La inflamación local como objetivo terapéutico en. Dr. Michel Nuyens Stebler Otorrinolaringólogo

Transcripción

1 La inflamación local como objetivo terapéutico en Rinitis Alérgica Dr. Michel Nuyens Stebler Otorrinolaringólogo

2 Introducción El incremento de la urbanización y la mejora en la calidad de viviendas incrementa la exposición a alérgenos de interiores y exteriores, incrementando la prevalencia de Rinitis Alérgica (RA) en las últimas décadas. El impacto en la calidad de vida tanto de adultos como niños de la RA es grande, por lo que un adecuado control mejorará la calidad de vida de nuestros pacientes.

3 Introducción Se enfocará la presentación hacia la inhibición de la producción de moléculas inflamatorias que se producen a nivel local (nariz) durante la Rinitis Alérgica.

4 1 Epidemiología Reacción Alérgica Nasal Recomendaciones EAACI Enfoque terapéutico Rupatadina Conclusiones 29/08/2015 4

5 1 Epidemiología Reacción Alérgica Nasal Recomendaciones EAACI Enfoque terapéutico Rupatadina Conclusiones 29/08/2015 5

6 29/08/2015 6

7 Rinitis Alérgica: ISAAC (C.A.) ND ND 11.2% Grupo de 6-7 años 15.9% 18.4% 15.9% 11.7% 29/08/2015 7

8 Rinitis Alérgica: ISAAC (C.A.) ND ND 20.8% Grupo de años 21.4% 25.1% 17.7% 11.7% 29/08/2015 8

9 Prevalencia Global Rinitis Alérgica Adultos: 40% Grupo de 13 a 14 años: 14.6% Grupo de 6 a 7 años: 8.5% Ait-Khaled ete al. Allergy 2009;64: Maurer et al. Allergy 2011;66: Kulthananan K et al. J Dermatol 2007;34: /08/2015 9

10 Rinitis Alérgica 80% provoca algún impacto en vida diaria Síntomas más molestos De estos, 13% refieren que el impacto es moderado-severo 49.8% síntomas nasales 19.7% síntomas oculares J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19(Suppl. 1): /08/

11 1 Epidemiología Reacción Alérgica Nasal Recomendaciones EAACI Enfoque terapéutico Rupatadina Conclusiones 29/08/

12 Consideraciones La sensibilización alérgica tiene un fuerte componente genético. En circunstancias normales la mucosa nasal humidifica y limpia el aire inspirado, resultado de interacciones locales y humorales mediados por la respuesta del huésped.

13 Fases de Sensibilización e Hipersensibilidad Tipo I 29/08/

14 Fase temprana Degranulación del Mastocito Minutos tras la reexposición al alérgeno. Causada por degranulación de mastocitos y liberación de mediadores. Los mediadores estimulan la producción, adhesión e infiltración de tejidos locales por células inflamatorias circulantes Síntomas: estornudos, prurito, rinorrea, lagrimeo y algún grado de congestión nasal Fase tardía Inflamación celular 2 a 4 horas después de la exposición al alérgeno. Causada por infiltración de células inflamatorias, principalmente eosinófilos. Liberación de otros mediadores, lo que promueve edema local, daño tisular y la continuación del proceso inflamatorio. Síntomas: congestión nasal, obstrucción nasal, asma continua de respuesta tardía Howarth PH. Allergy 2000; 55 (Suppl 64): Quraishi SA. J Am Osteopath Assoc 2004; 104 (Suppl 5): S7-S15 29/08/

15 Fases de reacción alérgica nasal Alérgenos Fase temprana Degranulación del Mastocito Proteasas Histamina Factores Quimiotácticos (Leucotrienos, - PAF, IL-5) Fase tardía Inflamación celular Eosinofilos Basofilos LTs, GM-CSF, TNF-a, IL-1, IL-3, PAF, ECP, MBP Histamina, Leucotrienos TNF-a, IL-4, IL-5, IL-6 Mastocito Mullol J. Allergy 2008; 63 (Suppl. 87): 5-28 CysLTs Prostaglandinas PAF Bradiquinina Interleuquinas TNF-a GM-CSF Monocitos Linfocitos LTs, TNF- a, PAF, IL-1 IL-4, IL-13, IL-5, IL-3, GM-CSF 29/08/

