INFORME DEL V SEMINARIO DE LA FUNDACIÓN ECO SOBRE BENEFICIO CLÍNICO DEL TRATAMIENTO MÉDICO: OBJETIVOS Y RESULTADOS EN CANCER, Transcriptor: Dr. J. A.

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1 INFORME DEL V SEMINARIO DE LA FUNDACIÓN ECO SOBRE BENEFICIO CLÍNICO DEL TRATAMIENTO MÉDICO: OBJETIVOS Y RESULTADOS EN CANCER, Transcriptor: Dr. J. A. Moreno Nogueira 1

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3 3 INTRODUCCIÓN AL V SEMINARIO. El Prof. D. Joaquín Poch Broto Presidente de la RANM abrió el acto destacando la importancia del contenido del Seminario, cediendo la palabra al Dr. Carlos Camps Presidente de la Fundación ECO que agradece la acogida un año mas por parte de la Academia al permitir la celebración de este acto científico. Destaca la importancia del tema: Beneficio clínico en cáncer del tratamiento médico en la era de los nuevos fármacos. Señala que los parámetros habituales de medición de este beneficio requieren actualizarse para seleccionar adecuadamente a los pacientes, dado el elevado coste de las terapias dirigidas. El Dr. Vicente Guillen en nombre de los coordinadores del Seminario destaca el impacto social que significa el cáncer, por su frecuencia, morbimortalidad, costes terapéuticos etc. Insiste en la necesidad de revisar en profundidad lo que se conoce como beneficio clínico al ser una demanda real de los pacientes. MESA 1. MAGNITUD DEL BENEFICIO EN LAS TERAPIA INNOVADORAS. Presiden Dr. A. Antón y Dr. M. Provencio. 1.- Cómo medimos el beneficio clínico y como cuantificamos los resultados? El ponente de la primera intervención fue el Dr. Emilio Esteban. Destaca la importancia de la medición del beneficio clínico, pero esto no será igual para el tumor localizado cuyos objetivos son la curación y en segundo lugar la supervivencia libre de enfermedad; mientras que en el tumor avanzado o diseminado la mayoría no curables, los objetivos son la supervivencia global o libre de progresión, pero sobre todo la mejoría sintomáticas o de la calidad de vida, factores que con frecuencia son olvidados en la practica clínica, siendo probablemente lo mas importante para el paciente. Tipos de Beneficio Tumor Localizado: Objetivo curación Mejorar la supervivencia Libre de recurrencia Tumor avanzado: La mayoría no son curables y/o asociados a síntomas con influencia en la calidad de vida Objetivo mejorar: La Supervivencia (libre progresión/global) La Supervivencia libre de empeoramiento clínico/calidad de vida Los ensayos en fase III sus objetivos son la supervivencia pero como ha dicho es poco relevante para un paciente de forma individual. Los ensayos en fase II el objetivo es la respuesta como parámetro clínico más usado y que se relaciona con el uso de una medicación, pero la sensación es si eso es realmente útil para el paciente. Más recientemente está surgiendo la valoración del alivio sintomático o mejoría de la calidad de vida que es lo que le interesa al paciente y que adquiere relevancia en los

4 4 estudios de estrategias terapéuticas equivalentes, con frecuencia con fines de registro de un determinado fármaco. El ponente hace un análisis histórico de los objetivos utilizados en Oncología para la valoración de resultados o beneficios. En la década de los años 1950s lo esencial que se valoraba eran las respuestas y era suficiente para que la FDA aprobara un fármaco. En la década de los 1980s la FDA incorpora para la aprobación de fármacos la mejoría en la supervivencia global o una mejoría sintomática o beneficio clínico. En la década de 1990s la FDA incorpora la valoración de la supervivencia libre de enfermedad (aprobación del tamoxifeno) y supervivencia libre de progresión (aprobación del cisplatino en cáncer de ovario). Sustituto-Subrogado (Surrogate) Supervivencia Libre de Progresión/Enfermedad Respuestas Objetivas (RO) Calidad de vida, alivio sintomático Predictores de respuesta (enriquecer la muestra) Ocaña A et al. J Clin Oncol 2010; 28(24)e420-e421 En la actualidad los médicos y especialistas se inclinan por valorar los denominados surrogate cuyos conceptos se basan en intentar lograr el objetivo primario para los pacientes que es el beneficio clínico. Comprenden la valoración de la supervivencia libre de progresión/enfermedad, respuestas objetivas, calidad de vida y alivio sintomático y más recientemente se han incorporado los predictores de respuesta. Estos sustitutos o surrogate tienen una clara ventaja: más rapidez en su análisis y acceso a drogas activas. Requiere menor número de pacientes/eventos. Clara relación entre agente y evento analizado y ventajas económicas Las desventajas serian la ausencia de una clara validación y dudosa influencia o correlación con la supervivencia global. Hasta ahora se ha seguido una valoración morfológica de la respuesta en las lesiones medibles (RC, RP, EE y EP), valoración que son el fundamento de los criterios RECITS que ya van por la segunda edición. Pero estos criterios objetivos de respuesta tienen un evidente grado de subjetividad por lo que se puede hablar de una serie de desventajas: necesidad de una lesión medible, variabilidad entre los observadores, el corte en la medida de respuesta es arbitrario, variabilidad según el momento en que se hace la evaluación lo que también es arbitrario y ausencia de información en las variaciones biológicas, vasculares o metabólicas que intervienen en la respuesta y supervivencia de los pacientes. Un estudio publicado en The Oncology de abril 2014 presenta un análisis de la relación entre los cambios en el tamaño del tumor y los resultados clínicos en pacientes tratados con anti-vegf. Este análisis concluyó que la reducción 10% del tamaño de la lesión diana según criterios RECIST (respondedores) en la primera exploración tempana se asoció con resultados significativamente mejores, en comparación con la de los no respondedores que eran aquellos que no logran la reducción del 10%. El tiempo hasta fracaso del tratamiento (TFT) fue de 8,4 meses frente a 4,1 meses, y la

5 5 supervivencia global fue de 35 meses frente a 15 meses, ambos con p <0,01. Por el contrario, el umbral de RECIST -30% en la primera exploración no predice el resultado del paciente (TFT de 6,9 meses frente a 5,5 meses). Estos datos sugirieron que una reducción >10% en primera exploración podrían ser utilizado para las decisiones de tratamiento en cuanto a si se deben continuar las terapias anti-vegf. Diferentes estudios sugieren que la modificación de los criterios de respuesta para capturar y clasificar las respuestas menores puede proporcionar una lectura más sensible del efecto terapéutico y potencialmente mejorar la precisión de la evaluación precoz de las drogas. La búsqueda del punto de corte óptimo puede ser un reto, ya que el umbral puede ser diferente para los mismos agentes en diferentes indicaciones o para diferentes agentes en la misma indicación. Las limitaciones técnicas, como la variabilidad de medida, también pueden limitar la elección de los umbrales que se pueden adoptar. Se están realizando esfuerzos por el comité RECIST para expandir la base de datos e incluir los grandes ensayos clínicos aleatorios de agentes dirigidos. Un paso mas es una valoración biológica, molecular, dinámica y metabólica mediante estudios que utilizan la tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa (FDG-PET), con el plan de evaluar y actualizar las directrices y criterios para cumplir con las necesidades de desarrollo de fármacos y atención de los pacientes en la era de las nuevas terapias. Un estudio en cáncer de pulmón avanzado tratados con erlotinib y utilizando como metodología de valoración el PET-TAC a las tres semanas, una reducción del >10% tiene beneficios significativos en relación a la supervivencia global y en definitiva al beneficio clínico de los pacientes, frente a los que no lograron una reducción de ese 10%. Existen clasificaciones validadas que miden precisamente este tipo de valoraciones metabólicas y en relación con las puramente morfológicas. Criterios morfológicos y Metabólicos para el tratamiento y valoración de la respuesta (2) (1) 1. Choi H et al. J Clin Oncol : Young H et al. Eur J Cancer : Estos hechos ponen de manifiesto que la observación de la reducción del tumor por debajo del umbral de los criterios RECIST puede estar asociada con un beneficio clínico

