Tratamiento de Segunda y Tercera Línea en Cáncer de Colon Avanzado

Transcripción

1 Tratamiento de Segunda y Tercera Línea en Cáncer de Colon Avanzado Dra. Beatriz García Paredes Oncología Médica Santander 15 de Julio de 2016

2 Premisas a tener en cuenta Ø El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera neoplasia maligna en frecuencia y la cuarta causa de muerte por cáncer a nivel mundial (GLOBOCAN 2012). Ø Gran porcentaje de pacientes con CCR metastásico (25% al diagnóspco y 50% a lo largo de la evolución de la enfermedad). Ø La mayoría (>60%) presentan enfermedad incurable.

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4 Premisas a tener en cuenta Ø El incremento en SG obtenido en los estudios de primera línea se debe, en parte, a los tratamientos recibidos en segunda y posteriores líneas. Ø Porcentaje de pacientes que reciben Segunda Línea: 45-48% en estudios basados en datos de la comunidad 1, % en estudios observacionales (ARIES) 3 1. Zafar SY et al. J Oncol Pract. 2009; 2. Hess GP et al. J Oncol Tract. 2010; 3. Bendell JC et al. Oncologist. 2012

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6 2ª SLP 14,2 vs. 10,9 meses p=0.64 SG 21,5 vs. 20,6 meses p=0.99

7 Fármacos de Diana Molecular MECANISMO DE ACCIÓN ANTI- VEGF ANTI- EGFR OTROS LINEA DE TRATAMIENTO ANTICUERPO FECHA DE APROBACIÓN FDA EMA 1L, 2L BEVACIZUMAB L AFLIBERCEPT L RAMUCIRUMAB L, 2L, 3L CETUXIMAB L, 2L, 3L PANITUMUMAB L REGORAFENIB L TAS

8 SEGUNDA LÍNEA

9 ESTUDIOS PIVOTALES SEGUNDA LÍNEA CON BIOLÓGICOS Datos Posi`vos SG Bevacizumab + FOLFOX (E3200) 1 2L + Chemo (ML18147) 2 2L Tratamiento de Primera Línea basado en: Irinotecán OxaliplaPno Fluoropirimidinas + Iri- based* (ML18147) 2 2L + Oxali- based (ML18147) 2 2L Aflibercept + FOLFIRI (VELOUR) 3 2L Ramucirumab + FOLFIRI (RAISE) 4 2L Cetuximab + Iri- based (EPIC) 5 2L Panitumumab + FOLFIRI (Study 181) 6 2L 1. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 2. Bennouna J, et al. Lancet Oncol.2013; 3. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol.2012; 4. Tabernero J et al. Lancet Oncol. 2015; 5. Sobrero et al. J Clin Oncol. 2008; 6. Peeters M, et al. J Clin Oncol 201

10 AC. ANTI- VEGF RAS NATIVO/ MUTADO

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12 Bevacizumab tras Progresión a Bevacizumab FASE III ML (n=820) ABIERTO VELOUR 2 (n=1226) CIEGO RAISE 3 (n=1072) CIEGO Esquema de Tratamiento QT basada en oxalipla`no (58%)/ irinotecán (42%) FOLFIRI FOLFIRI Tratamiento previo con Bevacizumab 100% (n=407) 30% (n=186) 100% (536) SG (meses) 11.2 vs 9.8 meses é 1.4 meses 13.5 vs 11.1 meses é 1.4 meses 13.3 vs 11.7 meses é 1.6 meses 1. Bennouna J, et al. Lancet Oncol. 2013; 2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012; 3.Tabernero J, et al. J Clin Oncol. 2015

13 Bevacizumab tras Progresión a Bevacizumab FASE III ML (n=820) VELOUR 2 (n=1226) RAISE 3 (n=1072) SLP (meses) 5.7 vs 4.1 meses é 1.6 meses 6.9 vs 4.7 meses é 2.2 meses 5.7 vs 4.5 meses é 1.2 meses Respuestas (%) 5.4 vs 3.9% (NS) 19.8% vs 11.1% (p<0.0001) (23% sin Bevac previo) 13.4 vs 12.5% (NS) Toxicidad Esperada (de clase y relacionada con QT) Incremento de la toxicidad de clase y relacionada con QT (neutropenia, trombopenia, diarrea,estomapps, SMP, astenia) Incremento de la toxicidad de clase y relacionada con QT (neutropenia, trombopenia, astenia) 1. Bennouna J, et al. Lancet Oncol. 2013; 2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012; 3.Tabernero J, et al. J Clin Oncol. 2015

14 Bevacizumab tras Progresión a Bevacizumab FASE III ML (n=820) VELOUR 2 (n=1226) RAISE 3 (n=1072) Criterios de Inclusión SLP 1ª Línea > 3 meses Progresión en los 3 meses posteriores a la úlpma dosis de BEV SLP 1ª Línea < 3 meses Progresión > 3 meses después de la úlpma dosis de BEV < 3 meses de tratamiento con BEV Recidivas dentro de los 6 meses del tratamiento adyuvante basado en oxaliplapno (10%) Enfermedad NO medible Progresión durante o después de la 1ª Línea (24% de pacientes < 6 meses) 1. Bennouna J, et al. Lancet Oncol. 2013; 2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012; 3.Tabernero J, et al. J Clin Oncol. 2015

