INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN REGORAFENIB en cáncer colorectal metastásico

Transcripción

1 Informe Base Página: 1 INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN REGORAFENIB en cáncer colorectal metastásico Informe para el Comité de Evaluación de Medicamentos de Alto Impacto Servicio de Salud del Principado de Asturias Enero de 2016 Glosario: Abreviaturas 1.- Identificación del fármaco y autores del informe 2.- Solicitud y datos del proceso de evaluación 3.- Área descriptiva del medicamento y del problema de salud 3.1 Área descriptiva del medicamento 3.2 Área descriptiva del problema de salud 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias 4.- Área de acción farmacológica 4.1 Mecanismo de acción 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación 4.3 Posología, forma de preparación y administración 4.4 Utilización en poblaciones especiales 4.5 Farmacocinética 5.- Evaluación de la eficacia 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 5.2 Variables utilizadas en los ensayos clínicos 5.3 Resultados de los ensayos clínicos 5.4 Evaluación de la validez y de la utilización practica de los resultados 5.4.a Validez interna. Limitaciones de diseño y comentarios 5.4.b Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital 5.4.c Relevancia clínica de los resultados 6.- Evaluación de las fuentes secundarias 6.1 Evaluación de la seguridad 6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica 6.1.b Descripción de los efectos adversos mas significativos 6.2 Fuentes secundarias 6.3 Precauciones de empleo en casos especiales 7.- Área económica 7.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste-eficacia incremental 7.2 Coste eficacia incremental estudios publicados 7.3 Estimación del impacto económico global a nivel autonómico 8.- Evaluación de la Conveniencia 8.1 Descripción de la conveniencia 8.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento 9.- Área de conclusiones 9.1 Resumen de los aspectos mas significativos respecto a la alternativa y propuestas 9.2 Propuestas de decisión 9.3 Propuestas de condicionantes de uso 10.- Bibliografía Citar este informe como: Sánchez Álvarez L, Macía Fuentes L, Rigueira García AI. Adaptado a partir del original Arocas Casan, V y de la Rubia Nieto, MA. Regorafenib: tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. Informe para la Comisión de Regional de Farmacia de la Región de Murcia. Octubre de Este informe utiliza como base para su elaboración el programa MADRE 4.0 1

2 Informe Base Página: 2 Abreviaturas AJJ: American Joint Committee on Cancer CHMP: Comité de Medicamentos de Uso Humano (Commitee for Medicinal Products for Human Use, en ingles) CCR: Cáncer colorrectal CCRm: Cáncer colorrectal metastático ECOG: Escala de medida de calidad de vida (Eastern Cooperative Oncology Group, en ingles) EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (Human Epithelial Growth Factor, en inglés) EMA: Agencia Europea del Medicamento (European Medicine Agency, en ingles) EPAR: Informe Publico Europeo de Evaluación de Medicamentos (European Public Assessment Report, en ingles) ESMO: European Society of Medical Oncology KRAS: Uno de los protooncogenes de la familia RAS (rat sarcoma) junto con HRAS (Harvey rat sarcoma) y N-RAS (neuroblastoma-ras) (Kirsten rat sarcoma, en ingles) PS: Estatus funcional (Performance Status, en ingles) RAS: Familia de protooncogenes y proteinas homologas (rat sarcoma gen, en ingles) SEOM: Sociedad Española de Oncología Medica SG: Supervivencia global SLP: Supervivencia libre de progresión TNM: Tumor-Nódulo-Metástasis VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular (Vascular Endothelial Growth Factor, en inglés) 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Regorafenib Indicación clínica solicitada: para el tratamiento de pacientes adultos con CCRm que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias. Esto incluye quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-vegf y terapia anti-egfr. Autores/Revisores: Sánchez Álvarez L, Macía Fuentes L, Rigueira García AI. Tipo de informe: Adaptado del Informe para la Comisión de Regional de Farmacia de la Región de Murcia 2 (octubre 2014), Informe de la Comisión de Farmacia y Terapéutica Hospital Reina Sofía de Córdoba 3 y de IPT de la AEMPS 4. Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Los autores/revisores declaran no tener conflicto de intereses. Ver declaraciones en anexos al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la solicitud: Revisión a demanda de CURMP de Asturias. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicamento 5 Nombre genérico: Regorafenib Nombre comercial: Stivarga Laboratorio: Bayer Pharma Ag Grupo terapéutico. Nivel 3: L01X - OTROS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Nivel 4: L01XE - Inhibidores directos de la protein-quinasa Nivel 5: L01XE21 - Regorafenib Vía de administración: Oral

3 Informe Base Página: 3 Tipo de dispensación: Diagnóstico hospitalario. Dispensación Hospitalaria sin cupón precinto. Información de registro: Registro por procedimiento centralizado Tabla 1. Presentaciones y precio (septiembre 2015) Forma farmacéutica y dosis Nº de unidades por envase Código Coste por unidad PVL + IVA Stivarga 40 mg comprimidos recubiertos con película Área descriptiva del problema de salud 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud Descripción del problema de salud Definición Es el crecimiento incontrolado de las células del colon y/o el recto Principales manifestaciones clínicas En las fases más avanzadas puede aparecer ictericia, Incidencia y prevalencia disnea, dolor óseo y síndrome constitucional. El CCR es el segundo cáncer más común en Europa y el tercero del mundo, con una tasa de incidencia ajustada por edad en la Unión Europea de 46,3/ habitantes en En España, la tasa estimada ajustada por edad oscila entre nuevos casos por cada habitantes para hombres y en casos por cada habitantes para mujeres, con una mortalidad ajustada por edad de entre 17-26/ y 8-12/ habitantes para hombres y mujeres respectivamente 7,8. El cáncer colorrectal presenta una incidencia en España 9 de casos nuevos anuales, 30,4 por cada habitantes y una mortalidad anual estimada de fallecimientos. En Asturias 10, en el año 2011, se recogieron 936 casos de cáncer colorrectal, suponiendo el 10,51% de los tumores totales y el 59,4% de los tumores digestivos. Según los datos disponibles se podría estimar entre casos nuevos de colon metastático al año. Evolución / Pronóstico 7,8 Se estima que el 20-25% de los pacientes son diagnosticados inicialmente con CCR en estadio metastásico, y que un 25-50% de los pacientes con CCR desarrollarán metástasis durante el tratamiento. El pronóstico depende del grado de penetración del tumor en la pared intestinal y de la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales y a distancia. La mayor parte de las recidivas tras la extirpación quirúrgica de un cáncer de colon ocurren durante los primeros cuatro años después de la cirugía. Grados de gravedad/estadiaje 11 Se emplea la clasificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) basado en el TNM. Las lesiones superficiales que no penetran en la capa submucosa (T1) o muscular (T2) o que no se extienden hasta los ganglios linfáticos se clasifican dentro del estadio I (T1-2N0M0), los tumores que han penetrado más profundamente sin diseminación hacia los ganglios linfáticos se clasifican dentro del estadio II (T3N0M0); la extensión hacia los ganglios linfáticos regionales define al estadio III (TXN1M0), y la diseminación metastásica hacia otros órganos como el hígado, pulmón o hueso significa estadio IV (TXNXM1).