6 6 significativo, y que la flexibilidad en el cambio de tamaño tumoral considerada en las modificaciones futuras de los criterios de respuesta. debe ser Un hecho que con frecuencia los oncólogos olvidan es mirar la cara de los pacientes y preguntarles por su calidad de vida que es una interpretación subjetiva, pero que valora de forma general que siente y le pasa al paciente e incluso valora el medio donde está el paciente. Esta valoración de calidad de vida puede hacerse simplemente con herramientas como el PS o con una simple escala de valoración analógica o de una forma más compleja como el Q-TWIST o FACT-C. Calidad de vida (CDV) Concepto Experiencia sensorial y emocional agradable o no Métodos de medición Escalas de estado general (Karnofsky, WHO, ECOG) Multidimensional: componentes físicos, emocionales, sociales y cognitivos Requiere una evaluación subjetiva del propio paciente Concepto no estático; requiere varias mediciones y un momento adecuado Escalas analógicas visuales FLIC (Funcional Living Index of Cancer) EORTC (QLQ-C30)(Quality of life questionaire- Core 30) FACT-G (Functional Assessment of Cancer) Q-TWIST (CDV ajustada x tiempo sin síntomas ni toxicidad) Medidas que son dinámicas y que requieren hacerse varias veces en el curso evolutivo del paciente. Son valoraciones con transformación numérica, las dos primeras de una forma muy simple y mucho más complejas p.e. Q-TWIS. Es una forma de hacer objetiva numéricamente lo que siente el paciente y en definitiva la calidad de vida. Un estudio en cáncer de pulmón tratado con Gefitinib 500 mg vs. 250 mg, tenía como objetivo principal la calidad de vida. En dicho estudio se muestra la dosis de Gefitinib 250 mg es una dosis adecuada para el tratamiento del cáncer de pulmón, pero sobre todo el estudio nos señala que los pacientes que responden tienen una mejor calidad de vida y además una mejor supervivencia global. Este trabajo nos dice que la valoración de la calidad de vida es un buen sustituto de otros parámetros como la respuesta y supervivencia. En una diapositiva el ponente ha recogido numerosos trabajos con diversos de tumores, sometidos a tratamientos comparativos, cuyo objetivo primario era la HR como medida de la magnitud del beneficio clínico expresado en forma de supervivencia libre de progresión o de la supervivencia global. Antes la medida era por el valor de p, pero eso incluía la probabilidad de falsos positivos, por lo que es mas fiable la HR. Su valor para la supervivencia global se sitúa en 0.75 y para la SLP en

7 7 Magnitud del beneficio Clínico (δ) Tamaño en la diferencia entre dos tratamientos en el endpoint pre-establecido Historicamente era la significación estadística (p) Actualmente se centra en la HR: 3 meses (HR 0,75) para SG 4-6 meses (HR 0,5) para SLP En la actualidad el objetivo de los trabajos es la HR como magnitud del beneficio clínico o de la supervivencia. En el trabajo FLEX que compara QT+Cetuximab vs. Cetuximab en pacientes con cáncer de pulmón, es una muestra de la no fiabilidad del valor de p. Este trabajo tenia como objetivo la SG con un HR de 0.80 y en el análisis estadístico dio un resultado significativo con una p=0.044 para Cetuximab, sin embargo no se cumplió la HR por lo que el estudio no encontró diferencias entre ambos brazos. Otra cosa distinta es cuando existe enriquecimiento o selección de los pacientes como ocurre en la combinación de dos trabajos LUX-Lung 3 y 6, donde hay enriquecimiento de pacientes por la presencia de mutación en EGFR y donde se comparaba Afitinib vs. Quimioterapia y cuyo objetivo primario era la SG. En el grupo con mutación la p= y una HR de 0.59, por lo que resulta significativo para Afitinib. En el grupo sin mutación no existieron diferencias en SG (p= HR 1.25). Relacionado con todo lo anterior es importante el análisis coste-utilidad de un agente en el tratamiento de los pacientes, se relaciona año de vida ajustado por calidad de vida (AVAC QALY). La valoración por una entidad no oficial lo ha cifrado en euros, por año de vida ganado, en relación con la riqueza del país, sin embargo en una encuesta realizada con 60 especialistas el 60% no están de acuerdo y que probablemente esta valoración llegara hasta los euros. La conclusiones se resumen en el cuadro siguiente: Conclusiones El estándar de oro sigue siendo la Supervivencia, pero relacionada con: CDV-alivio sintomático Coste Sustitutos nuevos como la valoración metabólica o biológica de respuesta: Más adecuados para terapia dirigida Relación temprana con el beneficio clínico Supervivencia CDV y alivio sintomático Enriquecimiento de la población Magnitud del beneficio clínico (HR 0,5-0,75) Muchas gracias por la atención prestada.

8 8 2.- Magnitud del beneficio clínico en cáncer de mama. El ponente de esta intervención fue el Dr. Joan Albanell que destaca una publicación reciente del JCO (20 de abril de 2014) titulada American Society of Clinical Oncology Perspective: Raising the Bar for Clinical Trials by Defining Clinically Meaningful Outcomes. Señala que los ensayos clínicos sobre el cáncer se han dedicado para investigar agentes o regímenes en pacientes seleccionados para el estudio, selección basada principalmente en la histología del tumor y en las características clínicas. Este enfoque, cuando tiene éxito, con frecuencia solo detecta pequeñas mejoras en la supervivencia global (OS), probablemente reflejando el impacto de los agentes con una eficacia modesta en un subconjunto de la población del estudio que no es fácilmente identificable. Recientemente, las terapias dirigidas se administran a los pacientes seleccionados por biomarcadores lo que han producido mejoras sustanciales en los resultados en diversos tipos de cáncer. A medida que mejoramos nuestra capacidad para identificar las vías moleculares del cáncer, es razonable anticipar que los regímenes altamente eficaces, dirigidos molecularmente serán introducidos para su uso en pacientes que puedan ser identificados de manera prospectiva y con alta probabilidad de beneficiarse del tratamiento. Todo este proceso ha sido lento, costoso y empírico. Por todo ello los ensayos clínicos deben cambiar y adaptase a la nueva era molecular del tratamiento del cáncer. En este estudio se señala que el Comité de Investigación del Cáncer de ASCO, convocó cuatro grupos de trabajo para enfermedades específicas en el diseño de futuros ensayos clínicos que den lugar a resultados clínicamente significativos para los pacientes, es decir, mejorar significativamente la supervivencia, la calidad de la vida o ambos. Todos los grupos de trabajo seleccionaron como el criterio principal de valoración la SG, sin que ello signifique una disminución del valor de la supervivencia libre de progresión (PFS) y de otros criterios de valoración para las determinadas situaciones clínicas. Esto es especialmente cierto en los tipos de cáncer que a menudo producen síntomas relacionados con la enfermedad progresiva, por ejemplo, las metástasis óseas dolorosas, donde una prolongación significativa de la SLP puede representar una paliación significativa y una mejora de la calidad de vida. Por lo tanto, el uso de PFS como un punto final clínicamente significativo puede ser apropiado en la configuración particular de cada cáncer y de hecho, ha sido aceptado por las autoridades reguladoras en muchas ocasiones en la aprobación de fármacos.

