INTRODUCCIÓN A LA TOXICOLOGIA

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1 Toxicología alimentaria Diplomatura de Nutrición humana y dietética Curso INTRODUCCIÓN A LA TOXICOLOGIA Dr. Jesús Miguel Hernández-Guijo Dpto. Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Etimología: Ciencia que estudia los venenos Definición actual de Toxicología: Ciencia que estudia las sustancias químicas y los agentes físicos en cuanto son capaces de producir alteraciones patológicas a los seres vivos, a la par que estudia los mecanismos de producción de tales alteraciones y los medios para contrarrestarlas, así como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes y valorar su grado de toxicidad. Concepto actual de tóxico: Sustancia que puede producir algún efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando sus equilibrios vitales. Aunque también las sustancias que son constituyentes de nuestro organismo pueden ser tóxicas a concentraciones superiores a las fisiológicas, solemos referirnos a los tóxicos como xenobióticos o compuestos extraños que proceden del exterior. Cualquier sustancia, ya sea endógena o exógena (xenobiótico) puede actuar como tóxico. Todo depende de la condición del sujeto, dosis, ambiente, etc (Paracelso, siglo XVI: Todo depende de la dosis ) Veneno: ese mismo agente cuando su empleo es intencionado. 1

2 Es de las pocas ciencias que estudia a la vez aspectos básicos y aplicados HISTORIA Importancia del estudio de la Toxicología Prehistoria: Existía la Toxicología en cuanto que los hombres usaban venenos de plantas y animales para la caza, la guerra, el asesinato. Primera referencia escrita: Papiro de Ebers (año 1500 a de C), referencia a venenos tan conocidos como la cicuta, el opio, metales como el plomo, cobre, antimonio y alcaloides como la belladona y la digital. Grecia antigua: los venenos eran un modo de ejecución del estado (la cicuta de Sócrates, 399 a de C). Renacimiento italiano: Los Borgia. La toxicología moderna, como hoy se entiende, comenzó hacia 1850 con la explosión de la ciencia, el desarrollo de anestésicos, desinfectantes y otras sustancias químicas y se ha desarrollado de manera exponencial en los últimos años. Tres principales áreas: Descriptiva: Trata de los ensayos de toxicidad que proporcionan información para evaluar riesgos. Mecanística: Identificación y conocimiento de los mecanismos moleculares por los que un tóxico ejerce su acción sobre un organismo vivo. Muy importante en toxicología aplicada. Por ej. Conocer el mecanismo de acción de un tóxico nos puede informar de si tendrá un efecto relevante en el hombre o solo en animales, o viceversa. También muy útil para el diseño de nuevos fármacos o de alternativas terapéuticas. Regulatoria: Decide si una sustancia posee un riesgo lo suficientemente bajo para permitir su uso o comercialización. En cada pais existe la correspondiente Agencia Regulatoria (FDA en USA, EMEA en Europa), 2

3 Otras especialidades de la Toxicología Toxicología forense: Aspectos médico-legales del uso de los tóxicos dañinos en el hombre o animales. Toxicología clínica: Enfermedades causadas por o relacionadas con sustancias tóxicas. Toxicología Ambiental: Impacto que los contaminantes químicos del medio ambiente causan en los organismos vivos. Ecotoxicología: Un área de la anterior que trata específicamente del impacto causado por los tóxicos sobre la dinámica de poblaciones en un ecosistema determinado. Toxicología alimentaria: Estudia la naturaleza, las fuentes y la formación de sustancias tóxicas en los alimentos. Varias áreas de estudio: tóxicos endógenos, tóxicos exógenos, bebidas alcohólicas, alergias alimentarias. Principales contribuciones de la toxicología hoy día: - Estudiar mecanismos de acción y exposición a agentes que causan enfermedades crónicas. - Identificación y cuantificación de peligro por la exposición a sustancias químicas presentes en agua, alimentos, medicamentos. - Contribución al descubrimiento de nuevos medicamentos y plaguicidas. - Estudio de la Toxicología molecular. - - Efectos de los tóxicos sobre la flora y la fauna, etc A pesar de todo esto, de vez en cuando se producen intoxicaciones masivas que afectan a gran número de individuos. Conviene que las tengamos en cuenta, para no cometer de nuevo los errores que las originaron. Repasaremos algunas de las mas importantes: 3