15 Diferencias entre ANTI- VEGF Ø Diferente farmacodinámica y farmacocinépca. Ø Diferente mecanismo de acción. 1.Clarke J.M. et at Cancer Treatment Reviews 2014

16 El mecanismo de resistencia a an`- VEGF- A provoca el aumento de PLGF y VEGF- B Yihai Cao et al. Science Signaling. 2009

17 Papel del Factor de Crecimiento Placentario (PLGF) Se une de forma exclusiva al VEGFR1 PLGF se expresa en tejidos tumorales, mientras que los niveles son bajos en tejidos normales 2,3,4 La expresión de PLGF aumenta con el estadio tumoral y con el peor pronóspco, y correlaciona con la progresión de enfermedad y la supervivencia global 3,4 Niveles altos de PLGF se han observado tras tratamiento anpangiogénico anp- VEGF- A, esto sugiere que PLGF podría contribuir a la resistencia adquirida y a los mecanismos de escape tumorales. 1.De Falco et al Trends Cardiovasc Med 2002; 2.Dewerchin M.. et al Expert Opin. Ther. Targets (2014); 3.Escudero- Esparza, A et al Cancer Genomics & Proteomics 2009; 4. Sung,CY et al J Korean Soc Coloproctol 2012

18 AC. ANTI- EGFR RAS NATIVO

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20 An`- EGFR en Segunda Línea Fase III, randomizados 2ª Línea Esquema de Tratamiento SG (meses) SLP (meses) Estudio EPIC 1 (n=1298) Cetuximab + Irinotecán vs. Irinotecán Población total 10.7 vs meses (HR 0.975; p=0.71) Población total 4.2 vs. 2.6 meses (HR 0.692; p 0.001) Estudio 181 2,3 (n=1186) (RAS NATIVO: 421) Panitumumab + FOLFIRI vs. FOLFIRI Población RAS NATIVO 16.2 vs meses (HR 0.81; p=0.08) Población RAS NATIVO (revisión independiente) 6.4 vs. 4.6 meses (HR 0.70; p=0.007) 1. Sobrero AF J Clin Oncol. 2008; 2. Peeters, et al. J Clin Oncol. 2010; 3. Peeters et al Ann Oncol. 2014

21 An`- EGFR en Segunda Línea Fase III, randomizados, en 2 Línea Estudio EPIC 1 (n=1298) Estudio 181 2,3 (n=1186) (RAS NATIVO: 421) Respuestas (%) 14.4% vs. 4.2% (p<0.0001) 41% vs. 10% (p<0.001) Datos a destacar DpR (%) ETS 30% a las 8w (%) A la progresión, en la rama de Irinotecán: 46,9% recibió Cetuximab 87,2% con Irinotecán Se llevó a cabo un análisis prospecpvo e independiente de los resultados en base al estado mutacional de KRAS 37% vs. 10% (p<0.0001) 37% vs. 7% 1. Sobrero AF J Clin Oncol. 2008; 2. Peeters, et al. J Clin Oncol. 2010; 3. Peeters et al Ann Oncol. 2014

22 TERCERA LÍNEA PACIENTES REFRACTARIOS

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24 IRINOTECÁN + CETUXIMAB vs. CETUXIMAB 1 (2:1; Fase II) (n=329) CETUXIMAB vs. BSC 2 (1:1) (n=572) (KRAS NATIVO: 394) PANITUMUMAB vs. BSC 3,4 (1:1) (n=463) (KRAS NATIVO: 243; RAS NATIVO: 136) SLP (meses) TTP 4.1 vs. 1.5 meses (HR 0.45; p<0.001) HR 0.67 (p<0.001) KRAS: 3.7 vs. 1.9 meses (HR 0.40; p<0.001) KRAS: 12.3 vs. 7.3 sem (HR 0.45; p<0.0001) RAS: 14.1 vs. 7.0 sem (HR 0.36; p<0.0001) SG (meses) 8.6 vs. 6.9 meses (HR 0.91; p=0.48) 6.1 vs. 4.6 meses (HR 0.77; p=0.005) KRAS: 9.5 vs. 4.8 meses (HR 0.55; p<0.001) KRAS: 8.1 vs. 7.6 meses (HR 0.99; NS) Respuestas (%) 22.9% vs. 10.8% (p=0.007) 8.0% vs. 0% (p<0.001) 10% vs. 9% (p<0.0001) RAS: 16.4 vs. 0% 1. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004; 2. Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007; 3. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007; 4. Peeters M, et al. Clin Cancer Res 2013

25 An`- EGFR en Tercera Línea IRINOTECÁN + CETUXIMAB vs. CETUXIMAB 1 (n=329) CETUXIMAB vs. BSC 2 (n=572) PANITUMUMAB vs. BSC 3 (n=463) Otros Datos 60% oxaliplapno previo Cruzamiento a la rama de irinotecán a la progresión (n=56/111) Enfermedad estable: 31.4% vs. 19.9% (p<0.001) Cruzamiento a panitumumab a la progresión (76%) 1. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004; 2. Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007; 3. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007; 4. Peeters M, et al. Clin Cancer Res 2013