9 9 En relación al diseño de ensayos clinicos de cáncer de mama, centraron el problema en subtipo triple negativo metastásico previamente no tratados, en 1ª línea, con una media de SG basal de 18 meses, consideraron que el objetivo primario seria un incremento de la SG de 4.5 a 6 meses, una HR de y como objetivo secundario una SLP de 4 meses y una tasa de mejoría de la supervivencia al año del 63% al 71%. Los grupos de trabajo reconocieron las dificultades de valoración de la SG, tales como la necesidad de un seguimiento más prolongado y el potencial efecto de confusión de las terapias postestudio. Los grupos discutieron la necesidad de equilibrar los riesgos y beneficios de la terapia para definir un resultado clínicamente significativo en cada contexto clínico. Abriendo otras posibilidades, los ensayos clinicos pueden ser diseñados para que demuestren resultados clínicamente significativos sin afectar a la SG, pero con mucha menor toxicidad y no inferioridad de resultados en comparación con las terapias existentes. Un tema de discusiones del grupo de trabajo fue la calidad de vida, y todos estuvieron de acuerdo en que la calidad de vida es difícil de medir e interpretar, incluso utilizando instrumentos validados. Más recientemente el interés se ha desplazado a la carga de síntomas específicos del paciente y seria adecuado disponer de instrumentos validados para la evaluación de una serie de síntomas específicos relacionados con el cáncer. Los síntomas de los pacientes derivados de la progresión del cáncer y la tolerabilidad de las toxicidades relacionadas con el tratamiento son de vital importancia cuando se considera si un nuevo tratamiento produce un resultado clínicamente significativo para los pacientes. Sin embargo, se acordó en general que las mejoras relativas en la mediana de la SG de al menos el 20%, son necesarios para definir una mejoría clínicamente significativa en el resultado. Los grupos de trabajo piensan que el ejercicio descrito aquí inspire a los investigadores a subir el listón en un esfuerzo para avanzar de forma significativa la atención del cáncer., pero destacando que no son normas de obligado cumplimiento, pero si son perspectivas de futuro. Supervivencia libre de progresión como endpoint en ensayos clínicos CMM A FAVOR EN CONTRA Requiere menos pacientes y tiempo No se afecta por terapia o supervivencia post-progresión Beneficio clínico per se No hay correlación clara con SG Difícil de medir (investigador o comité central) Sesgos medición (p.ej. según régimen) Supervivencia Global Medida gold standard de beneficio clínico A FAVOR Objetivo Medida fácil y fiable Indicación clara de beneficio clínico EN CONTRA Requiere mayor muestra y seguimiento Efecto de terapias posteriores y cross-over

10 10 En cáncer de mama metastásico ha existido un gran debate sobre si el objetivo principal debe ser la SG o la SLP., existiendo criterios a favor y en contra. El ponente recomienda recordar como en el estudio de D. Slamon de 2001 que comparaba Taxol vs. Taxol+Herceptin, la mediana de supervivencia para el grupo de Taxol fue de meses. El objetivo de estos es para demostrar al final los progresos en supervivencia que se han logrado. El ponente centra ahora su intervención en los estudios con fármacos biológicos recientes, en especial los resultados en pacientes con HER 2 negativo tratados con bevacizumab o con everolimus. En el trabajo que compara paclitaxel vs. paclitaxel+bevacizumab las diferencias en el beneficio clínico expresado en SLP es claramente significativo, con una mediana de supervivencia de 5.9 meses frente a 11.8 meses. En el estudio con Exemestano vs. Evelolimus+Examestano ocurre algo similar con una mediana de SLP de 4.1 meses frente a 10.6 meses. Estos datos permitieron la aprobación en Europa, si bien las diferencias en SG no eran significativas pero esto no era el objetivo primario de los estudios. Incremento significativo de PFS en ensayos pivotales de Bevacizumab y Everolimus (PEP: PFS) Bevacizumab 1L RE+ IANE previo Everolimus CLEOPRATA Pertuzumab 1ºL HER2+ Incremento significativo de SG en ensayos pivotales en HER2+ (PEP: SLP y SG) EMILIA T-DM1 2ºL HER2+ Estudios recientes en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo ha sido diseñados con suficiente poder estadístico para tener como objetivos primarios la SG y la SLP cosa frecuente de observar en las publicaciones. Hablando solo de la SG, en el estudio CLEOPATRA en 1º línea se comparaba Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel vs. Placebo+Trastuzumab+Docetaxel las diferencias eran significativas a favor del grupo de investigación con una mediana de supervivencia de mas de 50 meses, muy diferente a los 20 meses en el estudio de de D. Slamon del 2001.

11 11 Las diferencias son claras con beneficios clinicos significativos. Algo similar ocurre en el estudio EMILIA en 2ª línea que comparaba Lapatinib+capecitabina+T-DM1 vs. Lapatrinib+capecitabina con medianas de supervivencias de 30.9 vs meses. Tratamientos estos con una excelente tolerancia que es otro componente indudables del beneficio clínico. Solo unas palabras en relación al tratamiento adyuvante del cáncer de mama localizado con diferentes combinaciones que incluyen quimioterapia, trastuzumab, hormonoterapia, con unos beneficios incuestionables y una RH de 0.48 a 0.87, dando lugar a una disminución de las recaídas y a un incremento de las curaciones. Un tema innovador es la reglamentación de aprobación acelerada de la FDA de fármacos basado en objetivos surrogate. La FDA puede conceder aprobación de comercialización de un nuevo producto sobre la base de ensayos clínicos adecuados y bien controlados que establezcan que el medicamento tiene efecto basado en objetivos secundarios con razonables probabilidades de predecir un beneficio clínico. La pregunta es que se puede hacer con la prc: Se debe considerar que la pcr tiene una probabilidad razonable predecir un benéfico clinico? Seria una forma de lograr aprobaciones aceleradas de indudable valor en el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama. La FDA en las aprobaciones aceleradas requiere posterior confirmación de beneficios. Esta aprobación acelerada es una evidente ventaja ya que puede significar años de vida ganados y vidas salvadas, pero tiene sus riesgos, una vez aprobado el producto que no se logren los beneficios clínicos esperados y se exponen a los pacientes a efectos tóxicos sin tener certeza de estos beneficios. Lo importante en el caso del cáncer de mama es la selección de pacientes de alto riesgo, como población para justificar esta aprobación acelerada.

12 12 La FDA señala las pacientes de alto riesgo para estos estudios neodyuvante con nuevos fármacos de aprobación acelerada, considera candidatas a las que tienen un riesgo absoluto de recaída de mas del 20%. En la tabla de la FDA se pueden apreciar los grupos considerados de alto riesgo, teniendo en cuenta estadios, grado histológico, receptores hormonales, HER2+, Triple Negativo etc. En estos grupos podría estar justificado el uso de nuevos fármacos para una aprobación acelerada con seguimiento posterior. Pertuzumanb fue aprobado de forma acelerada por la FDA para pacientes HER2+ por la existencia de una correlación entre prc y SLE especialmente en las pacientes con HER2+ HR -, y en triple negativo. Todo esto está tanbien apoyado por diversos estudios neobyuvantes que comparan tratamiento de QT+ Trastuzumab donde se ha logrado un incremento de las prc y una mejor SLE, especialmente en HER2+RH-.El estudio NEOSPHERE compara Pertuzumab y Trastuzumab + docetaxel demostró un incremento de las prc especialmente en el grupo de Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel (47/107), superior a Trastuzumab+Docetaxel. Este estudio permitió la aprobación acelerada por la FDA en el tratamiento neoadyuvante de cáncer e mama HER2+, pero con un seguimiento confirmatorio. Estos resultados apoyan hacer nuevos estudios en tratamientos adyuvantes. Estudios como el CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico también es un apoyo en el uso de Pertuzumab en la neoadyuvancia y especialmente el estudio en curso APHINITY que utiliza pertuzumab en combinación con quimioterapia y trastuzumab como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. Par terminar el ponente hace un resumen de las conclusiones que figuran en el cuadro siguiente. Conclusiones La supervivencia de las pacientes con CMM está aumentando significativamente, sobretodo en enfermedad HER2+ (18 meses año > 50 meses año 2010), con menos toxicidad durante fases prolongadas. Los niveles de beneficio de fármacos biológicos aprobados está en línea con la perspectiva ASCO (en CMTN ). Debe delimitarse muy bien si el endpoint es PFS, SG o ambos, y juzgar los resultados en base al endpoint. En el tratamiento adyuvante se consiguen ganancias incrementales significativas, que aumentan tasas de curación. Surge el nuevo paradigma de la aprobación acelerada de fármacos en contexto neoadyuvante, en base a incremento RCp, datos en CMM, y estudios adyuvantes en curso. Muchas gracias por la atención prestada.

