Impacto de la infección por virus de la hepatitis B y C en el trasplante cardíaco. Manejo pre y postrasplante

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1 Virus hepatotropos - Ponencia Impacto de la infección por virus de la hepatitis B y C en el trasplante cardíaco. Manejo pre y postrasplante Luis Almenar Bonet, Marino Blanes Juliá Servicio de Cardiología Hospital Universitario La Fe, Valencia INTRODUCCIÓN La infección en los pacientes trasplantados cardíacos (TC) es un problema de primer orden. Tanto es así, que en el último Registro Español de Trasplante Cardíaco publicado, el 18% de los fallecimientos es por infección grave (1). Las infecciones por virus en los receptores de un TC son frecuentes, tienen una etiología muy variada y ocasionan una elevada morbilidad. Los principales factores de riesgo son el tratamiento inmunodepresor y el propio corazón trasplantado, que actúa como eficaz vehículo de transmisión de diversos microorganismos. Las manifestaciones clínicas y la gravedad de estas infecciones son muy variadas, pueden ser asintomáticas o causar una enfermedad diseminada con capacidad para afectar a cualquier órgano. En los receptores de un TC, las infecciones por virus tienen un curso más agresivo que en la población general y se asocian con otras manifestaciones exclusivas y tan dispares como el síndrome linfoproliferativo o la enfermedad vascular del injerto (2, 3). INCIDENCIA En estos pacientes, las infecciones víricas son, después de las bacterianas, las más frecuentes. La incidencia de las infecciones víricas sintomáticas es de 20 a 75 casos por cada 100 TC y, aunque se manifiestan como infecciones leves, en ocasiones producen invasión de órganos y pueden tener una evolución fatal. Las infecciones por virus tienen una cronología de presentación propia durante el periodo postrasplante. Las infecciones por el virus herpes simple son las más precoces y ocurren durante el primer mes postc, momento en el que predominan las infecciones bacterianas. En el segundo mes aparecen las infecciones por citomegalovirus, que se extienden al tercer mes y, luego, descienden con rapidez. Más tardías son las infecciones por el virus varicela-zóster, alrededor del sexto mes. Es en esta fecha cuando suelen aparecer las manifestaciones clínicas de los virus de la hepatitis B y C (VHB y VHC) y el síndrome linfoproliferativo postrasplante (4). Nuestro grupo analizó 146 TC consecutivos con intención de estudiar la transmisión y el desarrollo de enfermedades infecciosas en estos pacientes. La descripción del método y la incidencia de infecciones víricas se pueden ver en las diapositivas 6 y 7. POSIBILIDADES DE CONTAGIO Debido a su menor incidencia, la importancia de la infección del VHB y VHC en el TC es menor que en los receptores de trasplante hepático y renal. Estos virus pueden afectar al TC en la selección del candidato, en la selección del donante y en el periodo postrasplante. El estado de portador crónico AgHBs suele ser una contraindicación para el TC, y obliga a excluir la presencia de enfermedad hepática asociada. El riesgo de transmisión del VHB, a través de los órganos de donantes con AgHBs positivo, es elevado y la infección así adquirida tiene mal pronóstico. Por ello, se rechazan como donantes de órganos los pacientes 217

2 con AgHBs positivo, aunque se podrían utilizar para receptores con AgHBs positivo. También se ha demostrado la transmisión del VHB a través de los órganos (hígado y riñón, pero no corazón) de donantes con AgHBs negativo, pero con AcHBc positivo e IgM- HBc negativo. El impacto de la infección por estos virus en el TC se considera bastante escaso. No obstante, en series de trasplante cardíaco se han dado prevalencias superiores al 10% ya que, como se ha mencionado, el porcentaje de pacientes trasplantados con serologías positivas de virus hepatotropos es muy bajo y suele ser motivo de contraindicación del receptor o de no aceptación del donante. La única situación, que se da con más frecuencia, es la hepatitis de novo. Así, por ejemplo, en el Registro Español de Trasplante Cardíaco, el porcentaje de donantes aceptados con VHC+ es del 0,6% y con VHB+ (AgHBs) del 0%. En cuanto