Hepatitis C Como melhorar a resposta ao tratamento?

Transcripción

1 III Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia 4 e 5 de abril de Curitiba - PR - Brasil Hepatitis C Como melhorar a resposta ao tratamento? Jorge Daruich Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires GEDyT

2 Hepatitis crónica C sin o con cirrosis Objetivo del tratamiento

3 Hepatitis crónica C sin o con cirrosis compensada Objetivo del tratamiento REVERTIR LA HISTORIA NATURAL

4 Hepatitis crónica C sin o con cirrosis compensada Objetivo del tratamiento REVERTIR LA HISTORIA NATURAL Primarios (= curación) Erradicar el virus Evitar la progresión (histológica) Desaparición de los síntomas Secundarios (= prevención) Disminuir la progresión de la fibrosis Disminuir la progresión a la cirrosis Evitar la descompensación Prevenir el HCC

5 Hepatitis crónica C sin o con cirrosis compensada Cuál es el mejor tratamiento? Interferón Peguilado (PEG IFN) + Ribavirina Consenso Latinoamericano (México), ALEH, Consenso AAEEH (Argentina), 2004/2007. Consenso NIH (USA), Consenso AFEH (Francia), Consenso Sueco, 2002.

6 PEG IFN alfa. RVS HCV RNA (-) RVS (%) Cirrosis Hepatitis crónica 25% Hepatitis crónica 28-39% Cirrosis 30% 0 8% IFN α 2a 3 MUI/tiw PEG IFN α 2b 12 KD 1 μg/kg PEG IFNα 2a 180 μg PEG IFNα 2a 180 μg J Heathcote NEJM, 2000 K Lindsay Hepatology, 2001 S Zeuzem NEJM, 2000 J Heathcote NEJM, 2000

7 PEG IFN alfa + Ribavirina. RVS % HCV RNA (-) 56% 63% RVS (%) PEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg + RBV M Manns Lancet 2001 PEG IFNα 2a 180 μg + RBV M Fried NEJM 2002 PEG IFNα 2a 180 μg + RBV S Hadzjiannis Ann I Med 2004

8 PEG IFN + RBV en HCV. RVS Fibrosis 3-4: 24% (n = 306) RVS (%) 75% 65 % 60% 50% 30% Sin cirrosis Cirrosis 0% PEG IFNα 2a 180 μg + RBV PEG IFNα 2a 180 μg + RBV SJ Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004; 140:

9 Hepatitis C. Avances en el tratamiento IFNα IFNα-RBV PEG IFNα PEG IFNα-RBV RVS (%) Años 54

10 Hepatitis C. Avances en el tratamiento PEG IFNα-RBV En la práctica diaria se puede incrementar el porcentaje de RVS?

11 Hepatitis C. Avances en el tratamiento PEG IFNα-RBV En la práctica diaria SI se puede incrementar el porcentaje de RVS Estrategias

12 Optimización de la terapia para mejorar la respuesta. Estrategias Factores relacionados con menor RVS No modificables Edad Raza Cirrosis Genotipo HCV Viremia HCV Modificables Diagnóstico Comorbilidades Tratamiento

13 Optimización de la terapia para mejorar la respuesta. Estrategias Factores relacionados con menor RVS No modificables Edad Raza Cirrosis Genotipo HCV Viremia HCV Modificables Diagnóstico Comorbilidades Tratamiento

14 RVS (%) Cuál es el mejor momento para tratar la Hepatitis crónica C? Edad al momento de la terapia en HCV PEG IFNα 2a + Ribavirina Edad (Años) G Foster y col. Scand J Gastroenterology 2007, 42:

15 Optimización de la terapia para mejorar la respuesta. Estrategias Factores relacionados con menor RVS No modificables Edad Raza Cirrosis Genotipo HCV Viremia HCV Modificables Diagnóstico Comorbilidades Tratamiento

16 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Información escasa y/o inadecuada al paciente y su entorno (Mitos sobre la enfermedad, el tratamiento y los efectos adversos), Evaluación pretratamiento insuficiente: antecedentes personales y familiares, metabóliconutricional, CV, estado emocional, oftalmológica, alcoholismo, tabaquismo, etc., Diagnóstico incompleto de la enfermedad hepática,

17 Relación médico paciente Informar-educar al paciente y a su entorno familiar y social Hepatitis C, historia natural, comorbilidades, transmisión, vacunación, terapéutica, etc. Controles periódicos y eventual asistencia a grupos de soporte. Efectos adversos del tratamiento. Riesgo teratogénico de la terapia: métodos anticonceptivos hasta 6 meses después de finalizado el tratamiento.