13 Magnitud del beneficio clínico en cáncer de pulmón. El siguiente ponente es el Dr. Bartomeu Massuti, donde destaca inicialmente que el Contenido exposición Comentarios terminológicos Beneficio vs costes; evaluación economica Resultados globales en cáncer de pulmón Estrategias tratamiento dirigido en cáncer de pulmón Evaluación beneficios terapias anti-egfr y anti- ALK Impacto global del cáncer de pulmón Aprobación fármacos en cáncer de pulmon Conclusiones cáncer de pulmón es donde se presentan los peores resultados por ello su intervención es en cierto modo reivindicativa para mejorar dichos resultados. También hace destacar que hablar de beneficios es hablar de costes por lo que se puede desdibujar el concepto de beneficio. Al hablar de beneficio, señala el ponente, existe una perversión del lenguaje ya que se pueden estar refiriendo a diferentes cosas. En una búsqueda del beneficio clínico del Google Scholar, se encontró citaciones en cáncer y de ellas se refería a cáncer de pulmón lo que hace poner en duda a que se refiere beneficio clínico. Para el paciente?, Para el tumor? Beneficio social o individual? La realidad es que tiene un coste y no se puede eludir hablar de él, siendo lo mas inmediato el coste oportunidad que implica consecuencias de una elección y una reflexión sobre las opciones no elegidas, y todo esto en la problemática cada vez mas importante de definir cada vez mejor el valor en cuidados de salud. Técnicas de evaluación económica Análisis Coste/Beneficio (ACB) Análisis Coste/Efectividad (ACE) (unidades objetivas) Análisis Coste/Utilidad (ACU) (unidades subjetivas) Fundamento e tico de la eficiencia Valores individuales, base de los valores sociales Utilitarismo, base de la evaluacio n econo mica Variables Costes: Coste de oportunidad Efectos: Cambios en el estado de salud: Beneficio? Relacio n Coste-Efecto: El ACB y el ACE En relación a la evaluación economía el ponente hace solo unos comentarios. En primer lugar el análisis coste/benicio al ser lo que más se aproxima al beneficio clínico. En segundo lugar el análisis coste /efectividad se mide por unidades objetivas en lo que son los resultados. En tercer lugar el análisis coste/utilidad que tiene un componente subjetivo en su medida como son los cuestionarios de calidad de vida. Indudablemente la evaluación económica tiene un fundamento ético de la eficiencia y combina valores individuales base de los valores sociales y con el utilitarismo, base de la evaluación económica. Por tanto se tiene que jugar con las variables costes y efectos, base de las

14 14 decisiones de salud. Por todo ello no se puede hablar de beneficios sino se tiene en cuenta todo este escenario de coste/beneficio, coste/ efectividad y coste/ utilidad. Básicamente las evaluaciones nos permiten comparar las alternativas y las consecuencias con la utilización de los recursos disponibles, lo que sería la base de nuestras decisiones o las de un Servicio de Salud. Análisis coste/beneficio Evaluacio n de acciones alternativas en te rminos de sus consecuencias, con el fin de maximizar los beneficios sociales netos del uso de los recursos, o el bienestar social Un proyecto debe llevarse a cabo si y so lo si sus beneficios sociales exceden a los costes sociales, es decir, si su beneficio social neto es positivo VAN = [( Bi - Ci ) /(1 + d)i ] Centrándonos en el cáncer de pulmón se debe destacar que la supervivencia relativa a cinco años en la Unión Europea ( ) es de un 13%, lejos de la supervivencia de los tumores que han sido incluidos en esta mesa redonda. La mortalidad también referida a la EU-27 es de casos totales de cáncer (H: M: ), correspondiendo al cáncer de pulmón casos (H: M: ). Observando las curvas de mortalidad hombres/mujeres se aprecia una clara disminución en los hombres y un incremento en las mujeres, justificado por el cambio en el hábito de fumar. El coste de todos los tipos de cáncer por persona en relación al poder adquisitivo en la EU-27 es de 102 euros y en España de 90 euros. En relación al cáncer de pulmón el coste por persona en la EU-27 es de 8 euros y en España de 5 euros, costes que están por debajo de las otras neoplasias incluidas aquí en esta mesa, lo que se explica por una menor supervivencia del cáncer de pulmón. Un incremento de supervivencia significa sin duda un incremento de costes. En definitiva el coste por cáncer de pulmón por persona en España es inferior al resto de países de nuestro entorno. En una publicación del The Washington Post señala las tasas de incidencia y mortalidad en los EE.UU., la edad media de diagnostico y muerte (70/72) pero sobre todo lo que quiere destacar el ponente de esta publicación es que el cáncer de pulmón recibe menor subvención por parte del INC para la investigación a pesar de suponer unas perdidas de 2 millones de años de vida. Mucha menor subvención que el cancer de prostata que es menos devastador para la población. El cáncer de mama recibe el doble de financiación a pesar que en términos de años de vida perdidos tiene solo un tercio del cáncer de pulmón. Por todo esto el ponente dijo que su intervención era también reivindicativa. En el cáncer de pulmón en la última década han pasado muchas cosas y que están sintetizadas en la figura en el texto. La mediana de supervivencia era antes de menos de 6 meses y en la actualidad esta media de supervivencia es de 2 años, pero solo en una

15 15 población seleccionada o minoritaria que debe ser identificada previamente con unos costes determinados. Quimioterap. plateau 1 Evolución terapéutica en Cáncer Pulmón avanzado: S XXI Segunda línea terapéutica 1L Bevacizumab + CP vs CP 3 1L CPem vs CG 4 1LM swicht Pem vs placebo 5 1L Erlotinib EGFR MUT+ 6 1L 1LM Cont Pem vs Gefitinib vs CP en Plac / M Pem_Bev EGFR MUT+ 7 1L Erlotinib vs QT EGFR Mut Crizotinib ie ALK + 1LM Erlotinib vs placebo CP = carboplatin paclitaxel CPem = cisplatin pemetrexed CG = cisplatin gemcitabine 1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010 En un estudio francés con mas de pacientes en los que se han estudiado las mutaciones en cáncer de pulmón no escamoso, solo aproximadamente han sido tratados con fármacos dirigidos comercializados y no de investigación, menos de un 15%. De las mutaciones detectadas sólo las de EGFR y EML4-ALK pueden actualmente estar tratadas de forma dirigida. Mutation driven therapy presently benefits only a subgroup of the overall population BIOMARKERS FRANCE: driver mutations in 10,000 patients with non-squamous NSCLC Of the alterations detected, only EGFR Mut and EML4-ALK can currently be targeted therapeutically Results expressed in % on available analyses Barlesi, et al. ASCO 2013

16 16 En un trabajo en JAMA de 2014 se analiza el impacto y las limitaciones de los tratamientos dirigidos sobre dianas determinadas. Este estudio comprende tres grupos, el primero tratado con terapias dirigidas, un segundo grupo con mutaciones sin tratamiento de terapias dirigidas y un tercer grupo sin mutaciones, la mediana de supervivencia era claramente superior para el primer grupo lo que es significativo de la importancia de la selección de pacientes para el uso de las terapia dirigidas. Ahora el ponente aborda la evaluación beneficios de las terapias anti-egfr y anti- ALK. La primera mutación estudiada son las del EGFR y por tanto mejor conocidas. Su frecuencia es diferente según las áreas lo que plantea problemas de costes para los distintos piases a la hora de establecer los planes de salud. El primer estudio fue el IPASS donde se comparaba Gefitinib vs. Carboplatino/ Paclitaxel en un grupo de población general de cáncer de pulmón y otro grupo con mutaciones de EGFR. La SLP en el primer grupo, los tratados con Gefitinib tenían una HR de (p<0.0001), pero mucho mas evidente el grupo con mutaciones con una HR de 0.40 (p<0.001). IPASS: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Probabilidad de SLP POBLACIÓN GLOBAL 5.8 m EGFR mutations 5.7 m Months At risk : Gefitinib Carboplatin / At risk : paclitaxel Gefitinib Probability of progression-free survival MUTACIÓN EGFR POSITIVA Gefitinib (n=132) Carboplatino / paclitaxel (n=129) Months HR (95% CI) = ( ) p< HR (95% CI)= 0.48 ( ) P< Primary Cox analysis with covariates HR <1 implies a lower risk of progression on gefitinib Mok T. et al. NEJM 2009 Sep 3;361(10): Otros estudios como el NEJ002, el OPTIMAL, WJTOG3405 y el ICOGEN reproducen los resultados en SLP y en respuestas sin evidenciarse incrementos de la SG., datos que se pueden observar en la tabla siguiente.