a receptores, el porcentaje de pacientes trasplantados con VHC+ es del 3,5% y el de AgHBs+ muy bajo, aunque no se puede saber con exactitud ya que no esta protocolizada la recogida de este dato. Tampoco se registran datos sobre la incidencia de hepatitis de novo en estos pacientes. HEPATITIS B La hepatitis B está causada por un pequeño virus ADN de la familia Hepadnaviridae, que presenta un marcado hepatotropismo (aunque está presente en zonas extrahepáticas) y produce disfunción hepática. Su único reservorio natural es el hombre. Su vía de transmisión es parenteral (contacto con sangre o tejidos infectados), sexual y materno-fetal (5). La proteína expresada en la superficie externa del virión (envoltura) se denomina antígeno de superficie (AgHBs). En la parte central (nucleocápside) se expresa en su capa interna el antígeno del núcleo (core) (AgHBc) y el antígeno e (AgHBe) que es una proteína soluble. El contacto del virus con el sistema inmune desencadena la síntesis de anticuerpos contra los antígenos mencionados, así como respuestas de inmunidad celular cuya importancia relativa en la patogenia de la hepatitis no está demasiado aclarada. El patrón secuencial de aparición de los diferentes anticuerpos sirve para definir la evolución de la infección y tiene valor diagnóstico. Los patrones típicos se describen a continuación: Infección aguda en la población general Las consecuencias de la infección aguda por el VHB son muy variables. El período de incubación oscila de 2 a 6 meses. Tras él, una mayoría de pacientes (90-95%) tienen una enfermedad autolimitada caracterizada por la aparición en su suero de AgHBs, AgHBe y ADN del VHB, que se resuelve antes de los 6 meses con la producción de anticuerpos. Con frecuencia, este proceso puede resultar asintomático, aunque en el otro extremo de gravedad nos encontramos con la hepatitis fulminante que ocurre en un 1% de los casos de enfermedad aguda y tiene una mortalidad del 60-90%. En aproximadamente un 5% de los pacientes que han sufrido una infección por VHB permanece el AcHBc como único marcador serológico de infección (6). Infección crónica en la población general En nuestro medio, alrededor de un 5% de individuos adultos infectados por el VHB no desarrollan una respuesta inmunológica adecuada y quedan como portadores crónicos del virus. Se definen serológicamente por la persistencia continuada del AgHBs durante más de 6 meses y tienen característicamente niveles altos de AcHBc, presencia de AgHBs y altos niveles de ADN del VHB (por lo menos durante los años iniciales). El grado de daño hepatocelular es variable y habitualmente se clasifica según tres patrones histológicos: hepatitis crónica persistente, hepatitis crónica activa y cirrosis. Se estima que un 25% desarrolla cirrosis. A menudo no hay relación entre el daño histológico y la sintomatología. El riesgo de hepatocarcinoma aumenta en los portadores de AgHBs, especialmente en aquellos con cirrosis (7). Infección por VHB en pacientes trasplantados La historia natural de la infección por VHB en pacientes trasplantados es menos conocida. El déficit de la inmunidad celular de los trasplantados por la medicación inmunodepresora hace que estos pacientes, que están más expuestos a la infección por VHB, persistan crónicamente infectados en una 218

3 Virus hepatotropos - Ponencia proporción mayor y mantengan altos niveles de replicación viral. Sin embargo, en ellos la infección aguda no se acompaña habitualmente de enfermedad grave, pero las consecuencias tardías de la infección crónica por VHB son más frecuentes y progresivas. Los inmunodepresores, en general, y en concreto la corticoterapia, se ha visto que alteran el curso de la infección por el VHB. Dosis de mg de prednisona diarios producen una elevación en el título de AgHBs o en el de ADN en sangre. Por otra parte, también se han descrito casos de pacientes AgHBs negativos con AcHBc o con AcHBs que, en relación con la inmunodepresión, pasaban a ser AgHBs positivos (8). Hepatitis B de novo postrasplante Definición Se denomina infección de novo a la que aparece tras el trasplante en un receptor que previamente tenía los marcadores serológicos del VHB