María Isabel Santos Sampedro, Francisco Javier Bermejo Yagüe, Juan Carlos Sánchez Ruiz, Francisco Javier Panadero Carlavilla.

Transcripción

1 NEFROPATÍAS María Isabel Santos Sampedro, Francisco Javier Bermejo Yagüe, Juan Carlos Sánchez Ruiz, Francisco Javier Panadero Carlavilla. El riñón, órgano provisto de una rica vascularización, recibe una gran parte del flujo cardiaco; de manera que se halla íntimamente relacionado con la regulación del volumen extracelular, así como con la eliminación y depuración de los productos de desecho. La nefrona, unidad básica funcionante del riñón de la que existen aproximadamente 2 millones en el organismo; está compuesta, por un ovillo capilar, el glomérulo y un sistema de túbulos de diversos diámetros. La función básica de la nefrona consiste en elaborar, en producir orina, mediante un complejo mecanismo de resorción y secreción de agua y solutos. Los glomérulos, por cuyo lecho vascular circula todo el volumen plasmático del cuerpo, son vulnerables a una serie de agresiones inflamatoria, metabólicas, hemodinámicas, tóxicas e infecciosas. La mayoría de las enfermedades del glomérulo humano se inician por un ataque inmunitario, una diabetes mellitus o la hipertensión. Las diferentes enfermedades pueden aparecer con presentaciones clinicopatológicas muy similares; esto indica la existencia de una enorme superposición, una gran homogeneidad entre las respuestas moleculares y las celulares últimas, ante diversos agentes lesivos. NEFROPATIA DIABÉTICA La nefropatía diabética no es solamente la causa más importante de insuficiencia renal en el mundo occidental, sino que es una de las complicaciones (aparece aproximadamente en el 30% de los diabéticos) más importantes de la diabetes de larga evolución. Se caracteriza clínicamente por proteinuria e insuficiencia renal progresiva. Epidemiología. La diabetes mellitus es sin duda uno de los principales problemas de salud en el mundo, llevando aparejado un gran impacto socioeconómico, debido a las múltiples complicaciones que suele traer consigo. El espectacular incremento de la diabetes como causa de insuficiencia renal ha hecho que sea considerado por muchos autores como un proceso con características epidémicas, y no parece presentar tendencia hacia la estabilización. En España la prevalencia de diabetes entre los pacientes con insuficiencia renal crónica es del 20%. De éstos, un 85% son diabéticos tipo 2, según datos del estudio CALVIDIA, realizado en más de 40 hospitales de toda España. El pico de incidencia de la nefropatía en los diabéticos tipo I se sitúa entre los 10 y los 15 años de evolución de la enfermedad. En aquellos pacientes que no han desarrollado proteinuria después de años, el riesgo de presentar nefropatía es de solo un 1% al año. Evolución natural 1

2 Diabetes tipo I La historia natural de la nefropatía diabética ha sido habitualmente descrita como un camino descendente desde la normo-albuminuria hasta la insuficiencia renal terminal atravesando estadios intermedios marcados por la aparición de microalbuminuria y proteinuria clínica. La nefropatía diabética como la describe Mogensen en pacientes con diabetes mellitus tipo I presenta una evolución que se puede dividir en cinco estadios. La clasificación de la nefropatía diabética en estadios sirve para la valoración del grado de afectación renal, lo que condiciona el pronóstico de los pacientes así como la indicación de las intervenciones terapéuticas. Los signos fundamentales que marcan estos estadios son la aparición de hiperfiltración, microalbuminuria persistente, proteinuria clínica y la aparición de insuficiencia renal progresiva. - Estadio 1. Hipertrofia renal e hiperfiltración. Esta fase se inicia inmediatamente después del diagnóstico de diabetes mellitus. Los riñones aumentan rápidamente de tamaño, se eleva el filtrado glomerular, aumenta el flujo plasmático y la presión hidrostática glomerular. - Estadio 2. Lesión renal sin signos clínicos. En los dos o tres años siguientes al desarrollo de diabetes mellitus la membrana basal glomerular va aumentando su espesor en todos los pacientes. La excreción urinaria de albúmina permanece generalmente en límites normales, pudiendo aparecer en algunos pacientes microalbuminuria con el ejercicio. Llegados a este punto, un adecuado control metabólico puede hacer revertir algunos de estos cambios, en especial los que se refieren a situaciones de alteración hemodinámica. - Estadio 3. Nefropatía diabética incipiente o de microalbuminuria. Esta fase se caracteriza por la eliminación constante de albúmina en la orina en cantidad superior a 30 mg/día. Clínicamente es frecuente su asociación a un incremento en la presión arterial de grado leve o medio y caída de la filtración glomerular. - Estadio 4. Nefropatía diabética establecida. Esta fase generalmente comienza entre los 10 y 15 años después del diagnóstico de diabetes miellitus. Se caracteriza por un aumento de la proteinuria apareciendo cifras superiores a 300 mg/día. Se asocia a un progresivo descenso del filtrado glomerular y al desarrollo de hipertensión arterial, que a su vez agrava la progresión del daño renal. - Estadio 5. Insuficiencia renal terminal. Puede empezar tan pronto como a los diez años después del diagnostico de diabetes mellitus, o tan tarde como a los 20 años. En esta etapa la insuficiencia renal crónica llega a ser tan severa que el paciente debe ser incluido en programa de diálisis (hemodiálisis o diálisis peritoneal) y trasplante. Una vez incluidos en programas de diálisis, su pronóstico suele ser muy malo. Diabetes tipo II. Si bien gran parte de la evolución y lesiones renales encontradas en los pacientes con diabetes tipo I pueden ser aplicables a los diabéticos tipo II, la historia natural de la nefropatía en los diabéticos tipo 2 presenta ciertas características diferentes en cuanto a la evolución e incluso en lo referente al pronóstico. Casi la mitad de los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener una modesta proteinuria e hipertensión en el momento del diagnóstico. A pesar de 2