17 17 La presencia de la mutación de EGFR (M +) define un subtipo diferente de NSCLC, sensible a EGFR TKIs1: (Erlotinib, Gefitinib). Las mutaciones mas sensibles son las deleciones del 19 y L858R, que representan el ~ 90% de los casos Los inhibidores TK del EGFR son el tratamiento estándar de primera línea en NSCLC EGFR M +, que muestra la mejora de la PFS y de la ORR en 7 ensayos aleatorios, pero no hubo diferencia en la SG vs. quimioterapia con dobletes de platino y esto es Trial TKI PFS HR OS HR EURTAC Erlotinib 0.47 (0.28, 0.78) ind 0.93 (0.64, 1.35) OPTIMAL Erlotinib 0.16 (0.10, 0.26) inv 1.04 (0.69, 1.58) ENSURE Erlotinib 0.42 (0.27,0.66) ind n/a IPASS Gefitinib 0.48 (0.36, 0.64) inv 1.00 (0.76, 1.33) NEJ002 Gefitinib 0.30 (0.22, 0.41) ind 0.89 (0.63, 1.24) WJTOG3405 Gefitinib 0.49 (0.34, 0.71) inv 1.25 (0.88, 1.78) FIRST-SIGNAL Gefitinib 0.54 (0.27, 1.1) inv 1.04 (0.50, 2.18) un tema de debate. Solo un estudio presentado en ASCO 2014, una especie de metanálisis donde compara pacientes con mutaciones activadas, tratados con quimioterapia vs. Afitinib, procedentes de dos estudios LUX-Lung 3+6 (631 p.), se observa una mejoría de la SG, con una mediana en meses de vs. 27.3, con una HR0.81 y una p= Pero para complicar más las cosas los beneficios clínicos en SG se encuentra solo en la deleción del 19 y no del 21 (L858R). El posible impacto poblacional de las terapias anti-egfr se pueden observar en el estudio japonés de Tacaño et al (JCO 2008) y que se representa mas abajo. POBLACIÓN GLOBAL 18.1 m 12.5 m EGFR M+ EGFR M m 13.2 m 13.6 m 10.4 m Takano T et al JCO 2008 También es importante al hablar de beneficios, considerar el impacto de estos fármacos en la Calidad de Vida debido y los efectos secundarios, efectos secundarios que son

18 18 menores por lo que se conserva mejor dicha Calidad de Vida. La quimioterapia se asocia a una mayor tasa de toxicidad grado 3-4, más eventos adversos serios asociados al tratamiento, mayores reducciones de dosis y discontinuación del tratamiento. Los pacientes que reciben un ITK anti-egfr tienen una mejoría significativa en Calidad de Vida. Ahora tenemos que pasar al análisis económico de las terapias anti-egfr y siguiendo los datos presentados en ASCO 2013, comentar que el tratamiento de primera línea con Erlotinib versus quimioterapia resultó en un aumento de 0,60 años de vida ganados o 0,44 años de vida ganados (QALYs) respectivamente ajustados por calidad, Los costos totales medios fueron $ en el brazo de erlotinib y $ en el grupo de quimioterapia, que arroja una ratio coste-efectividad incremental (ICER) de dólares con un 53% de probabilidad de ser rentable en una disposición a pagar (WTP) de dólares QALY. Probablemente esto no es asumible en sociedades europeas, pero si se consideran 1º y 2º línea el coste entra dentro de límites que podrían ser aceptables en Europa. En resumen el tratamiento con erlotinib en primera línea de NSCLC con EGFR-positivo existe un aumento de los costos, pero también un aumento sustancial de los QALY, por lo que la terapia personalizada puede ser rentable. El estudio EURTAC, presentado en el Congreso Internacional sobre Cáncer de Pulmón del 2013 viene a decir lo mismo, que el coste de 1ª línea es elevado de euros con erlotinib y de con quimioterapia. Tras progresión la 2ª línea el coste es de euros con erlotinib frente a con quimioterapia. La media total del coste es de euros para erlotinib frente a para quimioterapia. Según criterios europeos existe un 82% de probalidad de ser coste efectivo, si bien existen diferencias de costes entre los diversos piases. En un diagrama de dispersión de ICER, la probabilidad de tener un coste menor de = 90,2% Un ejemplo comparativo entre Francia, Italia y España, se observa las diferencias de precios, sin diferencias en la utilidad, con un coste incremental (ICER) negativo en los tres países.

19 19 Incremental cost/utility ratio according to the 3 countries France Italy Spain Cost difference -9,498-7,806-7,466 Utility difference ICER negative negative negative 36 O16: Economics TKIs A Vergnenegre El ponente expone la problemática de las mutaciones de ALK, mucho más complejas, resultando mas difícil la individualización. Los resultados en estudios en fase 1 con Crizotinib, la mediana de la SLP fue 9.7 meses (95% CI: 8.2, 14.7). Cuando Crizotinib se usaba en 1ª línea la mediana de PFP era de 18.3 meses (95% CI: 8.3 not reached), lo que representaba unos resultados sorprendentes en el pequeño subgrupo de pacientes con mutaciones de ALK. También en un estudio en fase I se analizo la SG, a un año era del 87.4% y a 2 años del 74%, sin haberse alcanzado la mediana de supervivencia. Estos datos son muy significativos. En cuanto a la segunda linea en el estudio PROFILE 1007 ALK+, tratados en primera linea con asociaciones de platino, se comparó Crizotinib 250 mg/12h (173 p.) vs. Pemetrexed 500 mg/m2 o Docetaxel 75 mg/m2, cada 21 días (174 p.), y como objetivo principal la supervivència libre de progresión (SLP). Para el grupo Grizotinb era de 7.7 meses y para el de quimioterpia solo de 3 meses. La tasa de respuesta objetivas era del 65% frente a solo un 20% y las tasas de control de la enfermedad del 94% vs. 66%. Estos datos corfiman la eficacia de una terapia dirigida cuando existe selección de pacientes en este caso por mutaciones de ALK. El estudio de la calidad de vida demostró la existencia de un cambio partiendo de la valoración basal, claramente superior al grupo de quimioterapia. Lo mismo ocurria cuando se analizaba el tiempo hasta el deterioro en calidad de vida (ver figura). Con Crizotinib también existe una mejoría de sintomas generales como la astenia, disnea y la tos que participan en una mejor calidad de vida y en definitiva mayor beneficio clínico, lo que se mantiene mas de un año y medio. En relación a la supervivencia Global en pacientes ALK + es superior en los pacientes tratados con crizotinib frente a quimioterapia. Los pacientes ALK + no tratados con crizotinib tienen un pronóstico similar a los pacientes wild-type.

20 20 PROFILE 1007 Crizotinib vs QT 2ª línea: CDV CALIDAD DE VIDA Cambio en Calidad de Vida desde la basal Tiempo hasta el deterioro en Calidad de Vidad Shaw et al NEJM 2013 Existen datos de Crizotinib en relación al coste/efectividad en un estudio canadiense publicado en el JCO abril de Un análisis costo/efectividad se realizó mediante un modelo de Markov desde la perspectiva canadiense de salud pública. En pacientes con NSCLC avanzado y AKL positivo, la primera línea con Crizotinib proporcionó QALY adicionales que costó dólares en comparación con la atención estándar y produjo un ICER de dólares por QALY ganado. Siendo la causa de todo este incremento el coste del medicamento. Por todo ello se consideró no rentable por el alto costo en medicamentos y una baja frecuencia de biomaecadores positivos en la población con cáncer de pulmón. El ponente vuelve a reclamar más investigación para cáncer de pulmón, por lo que supone en cuanto a resultados y por su impacto social. Comenta que los QALY pudieran tener un precio a pagar diferente dependiendo del impacto de la enfermedad en la sociedad, si bien hay coste básico para los Servicios de Salud. También debe considerarse en relación a los QALY la mayor innovación terapéutica y los beneficios sociales que producen. Debe existir por tanto un precio negociado sobre la base del coste básico por QALY. Finalmente el ponente aborda el tema de la aprobación de fármacos por la FDA en el cáncer de pulmón donde se tiene en cuenta el diseño del ensayo y los objetivos del mismo, en casi todos es la supervivencia si bien hay alguno donde es la respuesta. Todos estos datos se pueden ver n el cuadro siguiente.

