CAVERNOMAS CEREBRALES ÚNICOS Y MÚLTIPLES

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1 142 Neurología Argentina - Volumen 1 - Nº 2, 2009 CASUÍSTICA Neurología Argentina 2009; 2: CAVERNOMAS CEREBRALES ÚNICOS Y MÚLTIPLES FORMAS CLÍNICAS DE PRESENTACIÓN RICARDO D. BERNATER*, ALEJANDRO BOCCARDO**, SILVANA CABALEIRO*, LILIANA COLLI* *Servicio de Neurología, Hospital General de Agudos Dr. Jose María Penna, Buenos Aires. **Servicio de Neurocirugía, Hospital General de Agudos Dr. José María Penna, Buenos Aires. Resumen Introducción: La única malformación venosa sin cortocircuito arteriovenoso es la del tipo llamado angioma cavernoso. Se trata de espacios venosos intercomunicantes dilatados, habiendo una frecuente asociación entre cavernomas con alteraciones del desarrollo vascular. Pueden ser únicos ó múltiples, supra e infratentoriales; hay formas familiares menos frecuentes con transmisión autosómica dominante. Los avances en las neuroimágenes y en las técnicas neuroquirúrgicas contribuyeron a una mejor comprensión de esta patología. Objetivo: Investigar, analizar y confirmar la topografía de los cavernomas cerebrales y su relación con las formas clínicas de presentación estudiados en el Servicio de Neurología del Hospital General de Agudos Dr. José María Penna, Buenos Aires. Población y Métodos: Se presentan 11 pacientes, tres de sexo masculino y ocho de sexo femenino cuyas edades oscilan entre los 15 y 69 años, con una media de 42,73 años. La forma de presentación de los síntomas fueron: 4 pacientes con epilepsia, 2 pacientes tuvieron cefalea, 3 pacientes presentaron déficit neurológico focal, 1 presentó sintomatología mixta (epilepsia y cefalea), 1 paciente presentó deterioro cognitivo leve y síndrome depresivo. Resultados: A todos los pacientes se les efectuaron TAC y RNM de cerebro con gadolinio. De los once pacientes, siete de ellos mostraron cavernomas cerebrales únicos de localización: 1 paciente en el lóbulo frontal izquierdo, 2 pacientes en el lóbulo frontal derecho, 2 pacientes en lóbulo temporal derecho, 1 paciente en el lóbulo occipital derecho, 1 paciente en el tronco encefálico. Los cuatro pacientes restantes presentaron lesiones múltiples: 1 paciente con topografía frontal izquierda y nucleos de la base; 1 paciente topografía frontal izquierda y tronco encefálico; 1 paciente presentó topografía temporal izquierda y parietal derecha; 1 paciente mostró una lesión parietooccipital derecha y paracapsular izquierda. Conclusiones: Coincidiendo con la bibliografía internacional, los cavernomas cerebrales son frecuentemente causa de Epilepsia, cefalea y signos neurológicos focales. Una paciente presentó deterioro cognitivo y síndrome depresivo no siendo ésta la forma clínica más común de presentación. Tanto los cavernomas únicos como la cavernomatosis múltiple representan un desafío en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes. Palabras clave: cavernomas cerebrales, malformaciones venosas cerebrales, cavernomatosis múltiple Summary Single and multiple Cerebral cavernomas malformation. Clinical presentation. Introduction: The group of Cerebral Venous Malformations (CVM) without arteriovenous shunt is the cavernous type. They are enlarged venous intercommunicated spaces, existing a frequent association between cavernomas and vascular growth disorders. They may be single or multiple, supra or infratentorial; there are also familiar types dominantly inherited that are uncommon. Newer neuroimaging and neurosurgical techniques have contributed to a better understanding about this disease. Objective: To investigate, to analize and to confirm topography localization of cerebral