Hipofosfatasia. IV Reunión Grupo de Enfermedades Minoritarias Sevilla, 13 de Junio de Ignacio Álvarez Rojo, M.D.

Transcripción

1 Hipofosfatasia IV Reunión Grupo de Enfermedades Minoritarias Sevilla, 13 de Junio de 2014 Ignacio Álvarez Rojo, M.D.

2 Introducción Hipofosfatasia (HPP), Fosfoetanolaminuria o enfermedad de Rathbun. La HPP es una enfermedad metabólica hereditaria rara producida por mutaciones con pérdida de función (sobre todo missense) en el gen (ALPL) que codifica la isoenzima no específica de tejido de la fosfatasa alcalina (TNSALP). Whyte M, 2013 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease DOI: /B

3 Fosfatasa alcalina La fosfatasa alcalina (FA) es una proteína de amplia distribución en la naturaleza. En el ser humano existen 4 isoenzimas de la FA que son codificadas por genes distintos. Tres de estas isoenzimas se expresan principalmente en tejidos específicos: intestino, placenta, y células germinales. La cuarta isoenzima se expresa por todo el organismo pero con mayor concentración en hígado, riñón y hueso por lo que se la denomina FA no específica de tejido (TNSALP). Fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNSALP) Gen en el cromosoma 1 1p ; 12 exones La región 5 no traducida difiere entre las isoformas ósea y hepática de la TNSALP Fosfatasa alcalina específica de tejido (Intestinal, placentaria, células germinales) Gen en cromosoma 2 2q34-37; 6 exones 50-60% idéntica a la TNSALP 3 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease /B

4 Introducción Enfermedad sistémica con gran variabilidad clínica Bioquímicamente se caracteriza por: Fosfatasa Alcalina baja Elevación de los sustratos: - Pirofosfato inorgánico (PPi) elevado - Piridoxal 5 Fosfato (PLP) elevado - Fosfoetanolamina (PEA) elevada Whyte M, 2013 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease DOI: /B

5 Límite bajo de la FA ajustado por edad y género

6 Funciones de la FA TNSALP: Desfosforila sus sustratos: PPi, PLP y PEA (mineralización, balance piridoxal- PLP en el cerebro, neurotransmisión?). Posible papel en la regulación de la actividad secretora en el epitelio biliar intrahepático. Posible papel en la reabsorción de fósforo en el reborde en cepillo de los túbulos contorneados proximales en el riñón. IALP: Absorción intestinal de lípidos/nutrientes a través de membranas celulares. PLALP: Puede tener un papel clave en la regulación del crecimiento fetal GCALP: Sirve como molécula guía durante la migración de las células germinales.

7 Sapir-Koren and Livshits, IBMS BoneKEy June;8(6):

8 Bases genéticas de la HPP La base genética subyacente de la HPP son mutaciones con pérdida de función en el gen (ALPL) que codifica la isoenzima TNSALP (1). Hasta la fecha se han descrito 279 mutaciones con pérdida de función del gen que codifica la TNSALP (2) Se han descrito patrones de herencia autosómica recesiva y dominante (1). 1. Barvenick et al.,osteoporosis Int (2011): DOI /s y 2. Mornet, et al., Annals of Human Genetics (2011) 75,

9 Type of mutation Number of mutations % Missense Small deletions Splicing Nonsense Small insertions Large deletions Ins/Del Regulatory Total

10 Prevalencia La prevalencia de la HPP en la población europea se estima en 1/ en las formas clínicas graves y en 1/6.370 en las formas moderadas (1). La población Mennonite de Manitoba (Canadá) muestra una prevalencia de 1/2500 (2). En Japón se estima que la prevalencia de HPP es de 1/ (3). La HPP en americanos de origen africano es prácticamente inexistente (4). 1. Mornet et al., Annals of Human Genetics (2011) 75, Greenberg et al.,genomics 17, (1993) 3. Watanabe et al., J Periodontol, June 1999, Vol 70 nº6 4. Whyte et al., 2006 J. Pediatr. 148,