21 21 Aprobaciones Contains Nonbinding Recommendations FDA en CBP Draft Not for Implementation 106 Table 1: Regulatory Experience With New Drug Approvals for the Treatment of NSCLC Drug Trial Design Approval Endpoints First-Line Inoperable/Metastatic NSCLC Vinorelbine monotherapy Open-label, randomized, active-controlled trial vs. 5FU/leucovorin OS, ORR Vinorelbine in combination with cisplatin Open-label, randomized, active-controlled trial vs. cisplatin OS, ORR Docetaxel in combination with cisplatin Open-label, randomized, active-controlled trial, docetaxel/cisplatin vs. OS, TTP, ORR vinorelbine/cisplatin Gemcitabine in combination with cisplatin (1) Open-label, randomized, active-controlled trial vs. gemcitabine (2) Open-label, randomized, active-controlled trial, gemcitabine + cisplatin vs. etoposide + cisplatin OS TTP, ORR Bevacizumab in combination with Open-label, randomized, active-controlled trial vs. paclitaxel/ carboplatin OS paclitaxel/carboplatin 1 Paclitaxel in combination with cisplatin Open-label, active-controlled, dose-ranging, randomized, three-arm trial, TTP, ORR, OS paclitaxel (135 mg/m 2 )/cisplatin vs. paclitaxel (250 mg/m 2 )/cisplatin vs. etoposide/cisplatin Pemetrexed in combination with cisplatin 1,2,3 Open-label, active-controlled, randomized trial; pemetrexed/cisplatin vs. OS gemcitabine/cisplatin Maintenance Therapy Pemetrexed in patients whose disease has not Randomized, double-blind, placebo-controlled trial OS progressed after four cycles of platinum-based first-line chemotherapy 1 Erlotinib in patients whose disease has not Randomized, double-blind, placebo-controlled trial OS progressed after four cycles of platinum-based first-line chemotherapy Second-Line NSCLC Docetaxel Randomized, placebo-controlled trial, docetaxel vs. best supportive care OS, TTP, ORR Erlotinib Randomized, placebo-controlled trial, erlotinib vs. best supportive care OS, TTP, ORR Pemetrexed 1,2 Randomized, open-label trial vs. docetaxel Durable ORR, Decreased Toxicity Third-Line NSCLC Erlotinib Randomized, placebo-controlled trial Erlotinib vs. best supportive care OS, TTP, ORR Gefitinib 2,4 Single-arm trial Durable ORR Partially or Completely Obstructing Endobronchial Tumor NSCLC and Microinvasive Endobronchial NSCLC in Nonsurgical Candidates Porfimer sodium and photodynamic therapy Randomized, open-label, active-controlled trial vs. YAG laser Improvement in disease-related symptoms Limited to non-squamous, non-small cell lung cancer Accelerated approval Because the approval was based on a subgroup of patients, confirmatory evidence in the subgroup from an on-going study was required under the accelerated approval Subsequent studies did not confirm clinical benefit; indication will be withdrawn in 2011 (press release accessed 111 March 11, 2011). Nuevos fármacos se incorporan al arsenal terapéutico del cáncer de pulmón tales como 4 el Ceritinib en pacientes pretratados con Crizotinib y translocación ALK y el Ramucirumab, con beneficios significativos y que en la actualidad están en estudios iniciales. Las conclusiones del ponente figuran en la tabla siguiente: Conclusiones Alto impacto socio-económico del cáncer de pulmón Cáncer de pulmón área de investigación prioritaria en cáncer La evaluación coste-beneficio y coste-eficiencia en cáncer de pulmón moduladas por impacto de la enfermedad y baja supervivencia Supervivencia y CDV factores determinantes para definición beneficio Limitaciones EE CC clásicos para evidenciar beneficios en tratamientos individualizados. Criterios específicos de evaluación e implicaciones éticas para subpoblaciones minoritarias; consideración cribado Valor y precio de los fármacos determinantes en la evaluación económica Alianzas sociales Muchas gracias por la atención prestada.

22 22 4.-Magnitud del beneficio clínico en cáncer colorrecta. El Dr. M. Benavides abordó el tema de la Magnitud del beneficio clínico en cáncer colorrectal y parte del hecho que la definición de beneficio clinico es un tema complicado y sin unanimidad sobre el mismo como observó en la primera ponencia. El Centra su ponencia en el cáncer colorrectal metastásico considerando las mutaciones de RAS y otras mutaciones, para valorar el beneficio de terapias dirigidas. La supervivencia a cinco años es del 55% en España algo por encima del resto de países europeos según datos del EUROCARE-5. La cirugía de las metástasis especialmente hepáticas y en segundo lugar pulmonar y peritoneal ha participado en la mejoría de la supervivencia, incluso de curaciones. Cirugía metástasis Curación? Tras la 1ª cirugía - Supervivencia global: 41.5% a 5 años - Supervivencia global: 26% a 10 años LiverMetSurvey. Statistics 2008 En los estudios básicos cuando llega por primera vez un paciente a la consulta el ponente considera esencial las determinaciones de KRAS e incluso BRAF por lo menos hasta ahora. Junto a esto indudablemente conocer comorbilidades, PS,

23 23 dependencia, preferencias del paciente y CdV. Posibilidades de resección del tumor primario y de la resecabilidad de la enfermedad metastásica. Finalmente se debe considerar las opciones de tratamiento local y sistémico, esquemas y toxicidades, duración / y la necesidad o no del mantenimiento. En cáncer colorrectal metastásico hay aprobados en 1ª línea tres anticuerpos monoclonales; en primer lugar el Bevacizumab un antiangiogénicos que bloquea el VGRF. No tiene marcador biológico de selección por lo que puede indicarse en todos los casos con EGFR mutado o no. Los otros anticuerpos monoclonales son Cetuximab y Panitumumab indicados en los casos de EGFR no mutado que es la base de selección de pacientes. En estos casos también puede ser utilizado en Bevacizumab. Esto es lo que ha estado haciéndose desde 2008 hasta mediados del Los estudios en fase III realizados para Bevacizumab no se tenían en cuenta la mutación o no de KRAS. Fases III independientes de RAS Desde 2008 hasta mediados 2013 K-Ras Exón 2 MUTADO ~ 45% NATIVO Quimioterapia ± anti- VEGF Quimioterapia ± anti- EGFR Desde mediados 2013 RAS KRAS exones NRAS exones MUTADO INCLUYENDO BRAF? ~ 55-60% NATIVO INCLUYENDO BRAF? Quimioterapia ± anti-vegf Quimioterapia + anti-egfr o Bevacizumab ~55% ~40-45%??? Desde el año pasado se hacen determinaciones de mutaciones de KRAS en exones y mutaciones de NRAS exones porque detecta aproximadamente un 15-20% de casos mutados y que se suman al grupo mutado con la sola determinación de KRAS exón 2. Según el estado mutacional se hacen las indicaciones terapéuticas como figuran en el cuadro anterior. El ponente se centrará solo en el grupo nativo (40-45%) para su análisis del beneficio clinico dado que en ellos se centra el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti- EGFR y también el anti-vgfr. Los ensayos en fase III (1ª Línea): Quimioterapia ± anti-egfr en Kras / RAS wt, tales como el estudio CRYSTAL con FOLFIRI ± Cetuximab y el estudio PRIME con FOLFOX4 ± Panitumumab que se comparaban a un brazo de quimioterapia solo, siendo demostrativos los beneficios de la terapia anti-egfr. En el estudio CRYSTAL RAS wt, la tasa de RR era 66.3% vs. 38.5% (p=0.0001). La SLP de 11.8 m. vs. 8.4 m. (HR de p=0.002 La SG de 28.4 m. vs m. (HR de p=0.008). En el estudio PRIME las tasas de RR en Kras exón 2 wt, era del 55% vs. 48% (p=0.043). La SLE en RAS wt era de 10.1 m. vs. 7.9 m. (HR: 0.78 y p= ) y la SG de 26.0 m. vs m. (HR: p= 0.043). En estos estudios se pudo ver la mejoría de la RR, SLE y SG cuando se identificaban los casos de mutaciones en exón 3 y 4 de KRAS y los de NRAS. Por tanto a los pacientes sin mutaciones hay que ofrecerle la terapia anti- EGFR.