3 esta alta prevalencia inicial de proteinuria, solo el 15%-25% de estos pacientes desarrolla insuficiencia renal terminal. La progresión del deterioro renal hacia la insuficiencia renal desde el inicio de la proteinuria ocurre más lentamente en los pacientes diabéticos tipo 2. Sin embargo la nefropatía diabética de algunas razas con diabetes tipo 2 y elevada incidencia de daño renal como los indio Pima y la progresión de la nefropatía diabética es superponible a la de los diabéticos tipo 1. Los enfermos diabéticos tipo 2 presentan una elevada incidencia de hipertensión y deterioro de la función renal en el momento del diagnóstico, lo cual no es habitual en los pacientes tipo 1. Fisiopatología y factores de riesgo para la aparición y progresión de la nefropatía diabética. En la patogénesis de la nefropatía diabética intervienen múltiples factores que interaccionan entre sí sobre una base de predisposición genética. Hipertensión arterial. La aparición de elevación en la presión arterial precede al descenso en el filtrado glomerular. El aumento de la presión arterial corre paralelo al incremento de la excreción urinaria de albúmina. Existe una correlación entre elevación de la presión arterial y el aumento de la eliminación urinaria de la albúmina. Factores hemodinámicos renales. Existe una elevación del filtrado glomerular en el 25%-50% de los diabéticos tipo I. En los diabéticos tipo II el desarrollo de hiperfiltración está peor constatado. Se ha demostrado una mayor incidencia de nefropatía diabética en los pacientes con hiperfiltración. La hipertensión intraglomerular es responsable de la hiperfiltración y puede ser un factor importante en la iniciación y progresión de la nefropatía diabética. Control glucémico. La aparición de nefropatía diabética (microalbuminuria y proteinuria) se correlaciona estrechamente con la duración de la diabetes y con el grado de control metabólico. El estudio DCCT (Diabetes Complicatión Control Trial) mostró cómo los pacientes con un control intensivo de la glucemia (HbA1C = 7%) presentaron una reducción de la progresión a nefropatía diabética del 50%, comparado con los pacientes con un control de la glucemia menos estricto. El desarrollo de nefropatía diabética es poco común en individuos con buen control glucémico, a menos que la HbA1C sea = 7,5%-8%. Se han propuesto numerosos mecanismos por medio de los cuales la hiperglucemia puede producir daño renal: 1.- La hiperglucemia per se puede tener un efecto tóxico directo a través de diversos mecanismos. 2.- Incremento en la producción de citoquinas, de las cuales el TGFß1 ha sido el mejor estudiado. El incremento en la producción del TGFß1 produce hipertrofia mesangial. Los efectos de la angiotensina II sobre la hipertrofia celular son también mediados por el TGFß Activación de la proteinquinasa C. 4.- Glucosilación no enzimática de proteínas. 3

