasta la fecha, solo una pequeña proporción mostró dicha respuesta. Debemos matizar nuestra conclusión sobre la base de las características metodológicas de los estudios realizados a la fecha, la mayoría de ellos fueron de tipo retrospectivo o de cohortes y tan solo un estudio fue experimental; el análisis fue realizado post hoc, no se describen en detalle las razones para suspender o dar el

5 Dr. Francisco Bosques 5 tratamiento, además, las características basales de los grupos tratado vs. no tratado eran diferentes, haciendo muy probable un sesgo de selección; tampoco se controla de manera óptima el papel que pudiera tener el consumo excesivo de alcohol sobre la evolución de la cirrosis. Por todo lo anterior, el peso de la evidencia científica respecto al papel del tratamiento con interferón en el paciente con cirrosis por VHC y el efecto benéfico de retrasar el desarrollo de complicaciones correspondería a una recomendación de tipo B. Efecto en el riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular El efecto de la administración de interferón en del paciente con cirrosis por VHC compensada y el riesgo de desarrollar CHC ha sido evaluado en al menos ocho estudios que incluyeron un grupo control. En forma global, se han tratado 1143 pacientes y el grupo control estudiado fue de 880 pacientes. El esquema de tratamiento empleado, la definición de respuesta sostenida (eliminación del RNA del VHC o normalización de ALT) y la duración del período de observación fue heterogéneo entre los estudios. Como se muestra en la tabla 2, al analizar el papel del tratamiento con interferón en la prevención del CHC, se escogió expresa la incidencia para 100 personas año, ajustando de esta manera los diferentes períodos de seguimiento, además se menciona el riesgo relativo con su respectivo intervalo de confianza. Todos los estudios muestran que el tratamiento con interferón disminuye el riesgo de desarrollar un CHC cuando se compara con el grupo control, además, el intervalo de confianza no rebasa la unidad en cinco de ellos. La limitante de esta observación reside en el hecho de que estos estudios son retrospectivos, de tipo cohorte, lo que aumenta la posibilidad de haber incurrido en un sesgo de selección [12]. La información disponible de estudios experimentales prolectivos proviene de un ensayo clínico realizado en Japón con 90 pacientes cirróticos en etapa A de Child-Pugh que fueron seguidos durante un período de 9 años posterior al tratamiento. La incidencia de CHC a 5 años no ajustada fue de 10 % para el grupo tratado con interferón y de 40 % en el grupo no tratado. Un subanálsis tomando en cuenta los factores de riesgo conocido (edad, grado de daño hepático) mostró que el tratamiento fue capaz de disminuir de manera significativa el riesgo relativo de CHC con un valor de 0.25 (IC 95 % 0.12 a 0.52) debiendo señalar además que en el estudio se mostró que un curso de manejo de tan solo 6 meses fue capaz de retrasar la aparición del CHC en aproximadamente 3 años [13].

6 Dr. Francisco Bosques 6 Comentario: Tomando estas observaciones en forma combinada, se pudiera sugerir que el tratamiento con interferón es capaz de prevenir el desarrollo del CHC en el paciente cirrótico por VHC, particularmente en países de Oriente, con una elevada incidencia de CHC. Se debe advertir que muchos de estos estudios no fueron controlados y aleatorios, por lo que se pudo incurrir en un sesgo de selección, así como de que los pacientes eran diferentes en sus condiciones básales, es decir, tenían enfermedad menos grave que los pacientes no tratados, por lo que tenían menos probabilidad de desarrollar esta complicación. Los estudios realizados en países occidentales con baja incidencia de CHC evaluaron un número limitado de pacientes, de manera que en ellos se pudo incurrir en un error de tipo II. Considerando lo anterior, parecería razonable en este momento esperar a estudios controlados, prolectivos, con grupos mas grandes de pacientes y seguidos por un tiempo suficiente antes de poder llegar a conclusiones firmes. Debido a las diferencias geográficas y raciales entre oriente y occidente, resulta no apropiado extrapolar la información entre ambas regiones. La recomendación que podemos hacer en el sentido de tratar al paciente cirrótico por VHC para retrasar el desarrollo de un CHC correspondería a un nivel de evidencia de tipo B. Tratamiento de la coinfección por VHC/VIH. El manejo de la coinfección por VIH y VHC esta evolucionando rápidamente. Los pacientes coinfectados presentan un reto especial en la era de la terapia anti-retroviral altamente efectiva (HAART) y el desarrollo de toxicidad hepática concomitante, la presencia de esteatosis y de citopenias que pueden hacer al paciente no elegible para el tratamiento estándar de la infección por VHC. Se ha observado que el paciente coinfectado tiene una historia natural más breve a la de la infección aislada por el VHC. En un estudio reciente, Di Martino y cols. [14] comparo el tiempo y la causa de muerte entre 54 pacientes coinfectados por VIH/VHC y 391 pacientes con cirrosis hepática por VHC, los que fueron seguidos por 34 meses (rango, meses). Al momento de la biopsia hepática, 95 individuos (21%) tenían cirrosis descompensada y 261 (59%) habían recibido al menos 3 meses de terapia anti-vhc. Durante el seguimiento, 191 pacientes (12% eran VIH positivos) desarrollaron complicaciones: las muertes por enfermedad hepática explicaron el 90% de las complicaciones en el grupo VIH negativo y