cavernomas and the relationship beetween their topography and their clinical way of presentation. The patients have been studied in the Neurology section at Dr José M. Penna General Hospital, Buenos Aires. Patients and Methods: 11 cases have been studied, three were male and eight were female, between 15 and 69 years old (mean 42,73). Symptoms displaying were: 4 patients had epilepsy, 3 patients showed focal neurological deficit, 2 patients had headache, 1 patient had both symptoms, epilepsy and headache and 1 patient has presented cognitive deterioration and depressive syndrome. Results: Patients were studied by CT and MRI scanning. Seven patients have shown single CVM, at these localizations: 1 patient at left frontal lobe, 2 patients at right frontal lobe, 2 patients at right temporal lobe, 1 patient at right occipital lobe, and 1 patient showed the CVM at brainstem. The others four patients presented multiple focused injuries: 1 patient showed CVM at left frontal lobe and base nuclei; 1 patient presented CVM at left frontal lobe and brainstem; 1 patient showed CVM at left temporal lobe and right parietal lobe and the last one had lesions at right parietooccipital lobe and left paracapsular site. Conclusions: The cavernomas are frequently the cause of epilepsy, headache and focal neurological deficit. One patient presented cognition deterioration and depressive syndrome. This one is an uncommon way of clinical presentation. Both, single and multiple cavernomas localization are a challenge at diagnosis and treatment of this disorders. Key words: cerebral cavernomas, cerebral venous malformations, múltiple cavernomatosis. Recibido: 01/02/2009 Aceptado: 14/05/2009 Correspondencia: Dr. Ricardo Daniel Bernater. Consultorio de Epilepsia, Servicio de Neurología. Hospital General de Agudos Dr. José María Penna. Almafuerte 406 Código Postal 1437, Ciudad Autónoma Buenos Aires.

2 Cavernomas cerebrales unicos y multiples. Formas clinicas de presentación. Ricardo D. Bernater y col. 143 Introducción La única malformación venosa sin cortocircuito arteriovenoso es la del tipo llamado angioma cavernoso. Se trata de colecciones de espacios venosos dilatados intercomunicantes, habiendo una frecuente asociación entre cavernomas con alteraciones del desarrollo vascular. Pueden ser únicos ó múltiples, supra e infratentoriales; hay formas familiares menos frecuentes con transmisión autosómica dominante. Los avances en las neuroimágenes y en las técnicas neuroquirúrgicas contribuyeron a una mejor comprensión de esta patología Observaciones Clínicas Se evaluaron 11 pacientes; se describe cada caso clínico a continuación. (Ver tabla 1) Caso 1 Paciente M.D., sexo femenino, 38 años de edad, que se presenta a la consulta con crisis epilépticas parciales complejas con ruptura de contacto de varios años de evolución. No refiere antecedentes personales ni familiares.de importancia. Se encuentra en tratamiento con Difenilhidantoina 200 mg/día. Se le realizó RNM de cerebro con gadolinio que mostró pequeño cavernoma en región frontal izquierda. Caso 2 Paciente R.N., sexo masculino, 65 años de edad, que consultó por presentar episodios de cefalea intensa generalizada de un año de evolución sin patrón semiológico claro. La RNM de cerebro mostró una malformación cavernosa a nivel del giro frontal izquierdo, asociado a microcalcificaciones en globo pálido y focos de leucoencefalopatía. (Figura 1) Caso 3 Paciente C.F., sexo femenino, 15 años. Consulta por crisis convulsiva tónico clónica generalizada que requiere internación en la guardia. Medicación: Carbamazepina: 400 mg/día. Antecedentes Personales: convulsiones afebriles a los 