negativos o de infección pasada. El criterio diagnóstico de infección de novo lo constituye la aparición de AgHBs, ADN del VHB, o ambos, en un receptor que antes del trasplante era negativo. La aparición en el postrasplante de anticuerpos contra el VHB, que previamente no existían (AcHBc, AcHBs y AcHBe), persistentes en el tiempo, tiene un significado incierto. Podrían señalar transmisión de la infección del VHB con buena respuesta inicial del sistema inmune del receptor sin desarrollo de antigenemia. Habría que descartar que fueran debidos a vacunación, transfusión de hemoderivados o administración de inmunoglobulinas. Origen La infección de novo puede aparecer debido a distintas fuentes como una infección oculta en el donante, transfusiones, infección nosocomial (peritrasplante o posterior), adquisición comunitaria en pacientes con conductas de riesgo o infección oculta en el receptor con reactivación posterior. Para distinguir estas situaciones puede ayudar la situación serológica del donante y del receptor en el trasplante, el momento en que se diagnostica la infección, la existencia de situaciones de riesgo, etc. No obstante, como se comenta en el apartado de transmisión de infecciones latentes, no resulta fácil establecer con certeza el origen de la infección. De todos modos, el origen más probable será el donante o la reactivación del propio VHB del receptor en los casos con marcadores de infección previa. Historia natural Existen datos contradictorios sobre la gravedad de la hepatitis B de novo en el trasplante. A ello contribuye la dificultad de discernir entre los distintos orígenes patogénicos. El problema es todavía mayor cuando intentamos establecer si la gravedad clínica de la hepatitis B, después del trasplante, varía según los marcadores del donante; es decir, si el donante AgHBs positivo provocaría en el receptor un cuadro clínico más grave que el donante AgHBs negativo, pero con otros marcadores AcHBc o AcHBs positivos. La infección primaria adquirida desde el donante o por las transfusiones peritrasplante puede ser leve (9). Se han publicado casos de donante AgHBs positivo y receptor AgHBs negativo, detectándose tras el trasplante la presencia de AgHBs en el receptor, pero sin llegar a producir hepatitis grave o estado de portador crónico (10). Hepatitis B de novo en el trasplante cardíaco Se ha comunicado una prevalencia de hepatitis B de novo (con aparición de AgHBs positivo) sorprendentemente elevada en el postrasplante cardíaco. Así, en un estudio prospectivo de 345 TC (11), 35 desarrollaron AgHBs de novo en el postrasplante (10,1%), con elevación de transaminasas en 27 de los 35 pacientes en el periodo de 3-60 meses post-tc (media de 21 mes); en el estudio retrospectivo apareció AgHBs en 5 de 44 TC, (incidencia del 11,3%), con desarrollo de hepatitis en un periodo medio de 6 meses (2±11 meses) después del trasplante. Dos de estos 5 últimos casos eran donantes AcHBc positivos. En otra publicación de este mismo grupo (12), que evaluaba de manera sistemática la existencia de hepatopatía crónica en TC, se encontró hepatitis B de novo en 13 de 80 pacientes (16,2%). Las manifestaciones clínicas fueron leves y, aunque todos llegaron a ser AgHBs positivos con replicación viral persistente, el impacto sobre la supervivencia fue nulo. En una serie de TC que habían sobrevivido más de un año tras el trasplante, 69 de 345 (20%) presentaron aparición de AgHBs en el seguimiento (25 ± 17 meses) postrasplante (13) y la evolución fue hacia la hepatitis crónica en casi todos los casos. 219

4 También se han publicado brotes en los que, mediante técnicas de biología molecular, ha sido posible demostrar la existencia de una fuente común en relación con la práctica de biopsias endomiocárdicas (14). Riesgo transmisión del VHB con el trasplante Una parte importante del cribado serológico que se realiza al donante de órganos para descartar infecciones latentes, va dirigido a conocer el riesgo de transmisión del VHB. La posibilidad de infección del donante es variable en función del patrón serológico y del órgano a trasplantar. El marcador habitual de infección utilizado ha sido el AgHBs. No obstante, la ausencia