11 HPP - Clasificación 11

12 Estudio de Historia Natural de la HPP (11-10) La mortalidad global en pacientes con HPP perinatal o infantil (< 6 meses) fue del 73% a los 5 años (58% a 1 año). Las anomalías esqueléticas se asociaron a una morbilidad significativa. Las convulsiones y la necesisdad de ventilación mecánica se asocian a peor pronóstico. Whyte MP, Leung E, Wilcox W, et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 5, Abstract

13 Lorda Sánchez 1996 An Esp Pediatr 1996;44:

14 Whyte 2013 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease DOI: /B

15 Demirbileck 2012 J Clin Res Pediatr En docrinol 2012;4(1):34-38 DO I: /jcrpe

16 Whyte 2013, 2008 Whyte 2013 Whyte 2008 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease DOI: /B Molecular Mechanisms of Metabolic 16 Bone Disease Principles of Bone Biology, 3rd Edition,

17 Whyte 2008 Molecular Mechanisms of Metabolic Bone Disease Principles of Bone Biology, 3rd Edition,

18 Whyte 2009 JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH Volume 24, Number 6, 2009 Published online on December 29, 2008; doi: /JBMR

19 Sutton 2012 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No. 5, May 2012, pp DOI: /jbmr

20 Yavuz et al., 2013 Case Reports in Orthopedics Volume 2013, Article ID , 3 pages

21 Reibel 2009 Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:6 doi: /

22 Fuente: Google Images 22

23 Mohn 2011 Acta Pædiatrica ISSN

24 Iida 2011 J Bone Miner Metab DOI /s

25 Guañabens 2013 Journal of Bone and Mineral Research DOI /jbmr

26 Hipofosfatasia - Diagnóstico Exploración clínica y radiológica. Pruebas de laboratorio: La FA total está notoriamente disminuida en la HPP. Niveles urinarios elevados de fosfoetanolamina (PEA) apoyan el diagnóstico de HPP. El aumento del piridoxal 5'-fosfato (PLP) puede ser un marcador sensible de HPP. Biología Molecular: El análisis de mutaciones en el gen de la TNSALP confirma el diagnóstico de HPP. 26

27 Hipofosfatasia Diagnóstico en laboratorio 27 6/24/2014

28 HPP Diagnóstico Prenatal Ecografía: Hipomineralización esquelética: disminución de la sombra ecogénica Huesos largos acortados y arqueados Borramiento epifisario Amniocentesis o biopsia corial Arrays genéticos para displasias óseas 28

29 Hipofosfatasia Diagnóstico Diferencial 29 Reference: 1. Mornet et al. Hypophosphatasia. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephen K, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; Updated August 5, Accessed July 11, 2011.

30 Posibles causas de FA baja (Hipofosfatasemia) Diagnóstico diferencial de FA baja (Hipofosfatasemia) Cirugía de bypass cardiaco Enfermedad Celiaca Tratamiento con clofibrato Displasia Cleidocranial Síndrome de Cushing Hipofosfatasia Hipotiroidismo Sangre obtenida inadecuadamente (oxalato, EDTA) Rango de referencia inapropiado Síndrome de la leche alcalina Mieloma múltiple Osteogenesis imperfecta, tipo II Anemia perniciosa o grave Metales pesados radioactivos Inanición Déficit de vitamina C Intoxicación por vitamina D Enfermedad de Wilson Transfusión masiva Déficit de Zn 2+ o Mg 2+ Whyte M., Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease DOI: /B

