Farmacogenetica y avances en el tratamiento de la hepatitis C

Transcripción

1 Nuevas Perspectivas en el Tratamiento de las Enfermedades Hepáticas Farmacogenetica y avances en el tratamiento de la hepatitis C Enrique Ortega.Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario de Valencia

2 Hepatitis C La evidencia El futuro próximo El futuro

3 La evidencia Historia Natural de la Hepatitis C Infeccion Prevalencia : 2% Población general 55% en Coinfectados Curso Fulminante( Excepcional) Hepatitis Aguda Recuperacion(20-30%) Hepatitis Cronica Leve Moderada Grave 5-10 años 5-10 años Cirrosis Compensada Cirrosis Descompensada Hipertension Portal 5-10 años Carcinoma Hepatocelular Muerte

4 Tratamiento de la Hepatitis en Monoinfectados HCV Porcentajes de RVS IFN 24 wks IFN 48 wks IFN/RBV 24 wks IFN/RBV 48 wks PEG-IFN PEG/RBV Fuente: Multiples ensayos randomizados

5 RSV (%) Eficacia del tratamiento de la HCC en Monoinfectados IFN a-2b + RBV g PEG-IFN α-2a 40 KD 180 µg + RBV 1 1.2g 43 PEG IFNs + RBV. RVS (Genotipo/Carga viral) SVR (%) IFN a-2b + RBV g PEG-IFN α-2b 12 KD 1.5 mg/kg + RBV 800 mg x 10 6 copias//ml >2 x 10 6 copias//ml Genotipo 2/3 0 2 x 10 6 copias//ml >2 x 10 6 copias//ll Genotipo 2/3 Genotipo 1 Genotipo 1 *Los resultados corresponden a 2 ensayos diferentes MW Fried y col. N Engl J Med.,2002 M Manns y col. Lancet.,2001

6 50% 40% PEGs IFNs en hepatitis crónica C-HIV Respuesta sostenida RIBAVIC APRICOT 40% 30% 27 % 20% 20% 20% 10% 12% 0% IFN α-2b + RBV PEG-IFN α- 2b 12 KD + RBV IFN α-2a + RBV PEG-IFN α- 2a 40 KD PEG-IFN α- 2a 40 KD + RBV

7 Eficacia del tratamiento de la HCC en Coinfectados Respuesta sostenida 90% RIBAVIC APRICOT 70% Genotipos 2, 3 y 5 Genotipos 2, 3 y 4 62% 50% 43 % 44 % 36% 30% 20% 10% 0% IFN α-2b + RBV PEG-IFN α- 2b 12 KD + RBV IFN α-2a + RBV PEG-IFN α- 2a 40 KD PEG-IFN α- 2a 40 KD + RBV

8 Eficacia del tratamiento de la HCC en Coinfectados Respuesta sostenida 50% 40% RIBAVIC APRICOT 30% Genotipos HCV 1 y 4 Genotipo HCV 1 29% 20% 10% 6 % 17 % 7% 14% 0% IFN α-2b + RBV PEG-IFN α- 2b 12 KD + RBV IFN α-2a + RBV PEG-IFN α- 2a 40 KD PEG-IFN α- 2a 40 KD + RBV

9 Eficacia del tratamiento de la HCC en Coinfectados M78024

10 Predictores de respuesta en Monoinfectados Ferenci et al J Hepatol

11 La evidencia El futuro El futuro inmediato.

12 El futuro Proximo: Nuevas terapias frente al VHC Nuevos interferones Taribavirin hydrochloride (viramidine) Profármaco de la Ribavirina R1626 Inhibidor de la Polimerasa del VHC Telaprevir (VX-950) Inhibidor de la proteasa del VHC

13 Ribavirin-Like Medications

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17 PROVE 2: Telaprevir + PegIFN ± RBV in Treatment-Naive HCV GT 1 Patients Wk 12 Wk 24 Wk 36 Wk 48 Placebo + PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV mg QD (n = 82) Treatmentnaive patients infected with HCV genotype 1* (n = 323) Telaprevir 750 mg every 8 hrs + PegIFN alfa-2a + RBV (n = 81) Telaprevir 750 mg every 8 hrs + PegIFN alfa-2a + RBV (n = 82) Telaprevir 750 mg every 8 hrs + PegIFN alfa-2a (n = 78) PegIFN alfa-2a + RBV (n = 81) Follow-up Follow-up Follow-up *Patients received telaprevir 1250-mg loading dose or placebo based on the arm to which they were randomized. Patients received 12 or 24 weeks regardless of whether RVR occurred. Dusheiko G, et al. EASL Abstract. 58

18 PROVE 2: SVR and Relapse Rates (ITT) SVR* (%) P =.01 P = P > Relapse, % (N) PegIFN/RBV 48w (n=82) * PegIFN/RBV48w arm SVR12 (12-weeks follow-up post-treatment) Dusheiko G, et al. EASL Abstract. 58 TPV 12w+ PegIFN/RBV 24w (n=81) TPV 12w+ PegIFN/RBV 12w (n=82) TPV 12w+ PegIFN 12w (n=78) 20 (45) 14 (56) 29 (63) 48 (46)