del AgHBs en el suero del donante no garantiza por completo la ausencia de riesgo de transmisión y se producen casos esporádicos, tanto postransfusionales como con el trasplante de órganos. La infección por VHB debida al trasplante de órganos de donantes AgHBs positivos está bien documentada (9, 15, 16). El riesgo de transmisión del VHB se acerca al 100% en los donantes AgHBs positivo; por ello no se suelen utilizar estos órganos. Esto ha llevado a la búsqueda de otros marcadores más sensibles que reduzcan todavía más el posible riesgo residual de transmisión. A estos efectos, se ha propuesto la utilización del AcHBc y la determinación del ADN del VHB. El AcHBc está dirigido contra el AgHBc que se encuentra en la nucleocápside y contiene el ADN viral. Aparece tras la infección por el VHB y permanece indefinidamente en la práctica totalidad de los individuos infectados. No tiene carácter protector. Su detección de manera aislada no resulta útil para distinguir entre infección aguda, crónica o "curada". El subtipo IgM sí se asocia con infección aguda y desaparece 4-8 meses después, aunque en algunos casos de hepatitis B crónica ha podido detectarse esporádicamente en el curso evolutivo de la enfermedad (17). En cuanto al riesgo de transmisión del donante AcHBc en el trasplante cardíaco, no existen casos comprobados de transmisión con donantes que fueran AcHBc positivo, pero tampoco existen estudios que hayan valorado esta posibilidad. Los datos al respecto son muy escasos. En un trabajo (18) con únicamente 7 casos de TC de donante AcHBc positivo no hubo transmisión del VHB en ninguno de ellos (receptores con y sin AcHBs). Nuestro grupo de trasplante cardíaco estudió el impacto del VHB en los pacientes trasplantados cardíacos en un análisis sobre 146 pacientes trasplantados de forma consecutiva desde enero de 1995 hasta junio de 1999 (19). Este estudio se pudo realizar gracias a disponer desde últimos de 1994 de una seroteca de todos los donantes. Se determinó el perfil serológico del receptor y del donante AgHBs, AcHBc y AcHBs, en las muestras congeladas. También se determinó el ADN del VHB en los donantes que resultaron AcHBc positivo. Posteriormente, se realizó una revisión retrospectiva de seguimiento clínico-analítico de los pacientes que habían sido trasplantados con un órgano procedente de donante AcHBc positivo. Se determinaron los marcadores serológicos de los receptores al año del trasplante y al finalizar el estudio. En este último control, además de los marcadores serológicos, se determinó el ADN del VHB. Todos los donantes eran AgHBs negativos. La prevalencia de AcHBc entre los donantes fue del 8%, y de AcHBs positivo del 26%. En los 11 donantes que resultaron AcHBc positivo, se determinó ADN del VHB en el mismo suero, resultando todos negativos. No se dispuso de datos epidemiológicos de infección por VHB en los donantes, pero no se consideró un problema, dado que se trataba de establecer el riesgo de transmisión del VHB de los donantes AcHBc positivos. No obstante, se realizó la exclusión epidemiológica habitual previa de los donantes con conductas de riesgo para infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y hepatitis en los años previos a la donación. En los receptores, la prevalencia de marcadores serológicos del VHB fue la siguiente: AcHBc 25% y AcHBs 19%. El seguimiento clínico de los 11 pacientes, a los que se les implantó un corazón de donante AcHBc positivo, no mostró ninguna hepatitis B de novo. Tampoco se observo ningún episodio de hepatitis clínica, ni aparición de AgHBs. Sólo se detectaron mínimas elevaciones de transaminasas en 2 de los pacientes que se atribuyeron claramente a otra causa (toxicidad medicamentosa). El patrón de anticuerpos de los receptores en el seguimiento al año postrasplante fue siempre 220