16 Las citoquinas liberadas por los linfocitos Th2 y otras células durante la fase tardía actúan a nivel del hipotálamo dando como resultado: Fatiga Malestar Irritabilidad Déficit neurocognitivo Citoquinas Alérgeno 29/08/

17 INTERACCIÓN CON CÉLULAS ESTRUCTURALES EN RINITIS ALÉRGICA Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis, EAACI /08/

18 1 Epidemiología Reacción Alérgica Nasal Recomendaciones EAACI Enfoque terapéutico Rupatadina Conclusiones 29/08/

19 Pediatr Integral 2013;17(8): /08/

20 Recomendaciones EAACI I. Prevención de la alergia Rinitis Alérgic a Brozek et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126: II. Tratamiento de la RA: reducción exposición al alérgeno III. Tratamiento farmacológico de la RA IV. Inmunoterapia específica V. Tratamientos complementarios y alternativos de la RA VI. Tratamiento del asma y RA en el mismo paciente

21 Recomendaciones EAACI Rinitis Alérgic a Brozek et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126: III. Tratamiento farmacológico de la RA

22 Recomendaciones EAACI Bousquet et al.allergy 2003;58:

23 Recomendaciones EAACI Que características debe tener el AH ideal? 1 Propiedades farmacológicas 2 Propiedades farmacodinámicas 3 Eficacia 4 Efectos secundarios Bousquet et al.allergy 2003;58:

24 1 Propiedades farmacológicas Bloqueo potente y selectivo del receptor H1 Propiedades anti-alérgicas adicionales Sin interferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes con alimentos, medicamentos o proteínas transportadoras intestinales No interacción con citoctromo P4503A (CYP3A) No interacción con enfermedades / evitar efecto tóxico Bousquet et al.allergy 2003;58: /08/

25 2 Propiedades farmacodinámicas Rápido inicio de acción Largo período de duración de acción (dosis única diaria) 3 Eficacia Efectivo en el tratamiento de todos los tipos de la RA Efectivo para controlar síntomas nasales, oculares Con estudios en pacientes de edad avanzada y niños pequeños Bousquet et al.allergy 2003;58: /08/

26 4 Efectos secundarios No sedación o discapacidad cognitiva / psicomotora No efectos anticolinergicos No ganancia de peso No efectos cardíacos Uso posible en embarazo y lactancia materna Con estudios de análisis de seguridad postcomercialización. Bousquet et al.allergy 2003;58: /08/

27 1 Epidemiología Reacción Alérgica Nasal Recomendaciones EAACI Enfoque terapéutico Rupatadina Conclusiones 29/08/

28 A.R.I.A. Moderada Severa Intermitente Leve Persistente Moderada - Severa Persistente Leve Intermitente Esteroide Intranasal Esteroide Oral curso corto (Si bloqueo nasal) / Ipatropio (Rinorrea) Cromona local Antihistamínico H1 de Segunda Generación Oral o Intranasal Inhibidor de Leucotrienos o Descongestionante nasal u oral Si conjuntivitis: AH H1 Oral u Ocular, Cromoma intraocular o Sol. Salina Evitar irritantes y alérgenos Inmunoterapia 29/08/

29 A.R.I.A. Moderada Severa Intermitente Leve Persistente Moderada - Severa Persistente Leve Intermitente Esteroide Intranasal Esteroide Oral curso corto (Si bloqueo nasal) / Ipatropio (Rinorrea) Cromona local Antihistamínico H1 de Segunda Generación Oral o Intranasal Inhibidor de Leucotrienos o Descongestionante nasal u oral Inhibidor de Leucotrienos o Descongestionante nasal u oral Si conjuntivitis: AH H1 Oral u Ocular, Cromoma intraocular o Sol. Salina Evitar irritantes y alérgenos Todos los tipos y grados de Rinitis Alérgica Inmunoterapia 29/08/