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27 Pacientes con CCRm KRAS NATIVO EXON 2 refractarios a quimioterapia (n=999) R PANITUMUMAB (n=499) CETUXIMAB (n=500) Fase III RANDOMIZADO, ABIERTO Obje`vo Primario: SG (no inferioridad de panitumumab) Estraficación: Región geográfica ECOG OBJETIVO PRIMARIO: SG 10.4 vs meses (Z score ; p= ) (HR 0.97; 95% CI ) TOXICIDAD GRADO 3-4: Rash cutáneo: 13% vs. 10% Reacciones infusionales: 0.5% vs. 2% Hipomagnesemia: 7% vs. 3% Price TJ, et al. Lancet Oncol. 2014

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29 Estudios CORRECT y RECOURSE Ø REGORAFENIB (SPvarga ): Inhibidor `rosin quinasa, incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, - 2, - 3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF- 1, BRAF, BRAFV600E) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). Ø TAS- 102 (Lonsurf ): Formado por la combinación de dos fármacos: trifluridina (FTD, análogo de nucleósidos) y clorhidrato de `piracil (TPI, que inhibe la Pmidina fosforilasa). FTD es el componente ac`vo de TAS- 102 y se incorpora directamente al ADN del tumor inhibiendo el crecimiento de células tumorales. Grothey A., et al. Lancet ; Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015

30 Estudios CORRECT y RECOURSE Pacientes con CCRm REFRACTARIOS ECOG R REGORAFENIB/ TAS BSC PLACEBO + BSC Fase III RANDOMIZADOS Obje`vo Primario: SG Obje`vos secundarios: SLP, ORR, DCR, seguridad CRITEROS INCLUSIÓN: Progresión tras fluoropirimidinas, oxaliplapno, irinotecán, anp- VEGF, anp- EGFR (si RAS napvo) REGORAFENIB: n=760 (500/253) TAS- 102: n=800 (534/266) (35% asiápcos. Análisis de subgrupos según RAS) Grothey A., et al. Lancet ; Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015

31 CORRECT 1 RECOURSE 2 Regorafenib Placebo TAS- 102 Placebo Número de pacientes SG (meses) HR (hazard rapo) 0.77 (p=0.0052) 0.68 (p<0.0001) Supervivencia 6- meses 53% 44% 58% 44% 12- month survival 24% 24% 27% 18% SLP (meses) HR (hazard rapo) 0.49 (p< ) 0.48 Mediana de duración del tratamiento (meses) Respuestas (%) 1% 0.4% 1.6% 0.4% DCR (PR + SD) 41% 15% 44% 16.3% 1. Grothey A., et al. Lancet ; 2. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015

32 Regorafenib CORRECT 1 TAS- 102 RECOURSE 2 Any Grade (%) Grade 3 (%) Grade 4 (%) Any Grade (%) Grade 3 (%) Grade 4 (%) FaPgue 47 9 < Nausea 14 < Diarrhea 34 7 < <1 Anorexia Hand Foot syndrome VomiPng Fever <1 0 ConsPpaPon <1 0 Abdominal Pain Grothey A., et al. Lancet ; 2. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015

33 Regorafenib CORRECT 1 TAS- 102 RECOURSE 2 Any Grade (%) Grade 3 (%) Grade 4 (%) Any Grade (%) Grade 3 (%) Grade 4 (%) Weight Loss Hypertension Proteinuria <1 <1 Rash StomaPPs <1 Anemia 7 2 < <1 Thrombocytopenia 13 3 < <1 Neutropenia? <1 < FN Hyperbilirubinemia Grothey A., et al. Lancet ; 2. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015

34 Estrategia Terapéu`ca RAS MUTADO 1ª LÍNEA FOLFOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab 2ª LÍNEA FOLFIRI + Bevacizumab / Aflibercept/ Ramucirumab FOLFOX + Bevacizumab 3ª LÍNEA Regorafenib /TAS- 102 Ensayo Clínico Regorafenib / TAS- 102 Ensayo Clínico

35 Estrategia Terapéu`ca RAS NATIVO 1ª LÍNEA FOLFOX + Bevacizumab/ Cetuximab/Panitumumab FOLFIRI + Bevacizumab/ Cetuximab/Panitumumab 2ª LÍNEA FOLFIRI + Bevacizumab / Aflibercept/Ramucirumab/ Cetuximab/Panitumumab FOLFOX + Bevacizumab 3ª LÍNEA Irinotecán+Cetuximab/Cetuximab/ Panitumumab/Regorafenib / TAS- 102/Ensayo Clínico Irinotecán+Cetuximab/ Cetuximab/Panitumumab/ Regorafenib /TAS- 102/ Ensayo Clínico 4ª LÍNEA Regorafenib /TAS- 102 Ensayo Clínico Regorafenib /TAS- 102 Ensayo Clínico

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38 GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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