4 Breve reseña de los más importantes desastres tóxicos: Desastres tóxicos humanos 1929: EEUU. Parálisis de la ginebra personas afectadas. Agente: tricresil- O-fosfato usado para la preparación de jengibre. 1937: EEUU. Elixir de sulfamida en dietilenglicol al 10% para el tratamiento de la faringitis, sin ensayos de seguridad. Murieron 107 personas. Promulgación de la Food, Drug and Cosmetic Act 1953: Japón. Enfermedad de Minamata 1200 personas afectadas. Agente: metilmercurio procedente de efluvios industriales acumulado en peces. 1956: Iraq y Pakistán. Intoxicaciones masivas por el consumo de harinas procedentes de granos tratados con conservantes (etilmercurio, acetato de mercurio). 1960: Holanda. Enfermedad de la mantequilla casos de intoxicaciones por el uso de un emulsionante (ester del ac. maléico y la glicerina) empleado en su fabricación. Breve reseña de los más importantes desastres tóxicos: 1961: Alemania y otros paises europeos niños nacidos con focomelias (malformaciones en las extremidades) por el uso de talidomida (hipnótico y tranquilizante) por gestantes (entre las semanas 3 a 6). Introducción en la legislación de estudios teratológicos de los medicamentos en animales : Costa Rica trabajadores de plantaciones de bananas afectados de infertilidad permanente tras utilizar un nematocida (DBCP) 1976: Italia (comarca de Seveso). Más de 5000 personas afectadas por un escape de tetraclorodibenzo-p- dioxina de una fábrica de productos farmacéuticos. Se autorizó la provocación de abortos (posible teratogénesis). 1978: España. Unas 200 intoxicaciones en Extremadura por la adición de arseniato sódico en lugar de citrato sódico a un vino para controlar la acidez. 4

5 Breve reseña de los más importantes desastres tóxicos: 1980: Buenos Aires (Argentina). Varios casos de acrodinia entre lactantes ( ) expuestos a fenilmercurio utilizado como antifúngico en una lavandería de pañales. 1981: España. Síndrome del aceite tóxico Más de casos (unos 580 mortales) de intoxicación por aceite de colza desnaturalizado con anilina que estaba destinado a usos industriales. 1984: India. Tragedia de Bhopal. Escape de metilisocianato (gas violentamente irritante que por hidrólisis genera ion CN-) de una fábrica de agroquímicos que afectó a personas (2000 muertos). 1992: Alicante (España). Neumonía desarrollada por 116 trabajadores de una empresa textil por un producto plástico introducido en la pintura que empleaban para la estampación de tejidos. Breve reseña de los más importantes desastres tóxicos: Desastres ecotóxicos 1986: España. Reserva Biológica de Doñana. Muerte de más de aves acuáticas por insecticidas. 1986: Suiza. Incendio de una fábrica de plaguicidas de Basilea y llegada al río Rhin de productos arrastrados por la lluvia, con la práctica eliminación de la vida animal y vegetal de una parte del río. 1986: Rusia. Accidente en planta nuclear en Chernobyl. Afectó a parte de Europa. 1998: España. Reserva Biológica de Doñana. Vertido de cinco millones de m 3 de lodos tóxicos al romperse el muro de contención de la laguna de desechos de la mina Apirsa (Boliden) en Aznalcollar. 5

6 La intoxicación y sus clases Según el grado de afectación del individuo: Leve Moderada Severa Atendiendo al tiempo: Aguda: Grave, generalmente una administración única. Crónica: Por absorción repetida de un tóxico Recidivante Aunque también las sustancias que son constituyentes de nuestro organismo pueden ser tóxicas a concentraciones superiores a las fisiológicas, solemos referirnos a los tóxicos como xenobióticos o compuestos extraños que proceden del exterior. Evaluación de la toxicidad Dosis letal (DL): Dosis precisa para producir la muerte tras una sola absorción, es decir, originar una intoxicación aguda letal. Se calcula por experimentación con animales. DL mínima: que mata a un solo individuo DL- 50: media letal para el 50% DL- 100: que mata a todos los individuos Otros parámetros de evaluación: Coeficiente de acción tóxica aguda Coeficiente de acción tóxica crónica Potencial de toxicidad (pt) 6

7 Evaluación de la toxicidad Coeficiente de acción tóxica aguda: Cociente entre la DL50 y la dosis umbral (DU) o más baja que, tras una absorción única, causa modificaciones en los indicadores biológicos, rebasando las capacidades fisiológicas de adaptación al tóxico. Coeficiente de acción tóxica aguda = DL50 / DU Coeficiente de acción tóxica crónica: Cociente entre la dosis umbral para una sola exposición y la dosis umbral que causa efectos nocivos como consecuencia de una absorción crónica. Coeficiente de acción tóxica crónica = DU (1 exposición) / DU (exp. crónica) Potencial de toxicidad (pt) Este parámetro nos proporciona otra posibilidad para evaluar la toxicidad de una sustancia T. Lo definimos como el negativo del logarítmo en base 10 de la dosis de una sustancia expresada en mol/kg que produce un determinado efecto pt = -log T Clasificación de sustancias por su toxicidad Clase de sustancia Coeficientes de acción tóxica Aguda Crónica 1. Sumamente tóxica <6 >10 2. Muy tóxica <18 >5 3. Moderadamente tóxica <50 >2,5 4. Ligeramente tóxica >50 <2,5 7

