Investigador principal: Dr. Antonio Montes Pérez Hospital del Mar. Duración: 3 años

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1 CRONIFICACIÓN DEL DOLOR DESPUÉS DE CIRUGÍA DE HERNIA INGUINAL, HISTERECTOMÍA Y TORACOTOMIA: ANÁLISIS DE LOS FACTORES PREDICTIVOS Y ASOCIACIÓN CON POLIMORFISMOS GENÉTICOS Investigador principal: Dr. Antonio Montes Pérez Hospital del Mar Duración: 3 años 1

2 1. Resumen Objetivos: - Conocer la incidencia de cronificación del dolor en tres de los tipos de intervención más frecuentemente realizadas en nuestro entorno: herniorrafia inguinal, histerectomía (abdominal o vaginal) y toracotomías, así como su impacto en la calidad de vida. - Identificar factores de riesgo en la aparición de dolor crónico posquirúrgico con el objetivo de mejorar las estrategias perioperatorias para poder disminuir su aparición. - Establecer si determinados polimorfismos genéticos pueden favorecer la cronificación del dolor postoperatorio. Metodología: Estudio multicéntrico prospectivo realizado por 24 instituciones sanitarias de Cataluña. Se incluirán pacientes mayores de 18 años que se intervengan de forma programada de herniorrafia inguinal (2.240 hombres), histerectomía (1.545 mujeres) y toracotomías (790 hombres). Se analizarán los posibles factores predictores de la cronificación: factores psicológicos, técnica quirúrgica, técnica y fármacos anestésicos, e intensidad del dolor prequirúrgico y posquirúrgico. Se realizará un seguimiento telefónico de los mismos para evaluar la presencia de dolor posquirúrgico al mes y tres meses. A los pacientes que presenten patología dolorosa, se les realizará un examen completo sensorial de la zona afectada en una visita de seguimiento. A los pacientes que confirmen la persistencia de dolor en la zona intervenida, se les realizará un estudio de polimorfismos genéticos (estudio de 98 SNP); también se realizará este estudio en un grupo control de los pacientes sin cronificación, seleccionados según edad, sexo y tipo de intervención. Finalmente se realizará un seguimiento telefónico al año de la intervención, en aquellos pacientes con dolor crónico confirmado en la visita de seguimiento. 2

3 2. Resultados - El número de pacientes finalmente incluidos ha sido de 3.947: herniorrafias inguinales (2.399), histerectomías (1.013) y toracotomías (535). - El porcentaje de pérdidas en el seguimiento ha sido del 26,4% (herniorrafia: 26,6%; histerectomía: 24,4%; toracotomía: 24,9%). Los motivos se muestran en la tabla I. Tabla I. Pérdidas durante el seguimiento (%) HERNIORRAFIA HISTERECTOMÍA TORACOTOMÍA TOTAL Pacientes excluidos ,9 Pérdidas: Porcentaje respecto al total de pérdidas + Datos erróneos/insuficientes ,1 + Seguimiento telefónico imposible ,1 + Seguimiento incompleto Abandono del estudio ,4 + Exitus ,8 + Otros ,9 Total respecto a reclutados 26,6 24,4 24,9 26,4 - La tabla II muestra el número total de pacientes válidos para el estudio de la incidencia del dolor crónico posquirúrgico y para el análisis de los factores predictivos clínicos y genéticos: 3

4 Tabla II. Pacientes válidos para el estudio de incidencia del dolor crónico posquirúrgico (DCPQ) y de sus factores predictivos (clínicos y genéticos) HERNIORRAFIA HISTERECTOMÍA TORACOTOMÍA TOTAL Incidencia DCPQ Análisis factores predictivos + Factores clínicos Polimorfismos genéticos Incidencia del dolor crónico posquirúrgico (DCPQ) - La figura 1 muestra la incidencia de DCPQ a los 3 y 12 meses de la cirugía: Figura 1. Incidencia del dolor crónico posquirúrgico - En la visita de seguimiento se analiza, mediante el cuestionario DN4, si el dolor presenta o no características neuropáticas. El resultado se muestra en la figura 2: 4