11 meses por lo cual fue tratada con carbamazepina. Antecedentes Familiares: madre con diagnóstico de cavernoma. Se le realiza TAC de cerebro y se observa hemorragia parietooccipital derecha. Se le efectuó RNM de cerebro con gadolinio observándose cavernoma parietooccipital derecho en relación con el hematoma y otro cavernoma paracapsular izquierdo. Se encuentra en la actualidad en plan quirúrgico para el cavernoma parietooccipital derecha. (Figura 2) Tabla 1. Descripción de los casos clínicos. Caso Paciente Edad Sexo Forma clínica de presentación Localización topográfica de la lesión Clínico 1 MD 38 F Crisis parciales complejas. Frontal izquierdo. 2 RN 65 M Cefalea intensa holocraneal Giro frontal medio izquierdo. Calcificaciones en globos pálidos Leucoencefalopatía. 3 CF 15 F Crisis tónico-clónica generalizada Cavernoma parieto occipital derecho Cavernoma para capsular izquierdo 4 NF 20 F Deterioro del sensorio seguido Cavernoma bulbo protuberancial de coma. Luego cuadriparesia más compromiso del III par bilateral. 5 NP 54 F Cefalea intensa de instalación aguda Cavernoma frontal derecho. 6 NC 62 F Sme. Vertiginoso, ataxia, evoluciona Cavernoma enl protuberancial y con compromiso de pares VI y VII. pedúnculo cerebeloso medio Cuadriparesia a predominio izquierdo. izquierdocavernoma frontal izquierdo. 7 CP 28 F Hemianopsia homónima izquierda. Cavernoma en lóbulo occipital derecho. 8 EZ 48 M Crisis parciales complejas temorales Cavernoma en giro temporal izquierdo. izquierdas. Cavernomas parietales derechos. 9 NO 69 F Deterioro cognitivo más Sme. Depresivo. Cavernoma en centro semioval derecho 10 NT 23 M Crisis parciales complejas Cavernoma en cara interna de lóbulo secundariamente generalizadas. temporal derecho. 11 MH 48 F Crisis tónico clónica generalizada. Cavernoma en giro frontal derecho. Cefalea hemicraneal derecha de reciente comienzo.

3 144 Neurología Argentina - Volumen 1 - Nº 2, 2009 Fig. 1. Caso 2. Fig. 3. Caso 5. Fig. 2. Caso 3. Caso 4 Paciente N.F., sexo femenino, 20 años de edad; presentó bruscamente deterioro del sensorio y coma profundo. Se le efectuó una TAC de cerebro urgente y se observó hemorragia de tronco encefálico, que requirió internación en UTI. La paciente tuvo una buena evolución presentando al principio una cuadriparesia, quedando con una leve paresia de miembros superiores secuelar y compromiso del motor ocular externo derecho. Las imágenes por RNM cerebral de ingreso mostraron hematoma a nivel del bulbo y la protuberancia. Las imágenes de RNM sucesivas demostraron un cavernoma bulboprotuberancial. Caso 5 Paciente N.P., 54 años, sexo femenino, que consultó por cefalea de instalación aguda que requirió internación. Se realizó TAC de cerebro que muestra pequeña imagen hiperdensa compatible con hemorragia frontal derecha. Luego se le practicó angiografía por sustracción digital que no arrojó datos positivos. La RNM cerebral con gadolinio mostró una malformación cavernosa a nivel frontal derecho. (Figuras 3 y 4) Caso 6 Paciente N.C., sexo femenino, 62 años de edad, que consultó por síndrome vertiginoso y ataxia, evolucionó con compromiso de los pares craneales VI y VII derechos y luego, cuadriparesia a predominio izquierdo. La RNM cerebral con cortes axiales, sagitales y coronales mostró cavernomatosis múltiple con lesiones de topografía en pedúnculo cerebeloso medio, protuberancia y en el lóbulo frontal izquierdo con importante hemorragia a nivel de la protuberancia con compromiso del pedúnculo cerebeloso medio. (Figuras 5, 6, 7 y 8) Caso 7 Paciente C.P., sexo femenino, 28 años de edad, que consultó por alteraciones del campo visual con hemianopsia homónima izquierda. Se