5 Virus hepatotropos - Ponencia el mismo que presentaban previo al trasplante. En las muestras a los 3-4 meses y al año del trasplante el AgHBs siempre fue negativo. La última determinación se realizó en el primer trimestre del año En este control analítico además de los marcadores serológicos se determinó el ADN del VHB, siendo todas las muestras negativas. De los 11 pacientes trasplantados con un donante con AcHBc, 4 fueron exitus por causas que, una vez realizada una revisión completa de la historia clínica del paciente, no estaban relacionadas con el VHB. En los 2 pacientes que fallecieron en el 5º y 6º mes, no se detectó AgHBs en una analítica realizada dentro del mes anterior al fallecimiento. Evaluación del candidato con infección VHB El conocimiento de la infección por el VHB se considera fundamental para decidir la vacunación del candidato antes del TC (si los marcadores son negativos y no está protegido de forma natural); actuar racionalmente tras infecciones o reactivaciones, que pudieran producirse tras el TC, y establecer el pronóstico de la infección por VHB. El marcador serológico clave es el AgHBs. Si el candidato es positivo para el AgHBs, deben realizarse el AgHBe y AcHBe que tienen valor pronóstico y señalan la actividad del virus. También se determinará la presencia del ADN vírico como marcador de replicación vírica. En el caso de AgHBs negativo y positividad del AcHBs y AcHBc la actitud recomendable se muestra en la diapositiva 14. Ante la presencia del AgHBs es recomendable la realización de una biopsia hepática para descartar cirrosis. Si existe cirrosis, ésta sería contraindicación para el TC o habría que plantear la posibilidad del doble trasplante. Si en la biopsia no hay signos de cirrosis, pero hay actividad vírica, estaría indicado el tratamiento farmacológico (lamivudina). Trasplante cardíaco en receptores con VHB El trasplante de pacientes con infección crónica por VHB (AgHBs+) tiene un riesgo añadido de exacerbación de la hepatitis y descompensación hepática fatal. Los regímenes inmunodepresores, sobre todo aquellos con esteroides, aumentan la replicación viral. Los datos publicados muestran un amplio espectro en términos de incidencia y severidad de la exacerbación. Con datos de trasplante renal, en una cohorte (20) de 151 trasplantados AgHBs+ previo al trasplante, el 50% tenían replicación viral activa con un seguimiento medio de 125 meses. La tasa de pérdida espontánea del AgHBs, AgHBe y ADN del VHB fue escasa. En los estudios seriados de biopsias hepáticas, el 86% desarrollaron deterioro histológico de su hepatitis y el 28% cirrosis, sobre todo si había coinfección con VHC. La principal causa de muerte en la cohorte fue la enfermedad hepática. No obstante la supervivencia global era similar a los receptores AgHBs. Una característica de la infección por VHB tras el trasplante es la presentación de hepatitis colestática fibrosante, en la que predomina el componente colestático con escasa afectación hepatocelular. La evolución clínica es muy grave. Se han comunicado casos de mejoría clínica con lamivudina en algunos pacientes (21). Tratamiento de la infección VHB en el trasplante La finalidad del tratamiento es mejorar la calidad de vida, mejorar la supervivencia del paciente y reducir la infectividad tras el trasplante. Las posibilidades terapéuticas son lamivudina e interferón. El interferón se asocia con rechazo agudo. La lamivudina parece segura y efectiva. En un pequeño estudio (22), 6 trasplantados renales con ADN del VHB detectable en suero y AgHBe se administró lamivudina en dosis de mg/día con una duración media de 8 meses. Durante el tratamiento todos tuvieron las transaminasas normales y el ADN del VHB negativo y 4 negativizaron el AgH- Be. La lamivudina fue bien tolerada y no hubo necesidad de ajustar la inmunosupresión, pero no hubo seguimiento postratamiento que permitiera medir la durabilidad del efecto. En otro estudio (23), también se corrobora que la lamivudina es efectiva en el tratamiento de la reactivación del VHB postrasplante y refuerza la importancia del reconocimiento temprano de dicha reactivación y rápida instauración de la lamivudina. En el trasplante cardíaco también se ha mostrado la utilidad de la lamivudina en la reactivación de la infección por VHB postrasplante (24). Alguna 221