4 Factores genéticos. Existen múltiples líneas de información que evidencian la existencia de factores genéticos que modulan la susceptibilidad de los pacientes diabéticos a padecer nefropatía. Raza. La incidencia de nefropatía diabética es dos a tres veces mayor en enfermos de raza negra y seis veces más alta en nativos americanos que en la raza blanca. Tabaco. El ser fumador se ha identificado como un fuerte predictor de daño renal tanto en diabetes tipo I como tipo II. La relación Tabaco-Nefropatía diabética queda demostrada por los siguientes hechos: La prevalencia de fumadores es mayor en los diabéticos que en los no diabéticos, incluso ajustado para edad, sexo, raza y nivel educacional. En los pacientes con diabetes tipo I ser fumador se asocia de forma independiente con un incremento en la eliminación urinaria de albúmina y retinopatía proliferativa. El grado de albuminuria cae al nivel de los no fumadores si se deja de fumar. Fumar se asocia con riesgo incremento en las concentraciones plasmáticas de colesterol total, VLDL, reducción de C-HDL e incremento de resistencia a insulina. Ser fumador es un factor de riesgo independiente de mortalidad (principalmente cardiovascular). Los fumadores tienen un peor control de glucemia. Según el metaanálisis de Yudkin sobre estudios de reducción de riesgo cardiovasculares, el abandono del tabaco tiene mucho mayor beneficio sobre la supervivencia que cualquier otra intervención no farmacológica. Principales componentes para inducir el abandono del tabaco. - Interrogar por consumo de tabaco a todos los pacientes. - Advertir al paciente de forma breve, clara y sin ambigüedades de la importancia de dejar de fumar en cada visita. - Orientar al paciente sobre sistemas de abandono y donde acudir. - Métodos: Consejo, pautas de modificación conducta, hipnosis, acupuntura, nicotina polacrilato nicotina, bupropión, lobelina etc. Recomendaciones terapéuticas. Prevención de la nefropatía diabética y de sus complicaciones, utilizando las medidas de prevención primaria, secundaria y terciaria, recogidas en los acuerdos de los comités multidisciplinares de expertos internacionales y españoles. Control de la glucemia. Los pacientes con más factores de riesgo para desarrollar nefropatía son en los que más se debe forzar un control de la glucemia más estricto a pesar de las dificultades que tal tratamiento comporta. El propósito debe ser mantener la concentración de glucosa lo más próximo posible a la concentración normal, sin causar un excesivo número de hipoglucemias. 4

5 Restricción proteica de la dieta. En modelos experimentales se ha demostrado que una dieta rica en proteínas acelera el deterioro de la función renal, aumenta el flujo plasmático renal y acelera la esclerosis glomerular. Tratamiento de la hipertensión arterial. Para conseguir el estricto control de la presión arterial que proponen los comités de expertos para los pacientes diabéticos es preciso la utilización de asociaciones de fármacos hipotensores. Es importante reseñar que la utilización de diuréticos en estos casos, es especialmente útil para el correcto control de la presión arterial. Se ha demostrado la superioridad del tratamiento con IECA sobre el tratamiento convencional, en pacientes con microalbuminuria, hipertensos y no hipertensos; en cuanto a la prevención del desarrollo de proteinuria. En pacientes con proteinuria está claramente establecida la superioridad del tratamiento con IECA sobre el tratamiento convencional en la prevención tanto de la evolución hacia la insuficiencia renal como en la prevención de mortalidad. El tratamiento con antagonistas de receptores de la angiotensina II (ARA II), parece ofrecer ventajas similares al tratamiento con IECA sin alguna de sus desventajas. Se deben evitar los diuréticos ahorradores de potasio en conjunción con IECA o ARA II en pacientes con insuficiencia renal. Tratamiento de las alteraciones lipídicas. Los agentes hipolipemiantes, en especial las estatinas, deben ser incluidos en el tratamiento. Se debe procurar mantener el Colesterol LDL en niveles inferiores a 130 mg/dl., algunos autores aconsejan incluso mantener el límite superior en 100 mgr/dl. El control de la hipercolesterolemia será al menos beneficioso al reducir el riesgo vascular extrarrenal. NEFROPATIA HIPERTENSIVA Los pacientes con Hipertensión Arterial (HTA) mueren prematuramente siendo las causas más frecuentes la afectación cardiaca, el ictus, y la Insuficiencia Renal. Las lesiones arterioescleróticas de las arteriolas aferente y eferente y de los ovillos glomerulares son las lesiones vasculares renales más frecuentes en la HTA y causan una disminución del filtrado glomerular y una disfunción tubular. Cuando existen lesiones glomerulares se produce proteinuria y hematuria microscópica y aproximadamente el 10% de las muertes por HTA se debe a insuficiencia renal. La perdida de sangre en la HTA no solo procede de las lesiones renales, también son frecuentes en estos pacientes las epistaxis la hemoptisis y las metrorragias. El riñón dispone de mecanismos complejos para autorregular el flujo sanguíneo y la presión dentro del glomérulo, pero un aumento marcado de la presión arterial puede vencer estos mecanismos compensadores y alterar la morfología y la función glomerulares. Normalmente la HTA crónica produce vasoconstricción y esclerosis arteriolares que a su vez ocasionan atrofia y esclerosis secundaria de los glomérulos y de la zona tubulointersticial. Al parecer algunas señales moleculares acoplan el aumento de la presión intravascular a la proliferación de la capa muscular e intima y a la esclerosis final de la pared vascular. Es fundamental un buen control de la presión arterial para prevenir o retrasar la progresión a insuficiencia renal terminal. Las cifras de presión arterial deben ser 5