4 Carga de la enfermedad 12 Informe Base Página: 4 Es uno de los cánceres más frecuentes a nivel mundial y la 2ª causa más común de mortalidad por cáncer en Europa. La mayoría de los pacientes tienen más de 60 años en el momento del diagnóstico y no es frecuente que aparezca en menores de 40 años. En 2013 hubo altas hospitalarias con diagnóstico principal de neoplasia maligna de colon y recto. Una tasa de morbilidad hospitalaria por de 123, y días de estancia total con 15,6 días de estancia media. Costes directos: - El coste por estancia hospitalaria del cáncer de colon se cifro en 2003 en Los costes sanitarios nacionales del tratamiento ambulatorio de nuevos casos (año 2000) y de prevalentes a 5 años se estimaron en (3,8% de total nacional), y los hospitalarios de Asturias en (3,4% de total nacional) suponiendo un total de 891 altas hospitalarias (2,6% de total nacional). - Los costes de la quimioterapia/hormonoterapia de nuevos casos y tratamiento de prevalentes de 5 años seria de (3.9% del total nacional). Costes indirectos: la mayoría de los pacientes son diagnosticados con 60 años o más, lo que reduce los costes indirectos. - En 2009 en el conjunto de España, las perdidas laborales por cáncer de colon (en millones de euros) se estimaron en 140,83 y los APVLP en En 2011 El CCR en España supone una pérdida de jornadas de trabajo asociadas a IT de 202,784 días, con una duración media de los procesos de 194 días. ajustado al coste/día del salario mínimo interprofesional de 21,38 euros en 2011 (1) - El coste de productividad laboral perdida por IT en Asturias se cuantifico en 2003 en y en (2,6% del total nacional en ambos casos). En un reciente estudio realizado en Cataluña 13, se ha establecido el coste medio por paciente en en el estadio III, siendo el principal coste las hospitalizaciones y la cirugía con un 55,2-72% del gasto. El peso del coste de hospitalización y quirúrgico disminuye en etapas más avanzadas de la enfermedad aportando mayor peso al gasto en quimioterapia, que pasa de un 19,7% de media en estadios iniciales, a un 37%. 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias A la hora de determinar el tratamiento de elección para un paciente con CCRm es importante establecer el objetivo del tratamiento, en estadios más tempranos con metástasis localizadas puede llegar a ser la curación, mientras que en estadios mas avanzados el abordaje comprendería un objetivo más paliativo y de ofrecer la mejor calidad de vida. En este punto a la hora de seleccionar el esquema a utilizar son varios los factores a considerar; como el estado general, las comorbilidades, la tolerancia al tratamiento y los factores pronósticos del paciente, la presencia de determinadas mutaciones y el historial farmacoterapéutico.

5 Informe Base Página: 5 De manera breve, entre las opciones farmacológicas el tratamiento quimioterápico para el CCR metastásico se basa en la combinación de una fluoropirimidina (5FU) con ácido folínico (LV) y oxaliplatino (FOLFOX) o irinotecán (FOLFIRI). La opción de capecitabina junto con oxaliplatino (XELOX) también es utilizada, así como el uso de Raltitrexed con Irinotecan (TOMIRI) o con Oxaliplatino (TOMOX) cuando 5-FU+LV esta contraindicada. En los últimos años han sido autorizados cuatro medicamentos biológicos que pueden ser administrados en combinación con los esquemas de quimioterapia estándar o en monoterapia en algunos casos. Cetuximab está autorizado en pacientes con RAS no mutado en combinación con quimioterapia basada en irinotecán, en primera línea en combinación con FOLFOX y en monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatino e irinotecán y que no toleren irinotecán. Panitumumab está autorizado en primera línea en pacientes con RAS no mutado en combinación con FOLFOX, en segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido primera línea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotecán) y en monoterapia tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Bevacizumab está autorizado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto. Aflibercept en combinación con FOLFIRI está autorizado en pacientes con CCRm, que es resistente a o ha progresado después de un régimen con oxaliplatino. La Sociedad Española de Oncología Médica 14 (SEOM) establece, en la guía de práctica clínica de CCR de 2013, la utilización de regorafenib en tercera o cuarta línea dependiendo del esquema terapéutico utilizado previamente solo en pacientes candidatos a recibir quimioterapia intensiva.

6 Informe Base Página: 6 Figura 1: Estrategias terapéuticas del CCRm en función de la primera línea de tratamiento. SEOM El consenso de la ESMO ,16 establece 3 escenarios para pacientes candidatos a recibir quimioterapia intensiva, en función de cual sea la primera línea de tratamiento, las características biológicas del tumor, y el objetivo del tratamiento, indicando el regorafenib en 3ª o 4ª línea. Figura 2. Esquemas terapéuticos CCRm. ESMO 2014 La guía de la National Comprehensive Cancer Network NCCN 17 v , recomienda regorafenib tras 2ª o 3ª progresión, con las combinaciones posibles de oxaliplatino, 5-FU e Irinotecan con anti- VEGF y/o anti-egfr en pacientes candidatos para quimioterapia intensiva.