30 Staub Bovet Fenbenzamina Historia de los antihistamínicos Clorfeniramina Desloratadina Levocetirizina Terfenadina Fexofenadina Cetirizina Loratadina Astemizol Rupatadina Bilastina efecto antihistamínico 2012 efectos antiinflamatorios efecto anticolinérgico efecto sedativo Simons SER. J Allergy Clin lmmunol /08/

31 Antihistamínicos: consideraciones AH de 1ª generación: más efectos adversos y menor eficacia que los de 2ª generación. AH intranasales pueden ser usados en adultos y niños con RA estacional, pero no se recomiendan en la persistente. Brozek et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-76

32 Antihistamínicos: consideraciones Se recomienda el uso de AH 2ª generación orales vs intranasales: preferencia de vía de administración y sabor que deja la terapia intranasal. Brozek et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-76

33 Agonistas Receptor Leucotrienos Adultos y niños con RA estacional y niños con persistente. No usar en adultos con RA persistente: eficacia limitada, alto costo y poco beneficio. Brozek et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-76

34 Glucocorticoides Intranasales: recomendados en niños y adultos Orales: en casos de RA moderada severa y/o síntomas oculares que no se controlan con otros tratamientos se recomienda curso corto de tratamiento. IM: No se recomiendan. Brozek et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-76

35 AH H1 vs. LTRA Se recomienda el uso de AH antes que LTRA en niños y adultos con RA: precio. Brozek et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-76

36 Terapia Farmacológica: AH TODOS bloquean el receptor H1, pero con distinta actividad anti inflamatoria: Cetirizina: Reduce moléculas de adhesión. Desloratadina: Reduce IL-5 y RANTES Ebastina: Reduce Triptasa Fexofenadina: Reduce TNF, IL-8 Levoceterizina: Eotaxina, moléculas de adhesión Azelastina: Inhibe Leucotrienos en nariz.

37 Terapia Farmacológica TODOS bloquean el receptor H1, pero con distinta actividad anti inflamatoria: Bilastina: Inhibe IL-4, TNF-α mastocitos y granulocitos Rupatadina: Inhibe PAF, reacción pasiva de Arthus (tipo III), TNF-α por mastocitos, quimiotaxis en neutrófilos humanos inducida por PAF y LTB4 y la migración de eosinófilos debido a una menor

38 Estudios In Vitro 29/08/

39 Fijación a receptores humanos Adaptado de: Barrón S et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005;27(Suppl 2):161(P-104) 29/08/

40 Fijación a receptores humanos % of [ 3 H]-pyrilamine bindin ng inhibition Rupatadina Desloratadina Levocetirizina Fexofenadina Rupatadine Ki Desloratadine Levocetirizine 1.4 nm Fexofenadine 1.7 nm 11.0 nm 38.7 nm Log[Antihistamine] M Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005;27(Suppl 2):161(P-104) 29/08/

41 Fijación a receptores humanos Mayor afinidad al receptor: se necesita menor cantidad del medicamento para producir efecto clínico deseado (mas potente) Rupatadina Desloratadina Levocetirizina Fexofenadina Ki 1.4 nm 1.7 nm 11.0 nm 38.7 nm Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005;27(Suppl 2):161(P-104) 29/08/

42 Actividad Anti PAF IC 50 (nm) RUPATADINA 0.2 LORATADINA 32 TERFENADINA >100 KETOTIFENO >100 Agregación plaquetaria inducida por PAF en plaquetas lavadas de conejo J Pharmacol Exp Ther 1997;280: /08/

43 Estudios In Vivo 29/08/

44 Inhibición Liberación Histamina Liberación de histamina a partir de mastocitos cutáneos caninos aislados de histaminas ción (%) Liberación d inhibic A23187 (ionóforo de calcio) Anti-IgE ,1 0, Concentración del fármaco ( M) de histaminas ción (%) Liberación d inhibic ,1 0, Concentración del fármaco ( M) Rupatadina Loratadina SR 27417A (antagonista de PAF) Queralt M. lnflamm Res 2000;49: /08/