6 inferiores a 130/85 mmhg. El tratamiento farmacológico, debe realizarse en base al uso combinado de varios fármacos, habiendo demostrado los IECAS que enlentecen el deterioro de la función renal. Los ARA II constituyen una alternativa a los IECAS si aparecen efectos secundarios. Frecuentemente es preciso asociar diuréticos de asa tipo furosemida o torasemida. En principio, deben evitarse los diuréticos tiacídicos y ahorradores de potasio. NEFROPATIAS de origen INMUNITARIO Representan una parte importante de las enfermedades renales adquiridas. Como en la mayoría de las enfermedades de mediación inmunológica, la nefropatía inmune proviene del desencadenamiento antigénico de la inflamación inmune, con la consiguiente inflamación tisular. Aunque suele desconocerse el antígeno exacto responsable de la nefropatía inmune, los antígenos que intervienen pueden clasificarse según su origen inicial se hallen en el riñón (antígeno renal) o lejos de él (antígeno no renal). Además los antígenos renales y no renales pueden ser endógenos (propios) o exógenos (no propios). Para desencadenar la nefropatía renal los antígenos no renales (con anticuerpos acompañantes o sin ellos) deben localizarse, fijarse, en el riñón; en alguno de sus puntos principales (mesangio glomerular, membrana basal). La lesión histopatológica resultante de la nefropatía inmune depende de la localización y del tipo de respuesta inmune iniciada por el depósito de la estimulación antigénica. Las manifestaciones clínicas (incluyendo hematuria, proteinuria y alteración de la función renal) también dependen del tipo, de la localización y de la intensidad de la respuesta inmune. Respecto al diagnóstico de estas nefropatías aunque los análisis de sangre y orina son útiles como primer procedimiento, la biopsia renal ofrece en definitiva el mejor método diagnóstico. El tratamiento irá encaminado a tratar de modular los mecanismos inmunes del huésped: bien eliminando el antígeno, bien el anticuerpo o el inmunocomplejo resultante de su acoplamiento ; o bien induciendo un estado de inmunodepresión y de manera concomitante administrar agentes antiinflamatorios y en algunos casos agentes inhibidores de las plaquetas y anticoagulantes. Si no puede eliminarse el estímulo antigénico, el objetivo sería reducir la carga antigénica y crear un exceso de anticuerpos para favorecer la eliminación natural, en el sistema reticuloendotelial, del IC. CONCLUSIONES.- 1.-Los glomérulos son vulnerables a una serie de agresiones inflamatorias, metabólicas, hemodinámicas, tóxicas e infecciosas. 2.-La mayoría de las enfermedades del glomérulo humano se inician por una Diabetes Mellitus, la Hipertensión o un Ataque Inmunitario. 3.-La nefropatía diabética es una de las complicaciones más importantes de la diabetes de larga evolución. 4.-La hipertensión arterial es un factor de riesgo en la patogénesis de la nefropatía diabética. 5.-En hipertensos con diabetes mellitus tipo II, los IECA y ARA II se perfilan como fármacos de primera línea si bien será preciso utilizar fármacos en combinación 6

7 en la mayoría de los pacientes para alcanzar los objetivos terapéuticos (PAS<130 mmhg.). 6.-El control estricto de la glucemia, así como la individualización de tratamientos son básicos para evitar la progresión de la nefropatía. 7