7 Informe Base Página: Características comparadas con otras alternativas similares Tabla 2: Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares Nombre REGORAFENIB 5 CETUXIMAB BEVACIZUMAB20 + PANITUMUMAB 5FU Vial 5 mg/ml, 20 Vial 20 mg/ml, 5, 10 Vial 25 mg/ml 4 ml Presentación Comprimidos 40 mg ml y 20 ml Vial 25 mg/ml 16 ml Posología Indicación aprobada en FT Efectos adversos Utilización de recursos Conveniencia Otras características diferenciales 160 mg/día durante 3 semanas con una de descanso posterior Previamente tratados con QT basada en fluoropirimidinas, anti- VEGF y anti- EGFR Toxicidad hepática, hemorragias y perforación gastrointestinal Dispensación en unidad de pacientes externos Administración oral de 4 comprimidos en una toma diaria. Bloquea varias quinasas: VEGFR, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF600E, PDGFR y FGFR 400 mg/m2 día mg/m2 semanal Previamente tratados: en monoterapia tras oxaliplatino e irinotecan en combinación Toxicidad cutánea, neutropenia, diarrea Hospital de día semanal. Perfusión de 60 minutos Administración en hospital de día semanal Anticuerpo monoclonal quimérico Solo activo en tumores EGFR+ sin mutación del marcador KRAS y NRAS. 6 mg/kg quincenal 5 mg/kg quincenal Previamente tratados: en monoterapia tras oxaliplatino e irinotecan en combinación Toxicidad cutánea, neutropenia, mucositis Hospital de día quincenal. Percusión de min Filtro de 0,2 μ en línea Administración iv en hospital de día cada 2 semanas Anticuerpo monoclonal humano Solo activo en tumores EGFR+ sin mutación del marcador KRAS y NRAS Combinado con fluoropirimidinas en cáncer de colon o recto, Hemorragias, HTA, neuropatía Hospital de día quincenal. Perfusión de 30 minutos. Administración en hospital de día cada 2 semanas Anticuerpo monoclonal humanizado AFLIBERCEPT 21 + FOLFIRI Vial 100mg 4ml Vial 200mg 8ml 4 mg/kg + FOLFIR quincenal Combinado con FOLFIRI en previamente tratados con oxaliplatino Hemorragias, Toxicidad cutánea Hospital de día quincenal. Perfusión de 1 hora Administración en hospital de día cada 2 semanas Proteína de fusión recombinante 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción 5. Regorafenib es un fármaco antitumoral oral que bloquea de forma potente varias proteinquinasas, incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). En los estudios preclínicos, regorafenib ha demostrado una potente actividad antitumoral en una amplia gama de modelos tumorales, incluidos modelos tumorales colorrectales, mediada por sus efectos tanto antiangiogénicos como antiproliferativos. Además, regorafenib ha mostrado efectos antimetastásicos in vivo. Los principales metabolitos humanos (M-2 y M-5) presentaron una eficacia similar a la de regorafenib en los modelos tanto in vitro como in vivo. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AEMPS y EMA 5,22 (26/08/2013): Stivarga está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias. Esto incluye quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-vegf y terapia anti-egfr. La EMA exigió dos estudios adicionales al laboratorio titular de la autorización de comercialización:

8 Informe Base Página: 8 - Presentar el análisis exploratorio por subgrupos KRAS wild type y mutado pre especificado del estudio CONCUR en pacientes asiáticos con cáncer colorrectal (CCR) que han progresado tras terapia estándar, así como el análisis de los biomarcadores NRAS y BRAF del mismo estudio. - Presentar el análisis exploratorio de biomarcadores genéticos y no genéticos del estudio FDA 23 (27/9/2012): Stivarga está indicado para el tratamiento de pacientes con CCRm que han sido previamente tratados con terapias basadas en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan, con anti-vegf y, si es KRAS nativo, con terapia anti-egfr. 4.3 Posología, forma de preparación y administración 5. Posología: La dosis recomendada de regorafenib es 160 mg (4 comprimidos de 40 mg), administrados una vez al día durante 3 semanas seguidas de 1 semana sin tratamiento. Este período de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Forma de administración: Debe tomarse todos los días a la misma hora. Los comprimidos deben tomarse enteros con agua después de una comida ligera con un contenido menor del 30% en grasa. Ajustes de la posología: Puede ser necesario realizar interrupciones y/o reducciones de la dosis en función de la seguridad y la tolerabilidad de cada paciente. Las modificaciones de dosis deben efectuarse en escalado de 40 mg (un comprimido). La dosis diaria mínima recomendada es 80 mg. La dosis diaria máxima es 160 mg. 4.4 Utilización en poblaciones especiales 5. Población pediátrica. No existe una recomendación de uso específica en población pediátrica para la indicación de CCRm. Pacientes de edad avanzada. En los estudios clínicos, no se observaron diferencias importantes en cuanto a exposición, seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada (de edad igual o superior a 65 años) y los de edades más jóvenes. Sólo se dispone de información limitada para los pacientes mayores de 75 años. Insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada entre ml/min/1,73 m 2 y ml/min/1,73 m 2 ). No se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Insuficiencia hepática. Regorafenib se elimina principalmente por vía hepática. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se dispone de escasos datos para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), no es posible proporcionar una recomendación posológica. Se recomienda efectuar una estrecha monitorización de la seguridad global en estos pacientes. No se recomienda el uso de Stivarga en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child- Pugh C), dado que Stivarga no se ha estudiado en esta población. Sexo y diferencias étnicas. En los estudios clínicos, no se observaron diferencias importantes en cuanto a exposición, seguridad o eficacia entre los hombres y las mujeres o entre los pacientes de distintos grupos étnicos. Se observó una incidencia más alta de reacción cutánea mano-pie (Hand-foot skin reaction, HFSR, por sus siglas en inglés) / síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, anomalías graves en las pruebas de función hepática y disfunción hepática en los pacientes asiáticos (en especial los japoneses) tratados con Stivarga en comparación con los caucásicos. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo o la etnia.