31 Hipofosfatasia Resumen diagnóstico Esqueleto Raquitismo, osteomalacia, fracturas que no consolidan, osteopenia, osteoporosis Y/O Dentición Pérdida prematura de dientes, Enfermedad periodontal Valorar sintomatología clínica adicional Muscular: Dolor crónico, debillidad Renal: Nefrocalcinosis, Hipercalcemia, Hipercalciuria Respiratorio: Insuficiencia pulmonar, Fracaso respiratorio Reumatológico: Condracalcinosis, Pseudogota, Osteoartropatia Neurológico: Convulsiones, retraso en el desarrollo motor ELEVADA SOSPECHA CLÍNICA DE HPP Valorar los niveles de FA para establecer el diagnóstico FA baja (ajustada por edad) Confirmar el diagnóstico de HPP con la elevación de los sustratos de la FA (PEA urinaria o PLP sérico ) FA nornal o elevada (ajustada por edad) NO HPP References: 1. Barvencik F, Beil FT, Gebauer M, et al. Skeletal mineralization defects in adult hypophosphatasia a clinical and histological analysis. Osteoporos Int. 2011;22(10): Whyte MP. Physiological role of alkaline phosphatase explored in hypophosphatasia. Ann N Y Acad Sci. 2010;1192: Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:40. Accessed February 29, Whyte MP. Hypophosphatasia: nature s window on alkaline phosphatase function in humans. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, eds. Principles of Bone Biology. Vol 1. 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008: Mornet E, Nunes ME. Hypophosphatasia. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephen K, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; Published November 20, Updated August 5, Accessed July 11, Whyte MP. Hypophosphatasia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol 4. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: Chuck AJ, Pattrick MG, Hamilton E, Wilson R, Doherty M. Crystal deposition in hypophosphatasia: a reappraisal. Ann Rheum Dis. 1989;48(7): Girschick HJ, Mornet E, Beer M, Warmuth-Metz M, Schneider P. Chronic multifocal non-bacterial osteomyelitis in hypophosphatasia mimicking malignancy. BMC Pediatr. 2007;7:3. Accessed February 29, Skrinar A, Smith J, Smith S, Landy H. Burden of illness in children and adults with hypophosphatasia. Poster presented at: American College of Medical Genetics Annual Clinical Genetics Meeting; March 24-28, 2010; Albuquerque, NM. 10. Baumgartner- Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677t>c, p.m226t; c.1112c>t, p.t371i) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone. 2007;40(6): Balasubramaniam S, Bowling F, Carpenter K, et al. Perinatal hypophosphatasia presenting as neonatal epileptic encephalopathy with abnormal neurotransmitter metabolism secondary to reduced co-factor pyridoxal-5-phosphate availability [published online ahead of print January 5, 2010]. J Inherit Metab Dis. doi: /s y. 12. Girschick HJ, Haubitz I, Hiort O, Schneider P. Long-term follow-up of bone mineral density in childhood hypophosphatasia. Joint Bone Spine. 2007;74(3): Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990;65(1): Mohn A, De Leonibus C, de Giorgis T, Mornet E, Chiarelli F. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment. Acta Paediatr. 2011;100(7):e43-e Whyte MP, Murphy WA, Fallon MD. Adult hypophosphatasia with chondrocalcinosis and arthropathy: variable penetrance of hypophosphatasemia in a large Oklahoma kindred. Am J Med. 1982;72(4): Whyte MP, Mahuren JD, Vrabel LA, Coburn SP. Markedly increased circulating pyridoxal-5 -phosphate levels in hypophosphatasia. J Clin Invest. 1985;76(2):

32 Hipofosfatasia - Tratamiento No existe tratamiento curativo para la HPP. Iatrogenia: NO usar bifosfonatos Además del tratamiento ortopédico y sintomático se han intentado otros tratamientos: Zinc y magnesio Piridoxal 5 -fosfato AINEs Teriparatida (PTH) Transplante de médula ósea Fragmentos óseo y osteoblastos cultivados Terapia génica (PC-1), Anticuerpos anti-esclerostina Terapia enzimática sustitutiva (ERT) Whyte M., Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease DOI: /B

33 N Engl J Med 2012;366:

34 Asfotase alfa Proteína de fusión Descripción: Asfotase alfa es una glicoproteína soluble de 726 aminoácidos formada por el dominio catalítico de la TNSALP humana, el dominio Fc de la IgG1 humana (para facilitar la purificación) y un dominio deca-aspartato (péptido) para su fijación al hueso (Kasugai, Fujisawa et al. 2000; Nishioka, Tomatsu et al. 2006). Se expresa en células de ovario de hámster chino (línea celular DG44). TNSALP IgG 1 Fc Deca-aspartate

35 Resultados Variable principal 6 meses N Engl J Med 2012;366:

36 Asfotase alfa: Sustained Efficacy and Tolerability in Infants and Young Children With Life-Threatening Hypophosphatasia (003-08) Whyte MP, Simmons JH, Bishop N, et al. Asfotase alfa: sustained efficacy and tolerability in infants and young children with life-threatening hypophosphatasia. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 4, Abstract

37 Muchas gracias por su atención Preguntas?