18 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Información escasa y/o inadecuada al paciente y su entorno (Mitos sobre la enfermedad y el tratamiento, y efectos adversos), Evaluación pretratamiento insuficiente: antecedentes personales y familiares, metabólico-nutricional, cardiovascular, estado emocional, oftalmológica, alcoholismo, tabaquismo, etc., Diagnóstico incompleto de la enfermedad hepática,

19 Hepatitis C Qué debemos conocer antes de comenzar el tratamiento de la Hepatitis C?

20 Qué debemos conocer antes de comenzar Hepatitis C el tratamiento de la Hepatitis C? Evaluaciones pretratamiento Antecedentes personales y familiares. Entorno sociofamiliar Comorbilidades (Alcohol, S. metabólico), Fármacos Estilo de vida Examen Físico Evaluaciones: Oftalmológica, Psiquiátrica, Cardiovascular, Respiratoria, Nutricional, Vacunas HAV - HBV Biopsia hepática Laboratorio de Rutina Glucemia, Función renal Colesterol, HDL, TG Bil, AST, ALT, FA, GGT, CPr Proteinograma electroforético TSH, ATPO, FAN, AML Ferritina, HOMA-I Genotipo y viremia HCV HBV, HAV, HIV Prueba de embarazo

21 Cirrosis. Clasificación de Child-Pugh Puntaje Variable Encefalopatía hepática Ausente I-II III-IV Ascitis Ausente moderada Tensa Bilirubina (mg/dl) <2 2-3 >3 Albúmina Sérica (g/dl) > <3 Concentración de protrombina (%) > <30 >6 Grupo A: 5-6 puntos; grupo B: 7-9; grupo C: >10 Cirrosis compensada L Ruiz del Arbol y col. Hepatology 2003;38:

22 Esteatosis HCV y esteatosis Población general (adultos): 10-24% Adultos obesos: 57-74% Niños: 2-3% Niños obesos: 22-53% HCV: 50-60% S Bellentani y col. AnnInternMed2000; 132: P Angulo. N Engl J Med 2002: 346: S Canseco y col. Congreso AAEEH 2003, O 14. ZM Younossi y col. J Clin Gastroenterol 2004; 38: A Lonardo y col. Gastroenterology 2004; 126: JD Browning y col. Hepatology 2004; 40:

23 HCV. Esteatosis y progresión Genotipo HCV (n= 254) Gt 1 Gt 2 Gt (60%) 69 (27%) 32 (13%) Biopsias (n= 254) Esteatosis 129 (50,8%) Esteatosis 20% 51 (20,1%) Fibrosis severa (estadio 3 4) 45 (18,0%) S Canseco y col. Congreso AAEEH 2003, O 14.

24 Esteatosis (%) Fibrosis y esteatosis en hepatitis crónica C 44% Fibrosis (estadio 1-2) (p=0.0000) 80% Fibrosis (estadio 3-4) (n= 254) S Canseco y col. Congreso AAEEH 2003, O 14.

25 HCV e insulinoresistencia IR= Score HOMA-IR (Mediana U) Controles sanos NAFLD HCV G1b HCV G3a A Lonardo y col. J Hepatol 2006; 44:

26 4 HCV e insulinoresistencia IR= 2.26 Score HOMA-IR (Mediana U) Controles sanos NAFLD HCV G1b HCV G3a Hepatitis C: riesgo incrementado de DBT2 (3.8-11) A Lonardo y col. J Hepatol 2006; 44: V Ratziu y col. Curr Gastroenterol Rep 2004; 6:22 29.

27 HCV. Insulinoresistencia y RVS RVS (%) % (p= 0.007) 61% 0 Insulinoresistencia Sin insulinoresistencia M Romero-Gomez y col. Gastroenterology 2005; 128:

28 Síndrome metabólico, NAFLD y HCV Esteatosis: mayor progresión de la fibrosis IR: viremia HCV elevada IR: podría inhibir la inmunidad celular IR, esteatosis y/o NASH: disminuyen RVS H Conjeevaram y col. Hepatology 2007; 45: P Bedossa y col. Hepatology 2007; 46:

29 Síndrome metabólico, NAFLD y HCV Esteatosis: mayor progresión de la fibrosis IR: viremia HCV elevada IR: podría inhibir la inmunidad celular IR, esteatosis y/o NASH: disminuyen RVS Conducta Evaluación nutricional: plan de alimentación y actividad física rutinaria. AJ McCullough. Postgraduate Course. AASLD Meeting 2006.