9 Informe Base Página: Farmacocinética 5. Absorción: Regorafenib alcanza las concentraciones plasmáticas máximas medias de aproximadamente 2,5 mg/l al cabo de unas 3 a 4 horas tras una dosis única por vía oral de 160 mg administrada en forma de 4 comprimidos de 40 mg cada uno. Tras dosis únicas de 60 mg o 100 mg, el promedio de la biodisponibilidad relativa de los comprimidos, en comparación con una solución oral, fue del 69% y el 83%, respectivamente. Distribución: Los perfiles de concentración plasmática - tiempo de regorafenib y sus principales metabolitos circulantes mostraron múltiples picos a lo largo del intervalo de administración de 24 horas, que se atribuyen a circulación enterohepática. La unión a proteínas in vitro de regorafenib a las proteínas plasmáticas humanas es alta (99,5%). La unión a proteínas in vitro de M-2 y M-5 es mayor (99,8% y 99,95%, respectivamente) que la de regorafenib. Los metabolitos M-2 y M-5 son sustratos débiles de la glicoproteína P. El metabolito M-5 es un sustrato débil de la BCRP. Metabolismo: Regorafenib se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de un metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, así como por una glucuronidación mediada por UGT1A9. Se han identificado en plasma dos metabolitos principales y seis metabolitos menores de regorafenib. Los principales metabolitos circulantes de regorafenib en el plasma humano son M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetilo), que son farmacológicamente activos y presentan concentraciones similares a las de regorafenib en el estado estacionario. La flora microbiana del tracto gastrointestinal puede reducir o hidrolizar los metabolitos, lo que permite la reabsorción de la sustancia activa no conjugada y los metabolitos (circulación enterohepática). Eliminación: Tras la administración oral, la semivida de eliminación media de regorafenib y su metabolito M-2 en plasma oscila entre 20 y 30 horas. La semivida de eliminación media del metabolito M-5 es de aproximadamente 60 horas (intervalo de 40 a 100 horas). Alrededor del 90% de la dosis radiactiva se recuperó en un plazo de 12 días después de la administración, con aproximadamente el 71% de la dosis excretada en heces (47% en forma de compuesto original, 24% en forma de metabolitos) y alrededor del 19% de la dosis excretada en orina en forma de glucurónidos. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMA 22 (agosto 2013) y del informe CDER de la FDA 24 (septiembre de 2012). En ambos se hace referencia al mismo ensayo clínico pivotal, que incluimos en este informe. En septiembre de 2015 se extendió la búsqueda hasta la fecha, con lenguaje libre y controlado en las bases de datos de MEDLINE,EMBASE y The Cochrane Library Como resultado se obtuvo un ensayo clínico adicional, fase 3 consecuencia de las medidas exigidas por la EMA al laboratorio comercializador, el estudio CONCUR. Tabla nº 3: Datos ensayos clínicos Tipo de Autor estudio n Tratamiento activo Regorafenib + Grothey et al. Lancet Estudio CORRECT 25 FASE III 760 Mejor terapia de soporte Regorafenib + Li Jin et al. Lancet Oncol Estudio CONCUR 26 FASE III 204 Mejor terapia de soporte Tratamiento Resultados control SLP SG HR= 0,494 HR=0,774 Placebo + 1,9 vs 1,7 6,4 vs 5,0 Mejor terapia meses meses de soporte P<0,0001 P=0,005 Placebo + Mejor terapia de soporte HR= 0,31 3,7 vs 1,7 meses P<0,0001 HR=0,55 8,8 vs 6,3 meses P=0,00016

10 Informe Base Página: b Variables utilizadas en los ensayos Tabla nº 4. Variables empleadas en los ensayos clínicos EFICACIA Enunciado Descripción Variable Variable principal Supervivencia global Período de tiempo desde la aleatorización hasta muerte por cualquier causa. Final Período de tiempo desde la aleatorización Variable secundaria hasta la primera progresión de enfermedad Supervivencia libre de (de acuerdo a un comité revisor progresión independiente) ó muerte por cualquier causa. Intermedia predictiva Variable secundaria Tasa de respuesta global Respuesta completa + respuesta parcial. Intermedia Variable secundaria Tasa de control de la Respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estabilización de la enfermedad. Intermedia Variable terciaria Calidad de vida Según EORTC, QLC-C30, EQ-5D y escala visual analógica Intermedia SEGURIDAD Enunciado Descripción Variable Variable secundaria a Acontecimientos adversos Porcentaje de pacientes con efectos adversos, cambios de laboratorio, signos vitales y electrocardiográficos Final 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos A continuación se muestran los datos de los ensayos clínicos en fase III analizados. Tabla 5.: Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013; 381(9863): Nº de pacientes: 760 pacientes aleatorizados 2:1 (505 grupo experimental vs. 255 grupo control). -Diseño: Ensayo clínico Fase III, prospectivo, internacional, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: regorafenib 160 mg (4 comprimidos de 40 mg) ó placebo una vez al día durante 3 semanas seguidas de una semana sin tratamiento, más el mejor tratamiento de soporte hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. -Criterios de inclusión: pacientes con CCRm (estadio IV; adenocarcinoma) confirmado a nivel histológico o citológico, estado funcional, según ECOG, de 0-1, expectativa de vida de al menos 3 meses, que presentaran progresión durante o dentro de los tres meses siguientes a la administración del último tratamiento. Los pacientes tenían que haber recibido fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y cetuximab o panitumumab (KRAS no mutado o desconocido) como tratamientos previos, a menos que estuviesen contraindicados o se hubiesen interrumpido por toxicidad inaceptable. Se incluyeron pacientes tratados con oxaliplatino en adyuvancia que hubieran presentado progresión durante o en los 6 meses tras la finalización de la terapia adyuvante. Si el paciente había presentado progresión tras los 6 meses de la finalización de la adyuvancia, tuvo que ser retratado con una terapia basada en oxaliplatino. -Criterios de exclusión: sujetos con metástasis sintomáticas a nivel del sistema nervioso central. -Pérdidas: no hubo pérdidas, aunque 5 pacientes en el grupo de regorafenib y 2 en el grupo placebo no llegaron a recibir el tratamiento y se excluyeron del análisis de seguridad. -Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar para eficacia y por intención de tratar modificado para seguridad (se excluyeron los pacientes que no llegaron a recibir el tratamiento). Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Supervivencia global (SG) (meses) Resultados secundarios Regorafenib (n=505) Placebo (n=255) P diferencia de medianas 6,4 meses 5,0 meses 0,0052 1,4 meses HR (IC95%) 0,77 (0,64 a 0,94) Supervivencia libre de progresión 1,9 meses 1,7 meses 0,2 meses 0,49 <0,0001 (SLP) (meses) (59 días) (52 días) (7 días) (0,42 a 0,58) Tasa de Respuesta Objetiva(%) 1% 0,4% ns Tasa de control de la RAR (IC95%) NNT (IC95%) 41% 14,9% <0, enfermedad (%) 26% (20-32) 4 (3 a 5)