6 experiencia aislada muestra también actividad del famciclovir en la mejoría bioquímica, virológica e histológica (25). HEPATITIS C Introducción El VHC se transmite a través del trasplante de órganos. Por ello, habitualmente no se utilizan los donantes infectados por el VHC en el TC. Este hecho deriva en una ausencia de estudios que analicen la incidencia de enfermedad hepática, clínicamente significativa, debida a la utilización de tales donantes. La hepatitis C constituye la causa más importante de enfermedad hepática crónica en trasplantados. Tampoco conocemos bien la historia natural, postrasplante, de la infección por el VHC ya diagnosticada previamente al trasplante. Los datos existentes proceden en su mayoría del campo del trasplante renal por lo que, para analizar el problema en el trasplante cardíaco, deberemos analizar el comportamiento de la infección en ese órgano. No obstante, se hace necesario confirmar estos resultados con estudios clínicos en trasplantados cardíacos. Donantes VHC positivos La escasez de órganos para el trasplante ha llevado a que se plantee la posibilidad de utilizar órganos procedentes de donantes con infección por el VHC. Este tema ha sido y es, en la actualidad, motivo de controversia. A pesar del evidente riesgo de transmisión de la infección se ha propuesto su utilización en determinadas circunstancias. Para revisar el problema y ayudar en la toma de decisiones a este respecto, conviene analizar los datos existentes en la literatura con respecto a la prevalencia de donantes con anticuerpos VHC positivos, la frecuencia de transmisión y las consecuencias que la transmisión de la infección tiene en el receptor del trasplante. Incidencia El National Collaborative Study (26) con datos de los EE.UU., en un estudio realizado entre donantes, ha comunicado una prevalencia de donantes con anticuerpos contra el VHC del 4,2%, mientras que la prevalencia ARN de VHC por PCR en dichos sueros era del 2,4%. Esto indica que más del 50% de los donantes anti-vhc positivos no eran virémicos. Estudio serológico Se debe realizar con un ELISA de 3ª generación (sensibilidad y especificidad del 95%) que detecte todos los genotipos circulantes, confirmándose si es posible el resultado positivo. Transmisibilidad La infección por el VHC puede transmitirse con el trasplante de órganos (27). La transmisión se produce en el 100% de los casos si el donante es ARN VHC positivo en suero. De los pacientes infectados el 50% desarrolla enfermedad hepática crónica. Otro estudio también con donante con ARN VHC circulante muestra un 100% de transmisión y un 70% de ellos desarrollaron serología positiva (28). Sin embargo, otros datos han mostrado unos porcentajes de transmisión y de enfermedad hepática inferiores (29). Incluso con la utilización de injertos renales procedentes de donantes VHC (con PCR positiva), la tasa de transmisión era únicamente del 56% y no había diferencias significativas con respecto a los controles en la frecuencia de enfermedad hepática (30). La variabilidad en las cifras de transmisión no ha sido bien explicada. Se ha propuesto que la carga viral del donante o la infectividad de la cepa puedan explicar en parte esta situación. En un estudio reciente en trasplante cardíaco urgente, realizado con 20 donantes VHC positivos, se obtuvo una tasa de transmisión del 25% (31). Indudablemente, la utilización de órganos de donante VHC positivo tiene un riesgo mayor de enfermedad hepática e incluso de hepatitis fulminante, y no deben trasplantarse habitualmente a pacientes seronegativos para VHC. Consecuencias Existen estudios, en los que se puede apreciar que la consecuencia de recibir un órgano de un donante seropositivo para VHC, en receptor seronegativo, es la seroconversión en el 50-67% de los casos y el desarrollo de enfermedad hepática (bioquímica o histológica) en aproximadamente el 35%, pero la incidencia de enfermedad hepática progresiva y severa era baja (32). De hecho, existen estudios en trasplante 222