le efectuó una RNM de cerebro con gadolinio, que mostró cavernoma a nivel del lóbulo occipital derecho. Esta paciente fue sometida a tratamiento quirúrgico con resección de la patología vascular. La anatomía patológica informó cuadro histológico vinculable a angioma venoso con abundante tejido de granulación periférico con pequeños vasos y múltiples macrófagos, gliosis y edema del escaso parénquima marginal. Caso 8 Fig. 4. Caso 5. Paciente E.Z., sexo masculino, 48 años de edad, que consultó por presentar crisis parciales complejas temporal izquier-

4 Cavernomas cerebrales unicos y multiples. Formas clinicas de presentación. Ricardo D. Bernater y col. 145 Fig. 5. Caso 6. Fig. 7. Caso 6. Fig. 6. Caso 6. Fig. 8. Caso 6. da. Se le realizaron los siguientes exámenes complementarios: EEG de vigilia: normal; EEG Holter: vigilia: normal; durante el sueño espóntaneo descargas de polipuntas generalizadas. Video-EEG: se registraron dos crisis durante la vigilia similares a las que el paciente presentaba habitualmente. Se observó durante la crisis actividad de puntas rítmicas irregular de 3 a 4 hz en la región temporal posterior izquierda Los estudios por imágenes mostraron: TAC de cerebro: normal. RNM de cerebro con gadolinio: cavernomatosis múltiple con topografía en giro temporal izquierdo y dos formaciones cavernosas a nivel parietal derecho. SPECT: área de hipoflujo en región parietooccipital izquierdo. Disminución de la captación en núcleo de la base izquierdo e hipocaptación temporal bilateral. Caso 9 Paciente N.O., sexo femenino, 69 años, en estudio por síndrome depresivo asociado a deterioro cognitivo leve. Antecedentes Personales: Se le diagnosticó carcinoma de mama derecho. Se le realizó tratamiento quirúrgico, efectuándose una cuadrantectomía derecha más tratamiento radiante y tamoxifeno, hipotiroidismo. Se le efectuó una TAC de cerebro en donde se observó una imagen hiperdensa en centro semioval compatible con una hemorragia. Se le solicitó una RNM de cerebro con gadolinio y se observó pequeña imagen nodular con señal heterogénea hipo-hiperintensa en T 2 rodeada de halo hipointenso compatible con cavernoma pequeño en centro semioval derecho. Se indicó tratamiento con radiocirugía cerebral irradiándose con energía de 6 MeV con 6 diademas convergentes sobre el blanco con buena evolución inmediata. Control con realización de RNM en seis meses. Caso 10 Paciente N.T., 23 años, sexo masculino, que consultó por presentar tres episodios de crisis epilépticas parciales complejas con ruptura de contacto y sacudidas de Miembros superiores y un episodio de desviación de cabeza hacia la izquierda seguida de pérdida de conocimiento más convulsiones tónico-clónicas generalizadas. El paciente no presenta antecedentes familiares ni personales patológicos y el exámen físico general, psicopatológico y neurológico no aportó datos significativos. Estudios Complementarios: 1) EEG: Paroxismos lentos generalizados. 2) RNM: Malformación vascular en cara interna del lóbulo temporal derecho compatible con cavernoma único. 3) SPECT: Dentro de límites normales 4) Angiografía selectiva de carótida derecha: dentro de límites normales. Se encuentra en tratamiento con Oxcarbazepina a 600 mg/ día. Continúa con igual tratamiento en la actualidad y realiza controles conjuntos con Neurología y Neurocirugía. Caso 11 Paciente M.H., sexo femenino, 48 años que presentó una crisis convulsiva tónico clónica generalizado a los 33 años tratada desde entonces con carbamazepina 600 mg/día, y consulta por cefalea hemicraneal derecha de reciente comienzo. RNM de cerebro con gadolinio: cavernoma a nivel del segundo giro frontal derecho.