24 24 En la actualidad existen tres estudios que enfrentan en 1ª línea los anti-egfr y los anti-vgfr más quimioterapia. Los resultados se pueden apreciar en la tabla siguiente: Kras exon 2 wt RAS wt PEAK Folfox + Panitumumab vs Folfox Bevacizumab (Fase II) L.S. Schwartzberg J Clin Oncol 2014 N RR (%) mpfs mos N RR(%) mpfs mos 10.9 vs vs HR:0.87 p.353 FIRE-3 Folfiri + Cetuximab vs Folfiri vs. 58 Bevacizumab Stintzing S ASCO GI 2014 CALGB Folfox o Folfiri + Cetuximab vs Folfox o Folfiri Bevacizumab A. Veenok ASCO vs HR:1.06 p vs HR:1.04 p vs HR:0.62 p vs HR:0.77 p vs HR:0.92 p vs vs vs HR:0.65 p.029 HR:0.63 p vs p vs HR:0.93 p vs HR:0.7 p.011 En los dos primeros estudios los datos del global RAS wt son superiores cuando se comparan con KRAS exón 2wt. También debe señalarse que los resultados con anti- EGFR son superiores a los anti-vgfr. El tercer estudio CALGB presentado en ASCO de 2014 debería haber contestado a la pregunta de superioridad del anticuerpo monoclonal, pero solo se presentaron los datos de KRAS exón 2 wt., sin diferencias en SLP y SG, pero habrá que esperar a su publicación definitiva para conocer realmente los datos. Por tanto seguimos sin saber realmente y Cetuximab es realmente superior a Bevacizumab hasta que no tengamos los resultados del último estudio. El ponente pasó a exponer otras mutaciones en cáncer colorrectal donde hay múltiples vías de señalización, así en la vía de EGFR está RAS y BRAF, estando mutado este aproximadamente en el 50% de los casos. Los pacientes sin mutación de RAS y sin mutación de BRAF al ser tratados con anti-egfr presentan mejor SLP y SG.

25 25 Nicolantonio, F. et al. JCO november Los pacientes con RAS no mutado y BRAF mutado serán del grupo no respondedores. Datos que fueron observados en los estudios CRISTA y OPUS (E. Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2011). Lo mismo ocurre con los estudios COIN y CAIRO. En el estudio PRIME para la aprobación de Panitumumab (P), donde un grupo era tratado con P+FOLFOX4 vs. FOLFOX4, los pacientes con WT RAS/WT BRAF presentaban una SG de 28.3 m. (HR =0.74), y los que eran WT RAS/MT BRAF la SG era solo de 10.5 m (Oliner K, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3511). En el estudio FIRE-.3 la presencia de mutaciones BRAF venia a confirmar los hechos ya conocidos de la respuesta según existieran o no mutaciones de RAS para el tratamiento con anti-egfr. En definitiva pacientes con WT RAS con BRAF mutado no serian candidatos a tratamiento con anti-efgr. En ASCO 2014 se han presentado otros estudios con BRAF mutado como aparece en tabla siguiente y con el uso de nuevos fármacos para esta población especifica. Estudios en BRAF MUTADOS. ASCO 2014 Dabrafenib + Trametimib + Panitumumab Axitinib Tivantinib + Cetuximab Dabrafenib + Trametimib Vemurafenib + CPT-11 + Cetuximab Encorafenib + Cetuximab ± Inhibidor PI3KCA Vemurafenib ± Cetuximab La heterogeneidad tumoral analizada en el artículo de NEJM del 8 de marzo 2012 es una dificultad para identificar los biomarcadores que apoyen el tratamiento individualizado. Posiblemente las biopsias liquidas puedan ayudar a identificarlos a pesar de los cambios mutacionales que aparecen en los tumores.

26 26 JCO. 20.Feb L. Diaz and A. Bardelli En el algoritmo sobre cáncer colorrectal metastático se intenta establecer los pacientes que se benefician de la terapia anti-egfr. Es indudable que pacientes con WT RAS, si presentan mutaciones en BRAF y/o PI3KCA mutados y/o perdida de PTEN tienen pocas probabilidades de responde a los anti-egfr. RAS NATIVO BRAF nativo PIK3CA nativo BRAF y/o PI3KCA mutados y/o perdida de PTEN PTEN expresado Alta probabilidad de beneficio clínico a antiegfr Muy baja probabilidad de beneficio clínico a antiegfr En este sentido, también están los estudios del TTD denominados VENUS 1 y VENUS 2, basando la indicación terapéutica según sus características moleculares. Para terminar el ponente expone una diapositiva donde se ven los logros alcanzados en cáncer colorrectal metastásico en supervivencia como una expresión del beneficio clínico.

27 27 Slide 30 Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting Muchas gracias por la atención prestada 5.- Magnitud del beneficio clínico en cáncer de próstata. Esta última ponencia es sobre Magnitud del beneficio clínico en cáncer de próstata abordada por el Dr. Enrique Grande que destaca la magnitud del problema por la alta incidencia anual con (43%) casos a uno de enero de 2014 y que pasaran a ser (45%) casos en 2024 (De Sanctis CE, et al. CA CANCER J CLIN 2014). Las tasas de mortalidad por cáncer de próstata es aproximadamente de casos en todo el mundo según datos de Globocam 2008, siendo la séptima causa de muerte por cáncer entre los hombres (5,8% del total de fallecimientos por tumores malignos). Se trata de un tumor con altísima incidencia, especialmente en países desarrollados, pero con una mortalidad moderada. El ponente hace destacar que esta neoplasia debe ocupar un lugar destacado a la hora incrementar la investigación sobre el mismo. También hace destacarla necesidad de tratar al cáncer de próstata en fase avanzada, especialmente al cáncer de próstata resistente a la castración y donde mas avances se han producido.

28 28 En la figura que aparece ahora en el texto están los avances de los últimos años. Inicialmente representado por el acido zolodrónico y por el docetaxel, pero mas recientemente se han incorporado cuatro nuevos fármacos (fondo verde), que tendremos que saber posicionarlos adecuadamente y medir la magnitud de su beneficio clínico. Opciones de Tratamiento para los Pacientes de Cáncer de Próstata Resistente a la Castración (CPRC) Cabazitaxel Ácido Zoledrónico Docetaxel Denosumab Sipuleucel T Abiraterona Enzalutamida Radium 223 Todo ello parte de los conocimientos recientes en biología molecular de esta neoplasia, especialmente la vía de los receptores de andrógenos implicados en los cambios evolutivos de la transición epitelio-mesenquima y en el proceso de metastatización. Evolución Natural del Cáncer de Próstata Deprivación Androgénica Pre-Quimioterapia Radium 223 Quimioterapia Docetaxel Post-Quimioterapia Cabazitaxel PSA Tratamiento Local Abiraterona Enzalutamida Asintomático No Metastásico Sensible a la Castración Sintomático Metastásico Resistente a la Castración Esta evolución puede ser observada en el siguiente esquema, desde sus inicios a la fase avanzada y el lugar que pueden ocupar los diferentes fármacos, tras la quimioterapia con docetaxel en fase resistente a la castración, y valorar su beneficio clínico. En primer lugar está el Cabazitaxel, un nuevo taxano que inhibe la polimerización de los