11 Informe Base Página: 11 Figura 3: Supervivencia global (curva Kaplan-Meier) (población ITT) Los análisis de subgrupos en SG realizados mostraron que los efectos más relevantes se alcanzan en: - Aquellos subgrupos con ausencia de mutación en KRAS [KRAS no mutado: HR 0,65 IC95% (0,48-0,89) vs KRAS mutado: HR 0,87 IC95% (0,67-1,12)] - Pacientes con tumores de colon como tumor primario [colon: HR 0,70 IC95% (0,56-0,89) vs recto: HR 0,95 IC95% (0,63-1,44)].

12 Informe Base Página: 12 Figura 4: Análisis de supervivencia por subgrupos Tabla 6. : Li J, Quin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(6): Nº de pacientes: 204 pacientes aleatorizados 2:1 (136 grupo experimental vs. 68 grupo control). ). Fundamentalmente pacientes asiáticos -Diseño: Ensayo clínico en Fase III, prospectivo, en pacientes asiáticos, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: regorafenib 160 mg (4 comprimidos de 40 mg) ó placebo una vez al día durante 3 semanas seguidas de una semana sin tratamiento, más el mejor tratamiento de soporte hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. -Criterios de inclusión: pacientes con CCRm (estadio IV; adenocarcinoma) confirmado a nivel histológico o citológico, estado funcional, según ECOG, de 0-1, expectativa de vida de al menos 3 meses, que presentaran progresión durante o dentro de los tres meses siguientes a la administración del último tratamiento. Los pacientes tenían que haber recibido fluoropirimidina, oxaliplatino, y podían haber recibido o no; bevacizumab y cetuximab o panitumumab (KRAS no mutado o desconocido) (KRAS no mutado o desconocido) como tratamientos previos, a menos que estuviesen contraindicados o se hubiesen interrumpido por toxicidad inaceptable. Se incluyeron pacientes tratados con oxaliplatino en adyuvancia que hubieran presentado progresión durante o en los 6 meses tras la finalización de la terapia adyuvante. Si el paciente había presentado progresión tras los 6 meses de la finalización de la adyuvancia, tuvo que ser retratado con una terapia basada en oxaliplatino. -Criterios de exclusión: sujetos con metástasis sintomáticas a nivel del sistema nervioso central. -Pérdidas: no hubo pérdidas, -Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar para eficacia y por intención de tratar modificado para seguridad (se excluyeron los pacientes que no llegaron a recibir el tratamiento). Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Regorafenib (n=136) Placebo (n=68) P diferencia de medianas HR (IC95%)

13 Informe Base Página: 13 Supervivencia global (SG) (meses) Resultados secundarios 8,8 6,3 0,0016 2,5 0,55 (0,4 a 0,77) Supervivencia libre de progresión 0,31 3,2 1,7 <0,0001 1,5 (SLP) (meses) (0,22 a 0,44) Tasa de Respuesta Objetiva(%) 4% 0% 0,045 Tasa de control de la RAR (IC95%) NNT (IC95%) 51% 7% <0,0001 enfermedad (%) 44% (34-55) 3 (2 a 3)

14 Informe Base Página: 14 Figura 5: A) Supervivencia global (curva Kaplan-Meier) (población ITT), B) Análisis de supervivencia por subgrupos.

15 Informe Base Página: 15 El análisis de subgrupos nos muestra que los resultados más relevantes se producen en: - Pacientes que no habían recibido tratamiento anti-vegf ni anti-egfrhr 0,31( IC95% 0,19-0,53) frente a los que habían recibido algún tratamiento previo (anti-vegf, anti- EGFR, o ambos) que tenían una HR estimada de 0,78 (IC95% 0,51-1,19) Los datos sobre calidad de vida en base a los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y EQ-5D no revelaron diferencias significativas entre tratamientos en ninguno de los estudios. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: 1) ESTUDIO CORRECT Diseño: Se trata de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego. La aleatorización se realizó de forma estratificada según el paciente hubiera recibido terapia previa con o sin bevacizumab, según el tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad metastásica fuera mayor o menor de 18 meses y según la región geográfica. La variable principal fue la supervivencia global (SG), considerándose adecuada. El tamaño de muestra es adecuado para detectar diferencias en SG entre ambas ramas de tratamiento. Seguimiento: Los pacientes fueron seguidos hasta la muerte o fecha de corte del estudio. Se realizaron dos análisis internos, con el 56,8% y el 97% de los eventos requeridos. Análisis: Se realiza un análisis de eficacia por intención de tratar y un análisis de seguridad por intención de tratar modificado (únicamente se analizan los pacientes que llegan a recibir el tratamiento). Podemos considerar que es un estudio con bajo riesgo de sesgos. 2) ESTUDIO CONCUR Al igual que el estudio CORRECT se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego con similares criterios de valoración. B. Validez externa/aplicabilidad 1) CORRECT Población. Las características basales de los pacientes fueron comparables entre los dos brazos de tratamiento. Cerca de un 98% de los pacientes presentaron histología de adenocarcinoma. Las proporciones de ECOG 0/1 fueron 52/48 para regorafenib y 57/43 para placebo. Un 69% de los sujetos presentaban mutación en KRAS. En el grupo de regorafenib, el 54,1% presentaban la mutación y en el de placebo el 61,6%. Todos los pacientes habían sido tratados previamente con fluoropirimidina, bevacizumab, irinotecan y oxaliplatino. La gran mayoría de los sujetos con KRAS no mutado habían recibido tratamiento con panitumumab y/o cetuximab. Casi un 50% de los pacientes habían recibido cuatro o más líneas de tratamiento para enfermedad metastásica. Actualmente, el uso de bevacizumab, cetuximab, panitumumab y aflibercept en los hospitales es diverso, por lo que nuestra población no es exactamente igual a la incluida en el ensayo.