8 Efecto. Relación dosis-efecto Efecto Es la manifestación de la acción de una sustancia que modifica algún mecanismo bioquímico o función fisiológica. Va ligado a dosis y a tiempo. Frecuentemente se considera la relación dosis-efecto que puede ser de dos tipos: Cuántica: Responde a la ley del todo o nada. Ante una dosis determinada, el individuo presenta el máximo efecto o no experimenta nada. Gradual: El efecto es función de la dosis. (Representación gráfica: hipérbola, sigmoide). Representación de la relación dosis-efecto Efecto Efecto Dosis Parabólica Dmax Sigmoidea Dosis Respuesta (nº animales) Mueren Sobreviven Log DL 50 Log dosis Logarítmica Si hacemos la representación logarítmica (efecto vs log de la dosis) tendremos una linea. (Cuanto más vertical sea la línea más tóxica será la sustancia). Cálculo gráfico de la DL 50 : Respuesta (nº animales) vs log dosis. Una línea representará los que mueren y otra los que sobreviven. En el punto de intersección tendremos la DL 50 8

9 Representación de la relación dosis-efectode una sustancia Curva de Gauss (frecuencia de individuos): Al representar el nº de individuos que muestran el mismo efecto frente a una dosis se tiene una curva de Gauss. % individuos Sensibles Resistentes Dosis Curva de respuesta acumulada (el término respuesta se aplica al % de población en que se manifiesta un efecto). % individuos Dosis Conceptos de potencia y eficacia Efecto A B C Dosis Potencia: Rango de dosis dentro del cual una sustancia produce respuestas crecientes. Eficacia: Capacidad intrínseca de una sustancia para producir un efecto determinado. 9

10 Factores que influyen en el efecto tóxico de una sustancia -Via de administración Inhalación, ingestión, a través de la piel, etc Por ej. Un agente que se detoxifique en el hígado será menos tóxico si se administra por vía oral (vía portal) que por inhalación (circulación sistémica). La exposición ocupacional a tóxicos suele ser fundamentalmente por inhalación o a través de la piel. La accidental (o suicidio), por via oral. - Duración y frecuencia de la exposición Atendiendo a estos factores podemos considerar: - Exposición aguda: una exposición durante menos de 24 h - Exposición subaguda: exposición repetida durante 1 mes o menos. - Exposición subcrónica: exposición repetida durante 1 a 3 meses. - Exposición crónica: exposición repetida durante más de 3 meses. Tipos de efectos tóxicos Inmediatos: Se desarrollan rápidamente tras una sola administración. o Retardados: Ocurren tras un lapso de tiempo. La mayoría de las sustancias producen efectos inmediatos. Los efectos carcinogénicos se suelen manifestar después de 20 o 30 años de la exposición inicial. Locales: Se producen en el órgano de contacto con el tóxico (ingestión o inhalación de sustancias caústicas o irritantes) o Sistémicos, cuando se produce absorción y distribución del tóxico a un punto distante (la mayoría). La mayoría de los tóxicos que producen toxicidad sistémica no producen el mismo efecto sobre todos los órganos. Aquellos en donde se produce la mayor toxicidad se llaman órganos diana. Reversibles o irreversibles: Si el órgano diana de un tóxico tiene capacidad de regeneración (el higado, por ej.) el efecto será más reversible que en el caso opuesto (SNC). Los efectos carcinogénicos suelen ser irreversibles. 10

11 Etiología de las intoxicaciones Cuando se produce una intoxicación, es importante conocer su origen o motivación (su causa). Dos grupos principales: 1.Intoxicaciones accidentales Intoxicaciones ambientales.- Se producen como consecuencia de la contaminación ambiental (aire, aguas, alimentos). Se presentan en forma epidémica cuando se producen descargas de productos químicos al ambiente (gases irritantes: lluvia ácida, puentes, edificios, monumentos dañados) (motores de explosión: óxido de plomo); plaguicidas; vertidos industriales, etc. Intoxicaciones profesionales.- Una forma de ambientales, en general, aunque se dan también por mala higiene de operarios que no se lavan las manos antes de comer o fumar en el trabajo. Químicos, ingenieros, anestesistas, radiólogos, etc Intoxicaciones medicamentosas.- Por errores en la dosificación, interacciones, intolerancias. Intoxicaciones alimentarias.- Por alimentos naturales tóxicos (setas, peces o moluscos en ciertas épocas). Por alimentos envasados que absorben sustancias tóxicas de los envases. Por contaminaciones microbianas. Intoxicaciones domésticas.- Las más frecuentes en niños y ancianos sobre todo. Por confundir bebidas con productos de limpieza; abuso de medicamentos, etc. 2. Intoxicaciones voluntarias Uso de sustancias químicas como agentes de suicidio. Con fines de placer o evasión o como dopaje. Con fines afrodisíacos 11

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