5 146 Neurología Argentina - Volumen 1 - Nº 2, 2009 Discusión Los angiomas cavernosos, también llamados cavernomas, son los únicos que afectan exclusivamente el lecho venoso. Estas no muestran cortocircuito arteriovenoso ni comprometen parénquima cerebral. Según los diferentes autores, estas anomalías representan entre un 9 y un 20% de las malformaciones vasculares 1, 2, 3, 4 y son halladas entre el 0,1 al 0,5% de la población general 5. Pueden presentarse en forma aislada o múltiple y la topografía de las lesiones es muy variada. Se distribuyen por todo el sistema nervioso central (SNC), sus envolturas y las estructuras de la base de cráneo. Entre el 70% y un 80% tienen localización supratentorial, 15% a 20% son infratentoriales y el 5% al 10% raquimedulares u otras localizaciones 1, 2, 6. La mayoría de los cavernomas infratentoriales se ubican en el tronco. Dentro del tronco cerebral, el 83% se encuentran en la protuberancia anular y mesencéfalo y menos frecuentemente a nivel bulbar 6, 7. Estas malformaciones pueden también evidenciarse como esporádicas, ó responder a una forma familiar, siendo éstas de transmisión de tipo autosómica dominante. En este último caso, la presentación de los síntomas puede permanecer silente durante muchos años, lo que lleva a la hipótesis de que muchos diagnósticos de cavernomatosis esporádica se han realizado desconociendo los antecedentes familiares de los pacientes afectados 9, 10. En cuanto a los estudios genéticos e inmunohistoquímicos realizados hasta el momento, se han encontrado expresiones genéticas diferentes principalmente entre cavernomas y malformaciones arteriovenosas como resultado de mecanismos de regulación diferentes para dichas mutaciones 9. Recientemente se aisló el gen Krit 1 (Krev Interaction Trapped 1), para el cual se han hallado tres tipos diferentes de mutaciones relacionadas con cavernomas: el gen CCM 1, cuya mutación se encontró a nivel del locus 7q 21-q22 en el 40% de los casos estudiados; el gen CCM 2, con mutación a nivel del locus 7p13-p15, en el 20% de los casos; y el gen CCM 3 cuya mutación se halló a nivel 3q 25.2-q27 para el 40% restante de los casos estudiados 10. De acuerdo con distintos autores, no existe diferencias en cuanto a la prevalencia en el sexo masculino/ femenino, y los síntomas se presentan entre los 20 y 50 años de edad 1, 2, 3, 11. En nuestra casuística, hemos estudiado 11 pacientes, 8 mujeres (72.7%) y 3 varones (27.2%.), con neta predominancia en mujeres 2. La edad promedio fue de 42.7 años con un rango entre los 15 y 69 años. Entre los 15 y 55 años de detectó en un 73% y entre los 56 y los 70 años se diagnosticó en un 27%. En cuanto a la topografía lesional el 81% fueron supratentoriales, mientras que el 19% se localizaron a nivel infratentorial. En cuanto a la presentación clínica, los pacientes pueden debutar con crisis epilépticas, cefalea, signos neurológicos focales y hemorragia en la mayoría de los casos 1, 2, 6, 7, 8. En nuestra serie de pacientes, las formas de presentación clínico-neurológicas más habituales fueron: 4 pacientes debutaron con Epilepsia (37%) de los cuales 3 de ellos presentaban antecedentes personales de crisis epilépticas; 2 presentaron cefalea (18%), 3 pacientes lo hicieron con déficit neurológico focal (27%), de los cuales en dos de ellos las lesiones se ubicaron en el tronco encefálico y en el tercer paciente la lesión se localizó a nivel supratentorial. 