16 Informe Base Página: 16 Comparador No existe ningún tratamiento autorizado tras fallo de fluoropirimidinas, bevacizumab, irinotecan, oxaliplatino y panitumumab y/o cetuximab en KRAS no mutado. Por lo tanto, la mejor terapia de soporte es un comparador adecuado. 2) CONCUR Presenta las mismas limitaciones que el estudio CORRECT. Además de ello, hay que destacar que la totalidad de la población estaba constituida únicamente por pacientes asiáticos. Esta población únicamente constituía el 15% del estudio CORRECT. El número de pacientes es más reducido que en el estudio CORRECT (n=204 vs. 760). La población del estudio CONCUR estaba formada por pacientes pretratados menos intensamente que en el estudio CORRECT. A diferencia del estudio CORRECT en el estudio CONCUR, estaba permitido que los pacientes incluidos no hubieran sido tratados previamente con terapias biológicas. En el estudio CORRECT, la totalidad de los pacientes habían recibido terapias biológicas, frente a un 41% de los pacientes del estudio CONCUR. C. Relevancia clínica de los resultados C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica. 1) ESTUDIO CORRECT Este estudio ha demostrado un aumento en la mediana de la supervivencia global de 1,4 meses frente a placebo. Este efecto sobre la supervivencia global parece mantenerse en la mayoría de subgrupos analizados. La magnitud de la mejora en SG es similar a la de otros nuevos fármacos aprobados en CCRm en pacientes ya tratados (aflibercept-folfiri: +1,4 meses; bevacizumab- QT: +1,4 meses; bevacizumab-folfox: +2,1 meses). Sin embargo, el efecto de regorafenib sobre el tumor no parece provocar cambios sustanciales en el mismo. No se observa una disminución de la masa tumoral y la respuesta vista en términos de Tasa de Control de la Enfermedad se debe fundamentalmente a la estabilización del mismo, sin apenas resultados en respuestas parciales o completas. Esta aparente débil actividad antitumoral está también reflejada en la variable de la supervivencia libre de progresión. Así, tal y como se puede apreciar en los datos de progresión en función del tiempo, la mitad de los pacientes ya habían progresado cuando la primera evaluación del tumor se llevó a cabo (8 semanas) provocando una ausencia de diferencias en la mediana de SLP entre los dos brazos del estudio. Finalmente, en este estudio, regorafenib no produce ninguna mejora en la calidad de vida de los pacientes lo que es muy relevante ya que es un objetivo fundamental del tratamiento en estadíos avanzados. 2) ESTUDIO CONCUR A diferencia del estudio CORRECT, la mediana de la supervivencia global pasa del los 1,4 meses a los 2,5 meses. Analizando los hazard ratio (HR), la diferencia es de 0,77 y 0,55 en el CONCUR, reflejando un 23% y un 45% respectivamente de reducción del riesgo de mortalidad a favor del grupo a tratamiento con regorafenib. Las tasas de respuesta objetiva fueron del 1% en el estudio CORRECT y del 4% en el CONCUR, indicando una reducida respuesta parcial.

17 Informe Base Página: Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones 5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas En una revisión sistemática 26 de la terapia de rescate de pacientes con CCRm previamente tratados con fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecan +/- terapia dirigida se concluyó que: Los agentes quimioterapéuticos convencionales como capecitabina, mitomicina C, y gemcitabina han demostrado limitada o nula actividad. El retratamiento con oxaliplatino e irinotecan puede ser una opción en pacientes seleccionados. Adicionalmente, la reexposición con la terapia EGFR-dirigida puede ser una estrategia valiosa. Los datos también sugieren que los fármacos antiangiogénicos pueden retrasar la progresión y prolongar la supervivencia. Resultados similares son los descritos la revisión de Kirstein y colaboradores 27 en la que indican que la terapia antiangiogénica y la anti-egfr son estrategias a valorar en determinados subgrupos de pacientes con CCRm en los que han fracasado las terapias previas. Informe de Posicionamiento Terapéutico de regorafenib 4 (Stivarga ) en cáncer colorrectal publicado el 4 de marzo de 2015 concluye que: Regorafenib ha demostrado un efecto marginal en el aumento de la supervivencia general con un elevado riesgo de efectos adversos y sin ninguna mejora en la calidad de vida del paciente. El análisis de los datos disponibles no ha permitido el hallazgo de ningún subgrupo de pacientes donde se pueda maximizar el beneficio y/o reducir la toxicidad asociada. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias Guías de Práctica clínica Guia SEOM Regorafenib es una opción de tratamiento para pacientes que han progresado a los tratamientos disponibles mostrando una mejora significativa de la SLP y la SG en tercera y/o última línea en comparación con el mejor tratamiento de soporte. Guía NCCN versión de Cáncer de Colon 17 Regorafenib es una opción de tratamiento para pacientes que han progresado a todos los tratamientos disponibles (ver apartado 3.2.b). ESMO ,16 Regorafenib es una opción de tratamiento para pacientes que han progresado a todos los tratamientos disponibles, como última línea de tratamiento, para determinados pacientes motivados Evaluaciones previas por organismos independientes National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 28. Solicitud retirada por Bayer. Se requirió al laboratorio información de la eficacia de regorafenib tras los tratamientos utilizados habitualmente en el Reino Unido para el CCRm, que no incluyen