5 Figura 2. Incidencia de dolor neuropático en la visita de seguimiento Intensidad del dolor crónico posquirúrgico En la tabla III se muestra la intensidad del dolor en la visita de seguimiento, evaluado mediante preguntas del Inventario Breve del Dolor y analizando la toma de analgésicos para aliviar el DCPQ. Tabla III. Intensidad del DCPQ en la visita de seguimiento (evaluada mediante Escala Verbal Numérica [EVN]) y toma de analgésicos HERNIORRAFIA HISTERECTOMÍA TORACOTOMÍA Dolor en las últimas 24 horas - Dolor máximo (% EVN>3) 38,6 48,3 52,5 - Dolor promedio (% EVN) 20,6 25,0 25,8 Tratamiento analgésico por DCPQ (%) 24,9 47,4 60,5 Análisis bivariable de los factores predictivos del DCPQ - Se ha realizado un análisis bivariable entre los factores de riesgo de cronificación del dolor preoperatorios, intraoperatorios y postoperatorios con la aparición de DCPQ. - Para comparar medias se ha utilizado la prueba T o la U de Mann- Whitney según condiciones de aplicación (normalidad y homogeneidad de varianzas). Para comparar proporciones se ha utilizado la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. 5

6 - A continuación, en la tabla IV, se presentan los factores predictivos de DCPQ según el tipo de cirugía: herniorrafias, histerectomías y toracotomías. Tabla IV. Factores predictivos de DCPQ según el tipo de cirugía (análisis bivariable) Se muestran únicamente aquellos factores con significación estadística Factor analizado HERNIORRAFIA HISTERECTOMÍA TORACOTOMÍA Factores preoperatorios asociados al paciente Diagnóstico NS 0,007 NS Tipo de intervención 0,029 0,003 NS Edad < 0,001 < 0,001 0,002 Consumo drogas de abuso 0,048 NS NS Consumo de alcohol 0,037 NS NS Hábito tabáquico 0,094 0,001 NS EPOC NS NS 0,03 Hipertensión 0,02 NS NS Estado físico, ASA 0,023 NS NS Factores preoperatorios relacionados con la cirugía y el dolor previo SF12 estado físico < 0,001 0,048 NS SF12 estado mental 0,005 < 0,001 NS Ansiedad preoperatoria 0,004 0,004 NS Depresión preoperatoria 0,874 0,089 0,029 Dolor preoperatorio en la zona < 0,001 < 0,001 NS Dolor preoperatorio en otras zonas 0,001 0,022 NS Experiencia previa de dolor y cir. NS 0,01 NS Antecedentes familiares dolor y Cir. NS 0,045 0,021 Factores intraoperatorios Tipo de incisión NS < 0,001 0,001 Longitud de la incisión 0,034 NA 0,026 Tipo de anestesia NS 0,001 NS 6

7 Opioides intravenosos NS < 0,001 NS Uso de ketamina NS 0,012 NS Resultado de la técnica anestésica 0,022 NS NS Factores postoperatorios Dolor en reposo moderadointenso < 0,001 < 0,001 0,008 Dolor en movimiento < 0,001 < 0,001 0,017 Resumen del análisis genético Una vez definidos aquellos casos que desarrollaron DCPQ, se procedió al proceso de extracción, purificación y cuantificación del material genético (ADN) de las muestras, tanto de casos como de controles. Los ADN correspondientes a cada caso fueron enviados al Centro de Regulación Genómica, donde se llevó a cabo la verificación de la concentración y pureza de cada ADN mediante la tecnología Picogreen, para posteriormente realizar el proceso de genotipado empleando la tecnología Veracode Illumina, que permitió el análisis de 96 polimorfismos genéticos con un número global de genotipos. Una vez finalizado el proceso de genotipado se comenzó el análisis estadístico en el Institut de Biologia Evolutiva (UPF-CSIC), Departament de Ciències Experimentals i de la Salut del Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona. Con estos datos se realizó un análisis de asociación alélico y genotípico con todas las combinaciones usando: 0 No cronificación = Controles / 1 Cronificación = Casos. También se han realizado test alélicos y genotípicos para la variable cronificación y, además, el mismo análisis se ha realizado tomando la variable binaria dolor neuropático. La tabla V muestra el resumen de aquellos polimorfismos genéticos que muestran una asociación estadísticamente significativa. 7