19 El futuro:recuerdo Cromosoma Núcleo Célula ADN Gen

20 Desoxirribosa Fósforo Enlaces de hidrógeno Bases nitrogenadas Timina * Adenina ** Guanina ** Citosina * Codón * Pirimidinas ** Purinas Nucleósido: base + desoxirribosa Nucleótido: base + desoxirribosa + fósforo Locus Un gen consta de 10 2 a 10 6 locus

21 Antes Después Radiaciones u otras causas Variaciones en la secuencia de ADN: Mutaciones ocurren en < del 1 % de la población Polimorfismos ocurren en > del 1 % de la población

22 Polimorfismos de un único nucleótido (SNP) Son variaciones de una pareja de bases Suponen el 90 % de la variación genética Dos tercios son citosina timina (y guanina adenina en la cadena complementaria) Suelen transmitirse y mantenerse de generación en generación Alelos y haplotipos Las distintas formas (debidas a las variaciones) de un mismo gen se llaman alelos Los haplotipos son fragmentos o grupos de genes que se transmiten juntos de generación en generación

23 El genoma humano 46 cromosomas genes millones de pares de nucleótidos Más del 99 % de las secuencias son iguales en todas las personas 3 millones de polimorfismos de un único nucleótido (single nucleotide polymorphisms [SNP]) Implicaciones Mejor conocimiento de las enfermedades y del riesgo de padecerlas Desarrollo de procedimientos diagnósticos Desarrollo de tratamientos Previsión de la respuesta a los tratamientos National Genome Research Institute, NIH,

24 Aplicabilidad del proyecto del genoma humano Bioinformática Genómica Mapa del genoma humano Medicina individualizada Ética Jurisprudencia * * Ley 41/2002, Reguladora de la Autonomía del Paciente

25 Farmacogenómica y farmacogenética Ambos términos se refieren al estudio de las bases genéticas de la variabilidad en la respuesta la los medicamentos La farmacogenética se refiere a las consecuencias de las variaciones existentes en un solo gen La farmacogenómica se refiere a las consecuencias de las variaciones existentes en más de un gen

26 Fármaco Genes Farmacocinética Absorción Distribución Metabolismo Excreción Farmacodinámica Mecanismo de acción Efectos bioquímicos y fisiológicos Resultado clínico Eficacia Toxicidad

27 Especialidades en las que la farmacogenómica está más desarrollada Psiquiatría Oncología Factores de riesgo cardiovascular Farmacogenómica e infección por el VIH Psiquiatría Oncología Cardiovascular Efectos secundarios Hipersensibilidad a abacavir Hipersensibilidad a nevirapina Hiperbilirrubinemia por atazanavir Lipodistrofia por análogos de nucleósidos Metabolismo/eficacia terapéutica Efavirenz Nelfinavir Desarrollo de nuevos fármacos Antagonistas del receptor CCR5 Distribución por especialidades de los 100 últimos artículos encontrados en Medline * General Infecciones Otros Búsqueda: Pharmacogenetics OR pharmacogenomics (20/05/2006) 24 34

28 Farmacogenetica :El fármaco correcto el paciente indicado. para

29 Cómo imaginan los médicos el futuro? Problemas resueltos Nuevos problemas en 2020

30 Farmacogenetica: Indice por Grado de Importancia (6) Farmacogenetica

31 Farmacogenetica (10)

32 Farmacogenetica (10)

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34 Factores que se asocian con una mayor progresión fibrotica en la hepatitis C

35 JViralHepat 2007;14(10):675â 68

36 JViralHepat 2007;14(10):675â 68

37 JViralHepat 2007;14(10):675â 68

38 Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes con HCC Gen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE HLAII HLA DRB1*11 HLA DRB1*03 HLADRB1*01 Protege Progresión AVE HLA I HLA B44 RS Citoquinas TGF-beta I Angiotensinogeno -25 Arg/Pro -29 C/C -6G/A Progresión RS TNF -238ª -308A IL-10 ACC/ATA AA No asociación No asocia ción IL-6-6 C/C AVE RS

39 Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes con HCC Gen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE Moleculas reguladoras de la entrada del VHC en el hepatocito APO E &4 alelo Protege RS CCR5 az VHSE D TT Progresión AVE Rantes -408 No Efecto No Efecto MCP-2 Q46K Progresión

40 Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes con HCC Gen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE Genes reguladores del metabolismo del hierro HFE H63D C282Y Progresión Progresión No Efecto SCL11A1 Alelo 3 Progresión TB Genotipo 2/2 Protege TfR1 No No Efecto No NRAMP2 C1303A No No Efecto No Genes Implicados en el desarrollo de fenómenos trombóticos Factor V Arg506Gln Progresión Protrombina G20210A No Efecto No Efecto

41 Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes con HCC Gen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE Genes Codificadores de proteínas antivirales MxA -88T RS 5!-2!-OAS -3!UTR GG No Asociación PKR Largo/largo RS

42 Conclusiones Los próximos tratamientos frente a las nuevas dianas del ciclo replicativo del VHC son prometedores En farmacogenetica aun es pronto todavía para dar respuestas seguras a la mayoría de las cuestiones planteadas Las muevas tecnologías inicialmente supongan un coste inmediato más alto, a la larga pueden producir no sólo mejoras en salud, sino también reducciones de los costes globales del tratamiento. Cuales terminaran su desarrollo? Cuales serán eventualmente los usados?

43 20-22 de Mayo 2009