18 Informe Base Página: 18 bevacizumab, cetuximab y panitumumab. Bayer no pudo entregar los resultados dentro de plazo y retiró la solicitud. Institute für Qualitat und Wirtschaftlichkeit im Gesundheistswesen (IQWIG) 29. El informe de diciembre de 2013 valora el aumento de supervivencia como considerable, pero cataloga el aumento de efectos graves como importante. Finalmente concluye que, en general, hay indicios de un beneficio menor de añadir regorafenib al tratamiento estándar Otras fuentes. UpToDate 30. Para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han sido tratados previamente con fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, un agente anti-vegf, y (si RAS de tipo salvaje) una terapia anti-egfr, y que requieren terapia adicional, se sugiere utilizar regorafenib como agente único (Grado 2B). Prescrire 31. En la práctica, de acuerdo con el único ensayo disponible, regorafenib parece prolongar la supervivencia global en unas pocas semanas, en algunos casos, pero a un costo de efectos adversos graves en aproximadamente el 40% de los pacientes, incluyendo la muerte prematura. A la espera de una evaluación posterior, es preferible recomendar el mejor tratamiento de apoyo. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica Se dispone de los resultados de seguridad descritos en los informes EPAR 26 de la EMA, CDER 22 de la FDA, el ensayo clínico pivotal (CORRECT) 25 y el estudio CONCUR b Descripción de los efectos adversos más significativos El perfil de seguridad de regorafenib ha sido determinado sobre una base de 7 estudios con un total de pacientes (1.145 pacientes oncológicos, 621 con CCR) de los cuales 505 fueron tratados en el estudio pivotal. Considerando toda la información disponible de los distintos ensayos clínicos de regorafenib, las reacciones adversas más graves en los pacientes tratados con regorafenib son lesión hepática grave, hemorragia y perforación gastrointestinal. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente ( 30%) en los pacientes tratados con regorafenib son astenia/fatiga, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, síndrome mano-pie, diarrea, pérdida de peso, infección, hipertensión y disfonía. Se han descrito como reacciones adversas muy frecuentes (>10%): infección, trombocitopenia, anemia, disminución del apetito, cefalea, hemorragia (con algunos casos fatales), hipertensión, disfonía, diarrea, estomatitis, hiperbilirrubinemia, síndrome mano-pie, exantema, astenia/fatiga, dolor, fiebre, mucositis y pérdida de peso. Entre las reacciones adversas de especial interés, cabe resaltar que se produjo lesión hepática grave inducida por fármacos con desenlace fatal en 3 pacientes (uno de ellos dentro del estudio CORRECT) de los más de pacientes tratados con regorafenib en todos los ensayos clínicos (0,3%).

19 Informe Base Página: 19 Estudio CORRECT 25 Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada Regorafenib Placebo en el estudio (n=500) (n=253) RAR (IC 95%) NNH o NND (IC 95%) Cualquier evento 270 (54%) 35 (14%) 40% (34 a 46) 2 (2 a 3) Eventos clínicos Fatiga Síndrome mano-pie Diarrea Anorexia Cambios de voz Hipertensión Mucositis oral Rash o descamación Náuseas Fiebre Vómitos Neuropatia sensorial Disnea Dolor muscular Dolor de cabeza Dolor abdominal Anormalidades de laboratorio Trombocitopenia Hiperbilirrubinemia Proteinuria Anemia Hipofosfatemia 48 (9,6%) 83 (16,6%) 36 (7,2) 16 (3,2%) 1 (0,2%) 36 (7,2%) 15 (3%) 29 (5,8%) 2 (0,4%) 4 (0,8%) 3 (0,6%) 2 (0,4%) 1 (0,2%) 2 (0,4%) 3 (0,6%) 1 (0,2%) 14 (2,8%) 10 (2%) 7 (1,4%) 12 (2,4%) 19 (3,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 7 (2,8%) 0 (0%) 2 (0,8%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0,4%) 0 (0%) 0 (0% 1 (0,4%) 2 (0,8) 1 (0,4%) 0 (0%) 1 (0,4%) 4,5% (1 a 8) 16% (13 a 20) 6,4% (4 a 9) 6,4% (4 a 9) 3% (1,5 a 4,5) 5,8% (4 a 8) 2,4% (0,8 a 4) 2,4% (1 a 3,7) 3,4% (1,6 a 5) 22 (12 a 143) 6 (5 a 8) 16 (11 a 26) 16 (11 a 26) 33 (22 a 67) 17 (13 a 26) 42 (25 a 125) 42 (27 a 91) 29 (19 a 63) Estudio CONCUR 26 Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Regorafenib (n=136) Placebo (n=68) RAR (IC 95%) NNH o NND (IC 95%) Cualquier evento 72 (53%) 10(14%) 38,2% (26-50) 3 (2-4) Eventos clínicos Síndrome mano-pie 22 (16%) 0 16,2% (10-22) 6 (4-10) Hipertensión 15 (11%) 2 (1%) 8,1% (2-15) 12 (7-67) Ronquera 1 (1%) 0 Diarrea 1 (1%) 0 Fatiga 4 (3%) 1 (1%) Rash 6 (4%) 0 Anorexia 1 (1%) 0 Mialgia 1 (1%) 0 Dolor abdominal 1 (1%) 0 Anemia 2 (1%) 0 Isquemia arterial visceral 1 (1%) 0 Faringitis 1 (1%) 0 Fibrilación atrial Hemorragia Varices esofágicas 1(1%) 0 Dolor de costado 1 (1%) 0 Fístula Vaginal 1 (1%) 0 Alteraciones en la conducción 0 1 (1%) Fallo cardiaco 0 1 (1%) Fallo renal 0 1 (1%) Otras alteraciones vasculares 0 1 (1%) Anormalidades de laboratorio Incremento conc. ALT 9 (7%) 0 6,6% (2-11) 15 (9-42) Incremento concentración lipasa 6 (4%) 1 (1%) Incr. Con. FAl 0 1 (1%) Incr. GGT 1 (1%) 0 Incr. Amilasa 0 1 (1%)