1 paciente refirió sintomatología asociada: epilepsia más cefalea (9%). Una paciente consultó por síndrome depresivo asociado a deterioro cognitivo leve (9%), no encontrándose en la bibliografía consultada dicha asociación. Se observó la presencia de hemorragia en los estudios de imágenes en cinco pacientes, (45.4%), 3 de ellos con cavernomas únicos y 2 con cavernomatosis múltiple. Siendo que el sangrado puede ser intralesional con ó sin manifestación clínica, ó extralesional invadiendo el parénquima vecino y que la presencia de sangre en la RNM de cerebro no es suficiente para definir un episodio hemorrágico es por ello que se propone no hablar de «episodio hemorrágico» sino de «evento», definido éste como cualquier circunstancia clínica que se acompañe de agravación del estado previo, con o sin variaciones en la RNM de cerebro. El riesgo de ocurrir un «evento» de esta naturaleza es de 4,2% por año y por paciente 7, 14. Solamente en un paciente con cavernomatosis múltiple se pudo detectar antecedentes familiares de angioma cavernoso por el interrogatorio y por la visualización de la RNM cerebral. En los últimos años, los avances en la imagenología, los estudios funcionales, así como el constante avance en el campo de la inmunohistoquímica y genética 10, 13, han permitido encuadrar el diagnóstico de esta patología a partir de la presentación clínica como así también el tratamiento, ya sea conservador con controles neurológicos y de imágenes en las lesiones asintomáticas 2 como el quirúrgico sobre todo en aquellas lesiones de tronco cerebral 7, 15, 16. Conclusiones Los angiomas cavernosos ó cavernomas cerebrales son frecuentemente causa de epilepsia, cefalea, signos neurológicos focales y hemorragia. En nuestra serie una paciente presentó deterioro cognitivo y síndrome depresivo no siendo ésta la forma habitual de comienzo de esta patología. Tanto los cavernomas únicos como la cavernomatosis múltiple representan un desafío en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes.

6 Cavernomas cerebrales unicos y multiples. Formas clinicas de presentación. Ricardo D. Bernater y col. 147 Bibliografía 1. Curling OD Jr, Kelly DI Jr, Elster AD, Craven TE. An analysis of the natural history of cavernous angiomas. J Neurosurg 1991; 75: Moriarity JL, Clatterbuck RE, Rigamonti D. The natural history of cavernous malformations. Neurosurg Clin North Am 1999; 10: Robinson JR, Awad IA, Little JR: Natural history of the cavernous angioma. J Neurosurg 1991; 75: Robinson JR, Awad IA, Magdinec M, Paranandi L: Factors pre-disposing to clinical disability in patients with cavernous malfor-mations of the brain. Neurosurgery 1993; 32: Sarwar M, McCormick WF: Intracerebral venous angioma: Case report and review. Arch Neurol 1978; 35: Wilson E, Aboal A, Wilson D et al Angiomas cavernosos del tronco cerebral. Rev Med Uruguay 2000; 16: Zimmerman RS, Spetzler RF, Lee KS, Zabranski JM, Hargraves RW. Cavernous Malformations of the brain stem. J Neurosurg 1991; 75: Williamson A., Patrylo P.R., Lee S. y col. Phisiology of human cortical neurons adjacent to cavernous malformations and tumours. Epilepsia 2003 Nv; 44 (11): Shenkar R.; Elliot J.P.; Diener K. Et al. Differential gene expression in human cerebrovascular malformations. Neurosurgery 2003; 52 (2): Verlaan D.J., Davenport W.J., Stenfan M.D., et al. Cerebral cavernous malformations. Mutations in Krit 1. Neurology 2002; 58: Kondziolka D, Lunsford LD, Kestle JRW: The natural history of cerebral cavernous malformations. J Neurosurg 1995; 83: Tekkok I.H., Ventureyra E.C. De novo familiar cavernous malformations presenting with hemorrage, 12.5 years after the initial hemorrhagic ictus: Natural history of an infantile form. Pediatric Neurosurgery 1996; 25 (3): Porter PJ, Willinsky RA, Harper W, Wallace MC: Cerebral cavernous malformations: Natural history and prognosis after clini-cal deterioration with or without hemorrhage. J Neurosurg 1997; 87: Schrottner O. Unger F, Eder H.G. et all. Gamma-Knife radiosurgery of mesiotemporal tumour epilepsy observations and long- term results. Acta Neurochir. 2002; 84: Jean Regis, M.D., Fabrice Bartolomei, M.D., Ph.D., Yoshihisa Kida, M.D., et al. Radiosurgery for Epilepsy Associated with Cavernous Malformation: Retrospective Study in 49 Patients. Neurosurgery 2000; 47:

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