7 Virus hepatotropos - Ponencia cardíaco, en los que la comparación de la supervivencia de pacientes a los que se implantó el órgano de un donante VHC + y el grupo control, no muestra diferencias. Los datos procedentes del mundo del trasplante renal muestran que la serología positiva para el VHC no se asocia con una disminución de la supervivencia del receptor o del injerto a los 5 años (33). También, de 43 receptores de trasplante renal seronegativos, que recibieron un injerto renal de donante seropositivo, sólo el 56% tuvieron ARN VHC positivo con un seguimiento de casi 2 años, sin clínica de enfermedad hepática (30). Tesi y cols., de modo similar, encontraron alteraciones hepáticas en el 47% de los receptores de riñones de pacientes virémicos, en contraste con un 22% en receptores de riñones de donantes con anticuerpos VHC positivos pero PCR negativos (34). Algunos autores han llegado a proponer que riñones procedentes de donante VHC positivo pudieran ser aceptados en receptores negativos. Algún trabajo muestra como, con 4 años de seguimiento, la prevalencia de enfermedad hepática es más alta entre los pacientes que reciben un órgano VHC positivo, pero la supervivencia no se altera (35). Utilización de órganos VHC positivos La no utilización de órganos de donantes con anticuerpos VHC positivos puede agravar el problema de la falta de órganos. A modo de compromiso se sugiere, en el documento de consenso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Grupo GESITRA) y la Organización Nacional de Trasplantes, valorar la utilización de estos donantes seropositivos en receptores igualmente seropositivos para el VHC (36). Se han publicado estudios de cohortes prospectivos que sugieren que esta política es la más aceptable y no hay diferencias significativas en la prevalencia de enfermedad hepática o supervivencia entre los receptores VHC positivos que reciben riñones de donantes VHC positivo o negativo (37). Sin embargo, los receptores anti-vhc positivo, que no tienen ARN del VHC en su suero, probablemente no deben recibir riñones de donantes infectados por el VHC a causa de la elevada probabilidad de reinfección y/o superinfección. La aplicación generalizada de esta política puede suponer un incremento del 2% de los donantes. Hepatitis C de novo postrasplante La historia natural de la infección de novo postrasplante no es bien conocida. Se entiende por hepatitis de novo la que aparece en un trasplantado con marcadores previos al trasplante negativos. La incidencia de hepatitis de novo dependerá de la técnica de cribado, serología o PCR (así como de las diversas técnicas de esta última) y del seguimiento realizado en el receptor. En el trasplante renal la incidencia de infección por el VHC de novo fue del 3% en una cohorte de pacientes (38). Ong y cols. han comunicado los resultados de la infección de novo en pacientes sometidos a trasplante cardíaco (39). Veintitrés de los 28 pacientes (82%) tuvieron viremia, con un seguimiento medio de 28 meses. De estos, 7 (30%) desarrollaron enfermedad hepática, 4 tuvieron hepatitis aguda colestática, que se asoció con morbi-mortalidad significativa, y 3 con hepatitis crónica. Sin embargo, la supervivencia global de los receptores con hepatitis de novo fue similar al grupo control. Únicamente 9 de los 23 pacientes virémicos (39%) desarrollaron anticuerpos anti-vhc, por lo que el hecho de que en un trasplantado la serología para el VHC sea negativa no sirve para descartar la infección. La hepatitis colestática es una forma especialmente agresiva de hepatitis con gran componente colestático y fibroso, confiriendo un pésimo pronóstico. En las diapositivas 22, 23 y 24 podemos observar los cambios analíticos y anatomo-patológicos de esta enfermedad en un paciente de nuestro centro. Inicialmente se pensó que algún fármaco, como el micofenolato mofetil, confería especial mal pronóstico, pero esta idea parece descartada como muestra la diapositiva 25, donde se compara el índice de recurrencias en pacientes trasplantados hepáticos según reciban anticalcineurínicos y esteroides solos o asociados con varias dosis de micofenolato. Trasplante cardíaco en receptores con infección por VHC La prevalencia de infección por el VHC es de aproximadamente un 8-16% en seguimientos retrospectivos de series (40). En este contexto, el espectro que condiciona la infección por el VHC abarca desde las hepatitis crónicas de curso benigno al fracaso hepático con supervivencia acortada (41). 223