20 Informe Base Página: 20 Neutropenia 3 (2%) 0 Trombocitopenia 4 (3%) 0 Leucopenia 3 (2%) 0 Hiperbilirrubinemia 9 (7%) 1 (1%) Hipokalemia 1 (1%) 0 Proteinuria 2 (1%) 1 (1%) Anemia 1 0 Hipoalbuminemia 1 0 Hipofosfatemia 9 0 5% (1-9) 21 (12-94) Aunque la mayor parte de los efectos adversos se presenta de manera similar en los estudios, existen diferencias entre los estudios COORECT y CONCUR en la incidencia del síndrome manopie (74% en el CONCUR vs.- 47% en el CORRECT) y en los test de función hepática (p ej. Aumento de los niveles de bilirrubina, del 20% al 37% en el CONCUR frente al CORRECT). En el estudio CORRECT se describieron ECOG>2 en el 11,4% de los pacientes 6.2 Ensayos Clínicos comparativos. En la tabla adjunta se exponen los efectos adversos más graves (grado 3-4) notificados en el ensayo clínico fase III CORRECT. Un 75,6% de los pacientes tratados con regorafenib (378 sujetos) en el estudio CORRECT experimentaron alguna modificación de la dosis, siendo el porcentaje similar en el estudio CONCUR (100 pacientes 75%). En el estudio CORRECT un 20% (n=100) de los pacientes en el brazo de regorafenib tuvieron reducción de la dosis, mientras que en un 70,4% (n=352) de los pacientes se tuvo que interrumpir la administración del medicamento. En el estudio pivotal, un 99,6% (n=498) y un 96,8% (n=245) de los pacientes en el brazo de regorafenib y placebo, respectivamente, experimentaron algún acontecimiento adverso de los que un 93% y un 61% fue relacionado con el tratamiento (regorafenib y placebo, respectivamente). En el estudio CONCUR el 100% (n=136) de los pacientes del brazo de regorafenib experimentó acontecimientos adversos. Acontecimientos adversos Acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento Regorafenib Placebo Regorafenib Placebo CORRECT 99,6% (498) 96,8% (245) 93% 61% CONCUR 100% (136) 88% (60) 97% (132) 46% (31) Los pacientes del estudio CORRECT recibieron una media real de 8,85 semanas de tratamiento con regorafenib y 6,29 semanas en el caso de placebo. La dosis media real diaria fue de 147,13±18,64 mg. En el estudio CONCUR la duración del tratamiento fue de 2,4 meses en el grupo de regorafenib, frente a 1,6 meses en el grupo placebo. La dosis media real diaria fue de 145,4±18,1 mg. 6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad Se dispone de un meta-análisis 31 en el que se estudia la incidencia y el riesgo de desarrollar síndrome de mano-pie en los pacientes con cáncer tratados con regorafenib. Se incluyeron un total de pacientes incluidos en los estudio fase II/III que utilizaron regorafenib (160 mg/día) para CCRm, GIST, carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular.

21 Informe Base Página: 21 Incidencia y riesgo global (todos los tumores) Incidencia RR (respecto al control) Síndrome de mano pie de cualquier grado 60,5% 5,4 (3,76-7,76); p<0,001 Síndrome mano pie alto grado 20,5% 41,99 (5,88-299,93); p<0,001 Incidencia según tipo de tumor Carcinoma de células renales 71,4% GIST 60,2% Carcinoma hepatocelular 50,0% CCRm 46,4% p 0,007 Se dispone de otro meta-análisis 32 en el que se estudia la incidencia y el riesgo de desarrollar hipertensión en los pacientes con cáncer tratados con regorafenib. Se incluyeron un total de pacientes incluidos en los estudio fase II/III que utilizaron regorafenib para CCRm y GIST. Incidencia y riesgo global (todos los tumores) Incidencia RR (respecto al control) Hipertensión de cualquier grado 44,4% 3,76 (2,35-5,99) Hipertensión de alto grado 12,5% 8,39 (3,10-22,71) 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales Pacientes con tumores KRAS mutado. En pacientes con tumores KRAS mutado se documentó un efecto numéricamente menor de la supervivencia global. En base a la considerable toxicidad relacionada con el tratamiento, se recomienda a los médicos evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos cuando se prescriba regorafenib en pacientes con tumores KRAS mutado. Hemorragia. Regorafenib se ha asociado a un incremento de la incidencia de acontecimientos hemorrágicos, algunos de ellos fatales. Deben monitorizarse los recuentos sanguíneos y los parámetros de la coagulación en los pacientes con enfermedades que les predispongan a sufrir hemorragias y en los tratados con anticoagulantes u otros medicamentos concomitantes que aumenten el riesgo de hemorragias. En caso de hemorragia grave que precise intervención médica urgente, debe plantearse la suspensión permanente del tratamiento con Stivarga. Isquemia cardiaca e infarto Regorafenib se ha asociado a un incremento de la incidencia de isquemia e infarto de miocardio. Los pacientes con angina inestable o angina de nueva aparición (en los 3 meses previos al inicio del tratamiento con Stivarga ), infarto de miocardio reciente (en los 6 meses previos al inicio del tratamiento con Stivarga ) y con insuficiencia cardiaca grado 2 o mayor de la New York Heart Association (NYHA) se excluyeron de los estudios clínicos. Los pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica deben monitorizarse en busca de signos y síntomas clínicos de isquemia miocárdica. En los pacientes que presenten isquemia cardiaca y/o infarto, se recomienda la interrupción del tratamiento con Stivarga hasta la resolución. La decisión de reiniciar el tratamiento con Stivarga debe basarse en una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en concreto. Stivarga debe suspenderse permanentemente si no se produce una resolución. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES) Se han notificado casos de PRES en relación con el tratamiento con Stivarga. Entre los signos y síntomas se encuentran convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, alteraciones visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico del PRES requiere confirmación mediante pruebas de imagen cerebrales. En los pacientes que presenten un PRES, se recomienda la suspensión del tratamiento con Stivarga, además del control de la hipertensión y el tratamiento médico de soporte para el resto de los síntomas. Perforación y fístula gastrointestinales