29 29 microtúbulos impidiendo la division celular, pero sobre todo impide que la señalización de la vía de los androgenos penetre en el nucleo celular y ponga en marcha mecanismos como la proliferación celular y cambios en el microambiente tumoral. El Cabazitaxel mejora los resultados del Mitoxantrone en relación a la SG en el estudio TROPIC (HR p=0.0001). Cabazitaxel TROPIC Supervivencia Global con Abiraterona: COU m m 14.8 m vs 10.9 m HR 0.65 (95%CI, 0.54 to 0.77) P<0.001 De Bono JS et al. N Engl J Med 2011 En la realidad las diferencias son solo de unos 3 meses como expresión del beneficio clínico. La Abiterona impide la síntesis de andrógenos por bloque de la CYP17 hidroxilasa y de la CYP 17 liasa. Los resultados con Abiterona+Prednisona en el trabajo COU-301 frente a Placebo + Prednisona es de 14.8 m vs m. HR 0.65 (95%CI, ). p< El beneficio es de 4 meses en SG. El tercer fármaco es la Enzalutamida un nuevo antiandrógeno que actúa bloqueando la señalización del complejo andrógeno-receptor al núcleo. El beneficio cuando se compara con placebo fue de 18.4 m vs con HR de p <0.0001, es decir un incremento de la SG de unos 5 meses lo que representa un dato importante en estos tumores resistentes a la castración. Supervivencia Global con Enzalutamida: AFFIRM 18.4 months 13.6 months Scher HI, et al. N Engl J Med 2012

30 30 Está claro que estos tres fármacos inducen un importante beneficio clínico a nuestros pacientes. Sin embargo debemos valorar aquí también el Docetaxel porque marcó una época en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a los andrógenos. Dos estudios muestran el beneficio clínico de este fármaco. El estudio SWOG-16 con docetaxel + estramustina vs. Mitoxantrone + prednisona mostró una SG de 17.5 m. vs m. con p=0.02. El segundo estudio TAX-327 comparaba docetaxel vs. Mitoxantrone, con una SG de 18.9 m. vs m. (HR p<0.001). En definitiva el beneficio clínico era de unos dos meses. Un nuevo elemento aparece en el escenario del tratamiento del cáncer de próstata y se puede poner antes o después del Docetaxel, se refiere al Radium 223 que emite radiaciones α que actúan sobretodo en la capa de osteoclastos. Es importante destacar que el 90% de los casos tienen metástasis óseas, además de en otros órganos, pues bien el uso de radium 223 en el estudio ALSYMPCA mejora la SG, en 14.9 m. vs m. en el grupo placebo con una HR 0.70 y p< (Parker C, et al. N Engl J Med. 2013). Además y es un hecho importante, retrasa los eventos óseos, como fracturas, dolores y el uso de radioterapia. En definitiva todo esto representa beneficio clínico no solo en SG. Otro hecho destacable el uso de Abiterona o de Enzalutamida antes del uso de quimioterapia (Docetaxel). Así el estudio COU-302 que compara Abiterona + prednisona vs. Prednisona, la SG fue de 35.3 m. vs m. con HR 0.79 y p= Hay una mejoría no claramente significativa desde el punto de vistas estadístico pero si desde el punto de vista clínico. Además se pudo ver un retraso en el dolor relacionado con el cáncer, retraso en el inicio de la quimioterapia, mejoría de la CdV, retraso en el uso de radioterapia etc., objetivos que juegan un papel importante en el beneficio clínico. El estudio PREVAIL con Enzalutamida vs. Placebo encontró un incremento de la SG media de 32.4 m. vs m. con HR 0.71 y p< y un retraso en el inicio de la quimioterapia de 28.0 m. vs m. HR 0.35 p< (Beer TM, et al. N Engl J Med 2014).. En resumen estos dos medicamentos están impactando en la SG de los pacientes y en definitiva de una forma global en el beneficio clínico. Evolución Natural del Cáncer de Próstata CHAARTED: Doc + TDA Deprivación Androgénica Pre-Quimioterapia Radium 223 Quimioterapia Docetaxel Post-Quimioterapia PSA Tratamiento Local Abiraterona Enzalutamida Cabazitaxel Abiraterona Enzalutamida Asintomático No Metastásico Sensible a la Castración Sintomático Metastásico Resistente a la Castración

31 31 Datos procedentes de ASCO 2014 señalan que Docetaxel se puede asociar a la deprivación androgenita desde un principio. El estudio CHAARTEDE tiene el objetivo fue evaluar el beneficio de la quimioterapia hormonal inicial para cáncer de próstata metastásico con aleatorización 1: 1 TDA (Terapia Deprivación de Androgenos) solo o TDA + Docetaxel a75mg / m 2 cada 3 semanas. Los factores de estratificación fueron alto volumen (HV) frente a un volumen bajo (LV) de enfermedad (HV: metástasis viscerales y / o 4 o más metástasis óseas). El objetivo principal fue la SG y el estudio fue diseñado para evaluar una mejora del 33.3% en la mediana de SG. Los resultados de eficacia aparecen en la tabla siguiente. TDA + D mejora la SG sobre TDA en hombres con alta masa (HV). Es necesario un mayor seguimiento para los casos con LV. Intención de tratar el análisis TDA TDA + D Valor P Razón de riesgos (95% CI *) PSA <0,2 a los 12 meses 9,4% 19,7% <0,0001 La mediana de SG (mos) N = N = 520-HV 32.2 N = 270 -LV NR ** NR ,63 (0,48, 0,82) 0,62 (0,46, 0,83) 0,58 (0,31, 1,08) En el cuadro siguiente se resumen todo lo que conocemos de cáncer de próstatas en los 10 últimos años, especialmente se refiere al objetivo principal la SG que oscila entre los 2 a 13.6 meses lo que representa un optimo beneficio clínico, recorriendo las diferentes etapas del tratamiento de esta neoplasia. Finalmente en dos figuras se hace una representación de la secuenciación del tratamiento del cáncer de próstata lo que no está teniendo en cuenta las diferentes agencias. Supervivencia Global en Cáncer de Próstata Esquema Docetaxel vs. mitoxantrone Abiraterona vs. placebo Enzalutamida vs. placebo Sipuleucel vs. placebo Radium 223 vs. placebo Enzalutamida vs. placebo Año de Aprobación Indicación HR Mediana de Supervivencia Global (m) Diferencia de medianas de SG (m) 2004 Pre-Docetaxel vs Cabazitaxel vs. mitoxantrone 2010 Pre-Docetaxel Pre-Docetaxel Pre- y Post- Docetaxel Pre- y Post- Docetaxel Post- Docetaxel vs vs 30.2 (est) 2.2 (est) vs vs vs Post- Docetaxel vs Abiraterona/pred. vs. placebo/prednisona 2011 Post- Docetaxel vs Docetaxel/TDA vs. TDA 2014 Inicio vs El paciente debe beneficiarse de la adecuada secuenciación del tratamiento.

32 32 Secuenciación del Tto. del CPRC hasta 2010 CPRC Metastásico Paucisintomático CPRC Sintomático Post-Docetaxel Beneficio Clínico Segunda Maniobra Hormonal Docetaxel Mitoxatrone MTS No demostrado 3 meses No demostrado Beneficio Clínico CPRC Metastásico Paucisintomático No demostrado CPRC Sintomático 3 meses Post-Docetaxel Mitoxatrone MTS No demostrado Beneficio Clínico Docetaxel + DA 13 meses Enzalutamida 2.2 meses Abiraterona 5.2 meses Radium meses Docetaxel 3 meses Enzalutamida 4.8 meses Abiraterona 4 meses Cabazitaxel 2.5 meses Radium meses Esto es lo que teníamos en los últimos 10 años, después en 2014 ya tenemos mas líneas de tratamiento que con evidencia I, que han logrado un incremento de la SG, objetivo primario y representativo del beneficio clínico. El Comité Multidisciplinar de Tumores Urológicos es clave en el diseño de la estrategia terapéutica y donde el oncólogo es una pieza mas del mismo pero imprescindible. Estos comités son para el ponente el primer paso en el beneficio clínico. Qué hacemos en España? El grupo SOGUS pondrá en marcha un estudio para identificar que pacientes se benefician más con las nuevas terapias e identificar marcadores biológicos, realización de biopsias liquidas, marcadores biológicos circulantes, alteraciones moleculares que rigen a estos tumores, en conjunto un adecuado seguimiento con el objetivo indudable del beneficio clínico de los pacientes. Muchas gracias por la atención prestada.