8 Se ha publicado que la tasa de supervivencia a los 5 años en pacientes con infección por el VHC es similar a los controles (42). También se ha comunicado que no se desarrolla enfermedad hepática significativa con un seguimiento de 3,8 años (43). La mortalidad condicionada por el VHC en receptores de trasplante cardíaco se asocia a formas de hepatitis colestática (40). La actitud aconsejada ante un receptor con positividad para el VHC se muestra en la diapositiva 26. Tratamiento de la hepatitis C en el paciente trasplantado El tratamiento del VHC en el paciente trasplantado plantea problemas de eficacia y seguridad. La finalidad del tratamiento de la hepatitis C en el trasplantado es evitar la progresión hacia la cirrosis y otras complicaciones extrahepáticas. Actualmente, la experiencia en el tratamiento de la hepatitis C en el TC es limitada, por ello se suele extrapolar la obtenida del trasplante renal. El interferón se ha visto que tiene una eficacia limitada, reapareciendo la replicación viral tras la suspensión del tratamiento sin respuestas mantenidas. Además, el riesgo de rechazo y de fracaso renal (que ocasionalmente es irreversible) se observa en algunas series en más del 50% de los casos (44). Debido a esta elevada incidencia de rechazo y de potencial nefrotoxicidad no se recomienda su utilización en el trasplantado. La única indicación aceptada del tratamiento con interferón, en el receptor de trasplante extrahepático, es la hepatitis colestática fibrosante (45). Se han comunicado 3 casos de tratamiento con interferón en el trasplante cardíaco, 2 de los cuales se reconvirtieron (46). La experiencia con ribavirina en trasplantados es limitada. En un estudio 7 trasplantados renales estables recibieron mg/día durante 6 meses y sólo 2 negativizaron el ARN del VHC y 4 normalizaron las transaminasas. El principal efecto secundario fue la anemia hemolítica (47). Existen experiencias en marcha de la asociación de interferón y ribavirina que parecen algo más prometedoras. Un estudio ha mostrado un efecto favorable de la amantadina (48). CONCLUSIONES Tras revisar la experiencia publicada podemos concluir que: 1- La infección es una causa frecuente de morbimortalidad en el TC. 2- La prevalencia de la infección vírica es del 20%, con una clara distribución temporal. 3- El impacto en el TC es bajo y, precisamente por ello, se han realizado pocos estudios prospectivos y basados en conocimientos científicos. Además, clásicamente se han rechazado estos órganos y se ha contraindicado el trasplante en estos pacientes. 4- Las estrategias terapéuticas de actuación se basan en el trasplante renal, con un mayor número de casos y conceptualmente homogéneo. 5- De los estudios disponibles parece deducirse que: a) Los TC realizados en receptores VHC + o VHB + no tienen incrementada de forma significativa la mortalidad. b) En determinadas situaciones (urgencia vital o receptor con VH +) debemos plantearnos la posibilidad de implantar un órgano cardíaco con serología VH +. c) Debemos contemplar todas las posibilidades antes de contraindicar un TC a un paciente por la presencia de infección por VHB o VHC. d) Ante la menor duda de afectación hepática debemos realizar biopsia (facilidad de manejo). e) Antes de rechazar órganos infectados con estos virus debemos valorar la situación del receptor y su serología. f) La lamivudina es un fármaco antiviral efectivo capaz de mejorar la historia natural y el pronóstico de los pacientes con AgHBs+. BIBLIOGRAFÍA 1. Almenar Bonet L. Spanish heart transplant registry. 13th official report ( ). Rev Esp Cardiol 2002; 55(12): Mattila PS, Aalto SM, Heikkila L et al. Malignancies after heart transplantation: presence of Epstein-Barr virus and cytomegalovirus. Clin Transplant 2001; 15(5): Valantine HA. Role of CMV in transplant coronary artery disease and survival after heart transplantation. Transpl Infect Dis 1999; 1 (Suppl. 1):

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11 Virus hepatotropos - Presentación Presentación Luis Almenar Bonet, Marino Blanes Juliá Diapositiva 1 Diapositiva 2 Diapositiva 3 Diapositiva 4 227

12 Virus hepatotropos - Presentación Diapositiva 5 Diapositiva 6 Diapositiva 7 Diapositiva 8 Diapositiva 9 Diapositiva

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