8 Tabla V. Polimorfismos genéticos con asociación significativa GEN SNP GENOTIPO P-Fisher OR IC 95% DRD2 rs CT 0,0010 1,6364 1,22-2,19 DRD2 rs AG 0,006 1,6662 1,16-2,40 COMT rs6269 GG 0,0142 1,5072 1,10-1,81 Como resultados preliminares aparece una mayor potencia estadística para los SNP rs (polimorfismo intrónico en el gen del receptor de dopamina tipo 2 o DRD2) con una P=0,0008 y P-Fisher=0,001 en la combinación heterocigótica C/T y rs (polimorfismo intergénico en el gen DRD2) con una P=0,0059 y P-Fisher=0,006 en la combinación heterocigótica A/G. También podríamos considerar una discreta asociación con el polimorfismo rs6269, en el gen de la catecol-orto-metiltransferasa o COMT, en este caso para el genotipo homocigótico GG. Sin embargo, al analizar el efecto considerando la combinación homocigótica para la variante solo mantiene significación el polimorfismo rs con una P=0,0035. El análisis haplotípico se llevó a cabo considerando la variable cronificación del dolor. Para ello se tomaron todos los polimorfismos genéticos que pasaban el filtro de éxito de genotipado >95% y fueron agrupados en bloques de haplotipos con la condición de que no hubiera más de 50K de distancia entre SNP contiguos (quedaron definidos 19 bloques). Para cada uno de los bloques se han estimado los haplotipos presentes en los individuos utilizando el software PHASE del Instituto Nacional de Bioinformática. Para cada uno de los haplotipos estimados en cada bloque se realizó un análisis caso/control con la variable cronificación comparándose las frecuencias de casos y controles en el haplotipo de referencia respecto a todos los demás haplotipos juntos. En este caso sí se establece un valor p<0,05. En los 3 haplotipos se obtiene un OR <1 que suele vincularse con un efecto protector. 8

9 Tabla VI. Haplotipos con asociación significativa GEN HAPLOTIPO N P-Fisher OR IC 95% OPRD1 H ,0174 0,6132 0,41-0,91 SLC6A3/DAT1 H ,0238 0,6452 0,44-0,94 GCH1 H6 54 0,0036 0,4236 0,23-0,76 En estos momentos se continúa el análisis estadístico, estableciendo hipótesis de asociación con las diferentes variables clínicas tanto en el grupo de cronificados como en los no cronificados. 3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos Se ha podido determinar la incidencia de cronificación del dolor en tres de los tipos de intervención: herniorrafia inguinal, histerectomía y toracotomía; así como su impacto en la calidad de vida. Se han identificado factores de riesgo en la aparición de dolor crónico posquirúrgico. Se han podido determinar polimorfismos genéticos y haplotipos que favorecen la cronificación del dolor postoperatorio. Una vez completado el estudio genético, el objetivo que se pretende es diseñar una escala de riesgo de DCPQ para cada una de las intervenciones en estudio, determinando el coeficiente de riesgo que presenta cada uno de los factores que han dado resultados significativos (tanto los genéticos como los epigenéticos). En la práctica clínica diaria esto permitirá seleccionar qué pacientes de riesgo precisarán un tratamiento y seguimiento específicos para evitar la aparición de DCPQ. El estudio genético deberá ser reproducido en otras poblaciones quirúrgicas. 9