7 Dr. Francisco Bosques 7 93% en el grupo de pacientes VIH positivos. Los pacientes coinfectados murieron prematuramente debido a que la cirrosis progresa mas tempranamente. En ambos grupos, el riesgo de muerte temprana se relaciona a falla hepática y no al desarrollo de CHC o hemorragia variceal. En el momento actual no existe un esquema de tratamiento aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento óptimo de la infección por VHC en personas infectadas por el VIH, lo que refleja la ausencia de estudios controlados aleatorios con un número adecuado de individuos con estas características. De esta forma, el momento de iniciar el manejo y la elección del tipo de fármacos se justifica por la progresión mas rápida del daño hepático y en base a los resultados del tratamiento de pacientes no infectados por el VIH. A continuación se señalara los aspectos mas relevantes publicados de este tema: Es posible obtener una respuesta virológica sostenida en el paciente con VIH/VHC. Soriano y cols. [15] han demostrado que es posible la eliminación del RNA del VHC por mas de 3 años posterior al tratamiento con interferón alfa en personas con VIH. La adición de ribavirina al esquema con interferón aumenta la posibilidad de una respuesta virológica en el paciente co-infectado con VIH/VHC. Un análisis preliminar de un grupo de 110 pacientes sorteados a recibir interferón alfa 2b con ribavirina o placebo puso en evidencia la perdida del RNA del VHC a las 12 semanas en el 23 % del grupo combinado vs. 5 % del grupo de interferón solo. La respuesta con el empleo de interferón pegilado mas ribavirina es superior al interferón estándar. Un estudio denominado ACTG a5071 en el cual 134 personas se sortearon al tratamiento con interferón pegilado vs. no pegilado mostró que la respuesta viral sostenida en la semana 24 fue de 44 % vs. 15 %. En el mismo estudio se mostró un efecto favorable en el grupo con genotipo I (33 % vs. 7 %). A pesar de que los estudios in vitro sugieren que la ribavirina puede disminuir la eficacia de la AZT, d4t y el 3TC, además de inducir un aumento de ddl, la información de algunas series de casos muestra que no aumentan los niveles del RNA del VIH con respecto al grupo control. Considerando el beneficio aparente, se recomienda su uso en los enfermos co-infectados con VIH/VHC, con una monitorización cuidadosa.

8 Dr. Francisco Bosques 8 En relación a la tolerancia al tratamiento con interferon, se debe señalar que los pacientes deben tener una buena función de síntesis hepática, definida por un tiempo de protrombina y cifras de albumina sérica normales, sin evidencia clínica de descompensación (ascitis, encefalopatía, hipertensión portal). Los pacientes con esplenomegalia y trombocitopenia importante (< 70,000 plaquetas) pudieran no tolerar el tratamiento con interferón. Debido al uso del tratamiento HAART, los pacientes coinfectados frecuentemente tienen citopenias y el manejo de la hepatitis por VHC frecuentemente exacerbarlas, lo que pudiera limitar la dosis de interferón. De igual manera, el uso del esquema HAART, se puede asociar a hepatotoxicidad. Así mismo, el tratamiento con interferón pegilado se asocia con un mayor riesgo de citopenias. Juárez y cols. [16] han reportado datos preliminares en pacientes que recibieron interferón estándar alfa 2b más ribavirina o interferón pegilado alfa 2b más ribavirina. Observaron una mayor frecuencia de neutropenia en el grupo que recibió la preparación pegilada y también notaron lactacidemia en 4 de 18 pacientes en el tratamiento con interferón más ribavirina. Estos datos deberán ser confirmados en estudios más grandes. Comentario: Los pacientes con coinfección por VHC y VIH deben ser considerados seriamente para dar tratamiento de la infección por VHC, pues como se ha señalado, el curso clínico es mas agresivo y el tiempo necesario para desarrollar cirrosis hepática es mas breve.(recomendación de tipo B). Deberán ser evaluados de manera temprana y de forma análoga a el paciente sin VIH, por lo que se recomienda realizar una biopsia hepática, lo que permite determinar la gravedad de la enfermedad, especialmente la cantidad de fibrosis (recomendación de tipo B). Los datos disponibles muestran que el tratamiento con interferón mas ribavirina se asocia con una tasa de respuesta viral sostenida similar al paciente VIH negativo. La eficacia del interferón pegilado parece ser superior al del interferón estándar pero al parecer se asocia a un mayor grado de citopenias (recomendación de tipo A). Bibliografía 1. Liang TJ, Rehermann B, Sep LB, Hoofnagle JH., NIH Conference. Phatogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med 2000; 132:

9 Dr. Francisco Bosques 9 2. Tong MJ, El-Farra NS, Reikes AR, Co RL., Clinical outcomes after transfusionassociated hepatitis C. N Engl J Med 1995; 332: Fattovich G, Schalm SW, Hepatitis C and cirrhosis. In: Liang TJ, Hoofnagle JH, editors. Hepatitis C: biomedical research reports. San Diego: Academic Press; p Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WG, et al., Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000; 343: Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC, et al., Peginterferon alfa-2b in combination with ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: results of a randomised trial. Lancet. 2001; 358 (9286): Fried MW, Shiffman M, Reddy R, et al. Pegylated (40 Kda) interferon alfa-2a (Pegasys) in combination with ribavirin: efficacy and safety results from a phase III, randomized, actively controlled, multicenter study (abstract). Gastroenterology 2001; 120: A Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al., The European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP). Effectiveness of interferon alpha on incidence of hepatocellular carcinoma and decompensation in cirrhosis type. C. J Hepatol 1997; 27: Valla DC, Chevallier M, Marcellin P, et al., Treatment of hepatitis C virus related cirrosis: a randomised, controlled trial of interferon alfa-2b versus no treatment. Hepatology 1999; 29: Serfaty L, Aumaitre H, Chazouilléres O, et al., Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-relateed cirrosis. Hepatology 1998; 27: Niederau C, Lange S, Heintges T, et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of large prospective cohort study. Hepatology 1998; 28: HALT-C 12. Fattovich G, Schalm SW, Effect of antiviral therapy for chronic viral hepatitis on patient survival. In: Arroyo V, Bosch J, Bruix J, et al. editors. Therapy in Hepatology. Barcelona: Medicina stm Editores, S.L p Nishiguchi S, Shiomi S, Nakatani S, et al., Prevention of hepatocelular carcinoma in patients with chronic active hepatitis C and cirrhosis. Lancet 2001; 357: Di Martino V, Cavallaro L, Ezenfis J, et al. Impact of HIV coinfection on the age and the cause of death in patients with HCV cirrhosis. Program and abstracts of the 52nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 9-13, 2001; Dallas, Texas. Abstract Soriano V, García-Samaniego J, Bravo R, et al. Interferon alfa 2b for the treatment of chronic hepatitis C in patients infected with HIV. The hepatitis-hiv Spanish Study Group. Clin Infect Dis 1996; 23: Juarez A, Esteban J, Sauleda S, et al. Randomized trial of Intron A and ribavirin versus Peg-Intron and ribavirin in HIV HCV coinfected patients. Interim report on safety data. Program and abstracts of the 52nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 9-13, 2001; Dallas, Texas. Abstract 985.

10 Dr. Francisco Bosques 10 Tabla I. Comparación del tratamiento con interferón pegilado alfa 2a y alfa 2b mas ribavirina en pacientes con cirrosis vs. sin cirrosis. Pacientes con cirrosis o transición a cirrosis IFN alfa 2b (1.5 µg/semana) + ribavirina 1000/1200 mg día IFN alfa 2a (180 µg/semana) + ribavirina 1000/1200 mg día 43 % 43 % Pacientes sin cirrosis 51 % 58 %

11 Dr. Francisco Bosques 11 Tabla II. Resultados de estudios acerca del efecto del tratamiento con interferón y la incidencia de carcinoma hepatoceluar. Autor Tipo de estudio # pts. # pts. Seguimiento Incidencia de Incidencia de RR IC 95 % tratados control años (rango) CHC grupo Rx CHC grupo control Mazzella et. al CR (1 6) Fattovich et al CR ( ) Bruno et al CP (5 7) Serfaty et al CR (0.5 6) Italia CR ND ND ND Niederau et al CP (0.5 10) Valla et al ECC (ND) Yoshida et al CR (3 10) Abreviaciones: CR cohorte retrospectiva; CP cohorte prospectiva; ECC ensayo clínico controlado; RR riesgo relativo; IC intervalo de confianza