30 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Periodo terapéutico Suministro y almacenamiento incorrectos Falta de protocolos terapéuticos Dosis inadecuadas de los fármacos Interrupción prematura de un tratamiento eficaz

31 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Suministro y almacenamiento Suministro sin interrupciones, PEG IFN: cadena de frío (NO congelar), Ribavirina: temperatura ambiente (NO guardar en heladera).

32 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Suministro y almacenamiento incorrectos Falta de protocolos terapéuticos Dosis inadecuadas de los fármacos Interrupción prematura de un tratamiento eficaz

33 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Protocolos terapéuticos Protocolizar el tratamiento (enfoque interdisciplinario) y adaptarlo al enfermo, Manejo precoz y adecuado de los efectos adversos, No interrumpir la terapia antes del tiempo establecido

34 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Depresión Intratratamiento (20-30%)

35 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Depresión Intratratamiento (20-30%) Pretratamiento (20-65%)

36 HCV. Depresión pretratamiento Edad x : 46 ±14 años 55,8% Sexo 44,2% n= 86 Mujeres Varones Depresión: 24,41%

37 HCV. Depresión pretratamiento 70 Grados de depresión Porcentaje (%) % 5% 10% 19% 0 Leve Moderada M. severa Severa Grados

38 HCV. Terapia con antidepresivos 27 Con depresión basal Desarrollan depresión Test de Beck Semana 4 Semana 8 Semana 12

39 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Depresión intratratamiento Salud mental pretratamiento intesidad de las manifestaciones durante el tratamiento, Escuchar y observar con mucha atención, Normatizar conductas diagnóstica y terapéutica, Grupos de soporte, Antidepresivos si fuese necesario (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Venlafaxina), Ideación suicida suspender tratamiento.

40 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Alteraciones hematológicas (3-85%) Neutropenia. Conducta RAN <750/ml: Reducir dosis de PEG IFN GCSF: 300 μg/semana para mantener RAN >750/ml. En cirrosis y coinfección HIV-HCV RAN >1000/ml

41 Estrategias para mejorar la respuesta. Problemas modificables más frecuentes Anemia. Conducta Hb <10g/dl. Reducción de dosis Eritropoyetina. Dosis: a UI/s Función cardíaca Anemia. Puede exacerbar coronariopatías o afectar la función, Evaluación cardiovascular en >40años, Control de Fc y TA en todas las consultas,

42 Tratamiento de la hepatitis crónica C. Impacto de la RBV Recidiva postratamiento HCV RNA (+) al 6to. mes postratamiento Recidiva (%) IFN IFN-RBV PEG IFN PEG IFN-RBV

43 Tratamiento de la hepatitis crónica C. En G2-3 menor dosis y menos tiempo de RBV RVS (%) semanas 48 semanas 82% 81% 76% 76% (96) (144) (99) (153) PEG IFNα 2a RBV 800 mg/d PEG IFNα 2a RBV g/d PEG IFNα 2a RBV 800 mg/d PEG IFNα 2a RBV g/d S Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004;140:

44 Tratamiento de la hepatitis crónica C. En G1 mayor dosis y más tiempo de RBV RVS (%) semanas 48 semanas 29% 42% 41% 52% 10 0 (101) (118) (250) (271) PEG IFNα 2a RBV 800 mg/d PEG IFNα 2a RBV g/d PEG IFNα 2a RBV 800 mg/d PEG IFNα 2a RBV g/d S Hadziyannis y col. AnnInternMed2004;140:

45 Ribavirina y replicación del HCV Unión al receptor y endocitosis Transporte y liberación Fusión y desnudamiento RNA(+) Ensamble del virión Traducción y procesamiento de la poliproteína Replicación del RNA Inhibición de IMPDH Inhibición directa de la replicación viral Inmunomodulación Mutagénesis BD Lindenbach, CM Rice. Nature 2005; 436: N Dixit, A Perleson. Cell Mol Life Sci 2006; 63:

46 Ribavirina y mutaciones del HCV Sin tratamiento Viremia HCV (log10 cp/ml) Ribavirinemia <50ng/ml 2129 ng/ml 2936 ng/ml RBV IFN 6 MUI/d + RBV Días Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:

47 Ribavirina y mutaciones del HCV Sin tratamiento RBV Viremia HCV (log10 cp/ml) Ribavirinemia <50ng/ml 2129 ng/ml 2936 ng/ml IFN 6 MUI/d + RBV Días Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:

48 Ribavirina y mutaciones del HCV Sin tratamiento RBV Viremia HCV (log10 cp/ml) Ribavirinemia <50ng/ml 2129 ng/ml 2936 ng/ml IFN 6 MUI/d -IFN 6 MUI/tiw Días Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:

49 Ribavirina y mutaciones del HCV Región NS5A y NS5B Total: Mayor cantidad de mutaciones pre y posribavirina (Significancia estadística) RVS vs. NR: Mayor cantidad de mutaciones pre y posribavirina (Significancia estadística) Efecto de la RBV: IFN dependiente Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:

50 RVS en G1. Reducción de dosis de RBV PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV g/d Reducción de dosis PEG IFNα 2a 180 μg/s: 27% RBV mg/d: 43% (n=569) KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:

51 RVS en G1. Reducción de dosis de RBV PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV g/d (n=569) RVS (%) % 60 62% 57% % (245) (81) (68) (33) 0 > Dosis acumulada de RBV (%) KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:

52 RVS en G1. Reducción de dosis de RBV PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV g/d (n=569) RVS (%) % % 57% Dosis RBV <60% p= % (245) (81) (68) (33) > Dosis acumulada de RBV (%) KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:

53 RVS (%) RVS en G1. Reducción de dosis de RBV 80 PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV g/d (Dosis acumulada de RBV >97% en s1-12) Dosis acumulada de RBV s13-48/rvs 70 67% 60 62% 57% % (245) (81) (68) (33) 0 > Dosis acumulada de RBV (%) KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:

54 RVS (%) RVS en G1. Reducción de dosis de RBV 80 PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV g/d (Dosis acumulada de RBV >97% en s1-12) Dosis acumulada de RBV s13-48/rvs 70 67% 60 62% 57% 50 p= % (245) (81) (68) (33) 0 > Dosis acumulada de RBV (%) KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:

55 Retratamiento en No Respondedores PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV g/d (n=936) ML Shiffman y col. Gastroenterology 2007; 132:

56 Retratamiento en No Respondedores PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV g/d (n=936) ML Shiffman y col. Gastroenterology 2007; 132:

57 Retratamiento en No Respondedores PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV g/d (n=936) Semana 1-12 Suspensión de RBV >7 días: RVS 9% Olvido >14 días de RBV: RVS 9% Suspensión definitiva de RBV: RVS 3% PEG IFN <80% dosis: RVS 41% a 15-21% ML Shiffman y col. Gastroenterology 2007; 132:

58 Anemia en HCV G1 tratados con PEG IFN -RBV. Factores predictivos Anemia precoz ( Hb >2.5 g/dl): 42% Factores predictivos (n=555) Raza negra y asiática Nivel basal de Hb Cirrosis Descenso de Hb (1.5 mg/dl hasta la S2) Dosis acumulada de PEG IFN alfa 2a J Reau y col. AASLD Boston (Abst.)

59 Manejo de los efectos adversos Efecto de la r-hu EPO alfa en la dosis de RBV en pacientes con IFN + RBV p<0.008 NH Afdhal y col. Gastroenterology 2004;126:

60 Manejo de los efectos adversos Efecto de la r-hu EPO alfa en la dosis de RBV en pacientes con IFN + RBV p<0.008 NH Afdhal y col. Gastroenterology 2004;126:

61 Manejo de los efectos adversos Efecto de C.E.R.A en renales crónicos IC Macdougall y col. Int J Clin Pract 2006, 60, 12,

62 Optimización de la terapia contra el HCV. Cómo incrementar la RVS? Evaluación pretratamiento global Información adecuada al paciente y al grupo familiar Discutir mitos sobre la enfermedad y el tratamiento Informar sobre la importancia del suministro permanente y del almacenamiento correcto Protocolizar la terapéutica y adecuarla al enfermo Infraestructura para tratar precozmente adversos Completar tiempo y dosis de tratamiento Mejor calidad de vida = mayor adherencia