45 Actividad AH y anti PAF ) Inhibición (%) La inhibición de la permeabilidad vascular aumenta en los perros Beagle conscientes (dosis: 1 mg/kg PO) Histamina Inhibición (% %) PAF CETIRIZINA LORATADINA RUPATADINA ANTIPAF puro Tiempo (h) Tiempo (h) Queralt M, Drug Dev Res. 1996;39: /08/

46 Inhibición Quimiotaxis Neutrófilos por PAF Ramis I et al. Allergy 2000; 55 (Suppl 63): /08/

47 % de Inhibición Inhibición producción citocinas por IL Antihistamínico [log M] células endoteliales Rupatadina Levocetirizina Desloratadina Fexofenadina Barrón S. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005; 27 (Suppl 2): Barrón S. Rev Rinol 2006; 6(1): 18. Fexofenadina 2.1 x 10-8 M /08/ % de Inhibición IL Antihistamínico [log M] IC 50 IL-6 IL-8 Rupatadina 4.6 x M 4.0 x M Desloratadina 1.0 x M 1.2 x M LevoCetirizina 2.2 x 10-9 M 2.4 x 10-9 M

48 Inhibición de la producción de citocinas de linfocitos mediante células T humanas Control (%) 100 IL-5 TNF-a GM-CSF 125 ## ** *** *** Antihistamínico [log M] * Control (%) *** ## *** Antihistamínico [log M] Antihistamínico [log M] Control (%) * ** *** *** Control (%) IL-6 IL-8 *** ## 100 *** 75 ** 50 *** Antihistamínico [log M] Antihistamínico [log M] Control (%) 125 Rupatadina Desloratadina *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,005 frente a control, ## p<0,001 frente a rupatadina Barrón S. Allergy Clin Immunol Int 2005; (Suppl. 1): /08/

49 Efecto de AH en activación de NF- B en HUVEC OD 2,0 1,5 1,0 0,5 0 Rupatadina * * * Histamina 10-4 M Levocetirizina 2,0 *p<0,05; **p<0,01 frente a control OD Desloratadina 2,0 1,5 1,0 0,5 0 2, Histamina 10-4 M Fexofenadina 1,5 1,5 OD 1,0 0,5 ** ** ** OD 1,0 0,5 * ** ** Histamina 10-4 M Histamina 10-4 M Barrón S. Rev Rinol 2006, 6(1): /08/

50 1 Epidemiología Reacción Alérgica Nasal Recomendaciones EAACI Enfoque terapéutico Rupatadina Conclusiones 29/08/

51 Rupatadina Molécula novedosa que posee propiedades antihistamínicas y antinflamatorias (Inhibe PAF, citocinas y otros) a través de una interacción específica con los receptores adecuados, no a través de actividad de antagonistas.

52 Rupatadina Grupo lutidinilo Actividad anti PAF Grupo piperindil sustituto Actividad anti Anti H1 Carceller E. J. Med Chem. 1994; 37: Picado C. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: Keam SJ. Drugs 2007; 67:

53 Mastocito Alérgeno Degranulació n PAF Rup Rup Histamina Rup Reacción Alérgica Inmediata Síntomas: Prurito, Estornudos, Rinorrea, Ronchas y erupciones cutáneas,lagrimeo, Anafilaxis Histamina Rup PAF Rup Factores quimiotácticos Citoquinas Neutrófilo Reacción Alérgica Tardía Síntomas: Congestión nasal, Urticaria, Reacción inflamatoria, Asma continua de respuesta tardía Rup = Rupatadin a Eosinófilo 29/08/ PAF Rup PAF 39: Izquierdo I. Drugs Today 2003;

54 La rupatadina mejora la inflamación alérgica (sistémica) actuando en diferentes niveles Rup Rup = Rupatadin a Alérgeno Mastocito Epitelio Triptasa Histamina PGD 2 LTC 4 IL-4 IL-3 IL-10 * * IL-4 IL-9 IL-10 Linfocito Th2 IL-4, IL-5 IL-6, TNF a VCAM-1 Linfocito B ICAM-1 Rup CD11b/CD18 IgE IL-6 IL-8 GM-CSF Rantes Eotaxina Rup Liberación de mediadores inflamatorios Migración de células inflamatorias Vaso sanguíneo Rup Moléculas de adhesión celular 29/08/

55 La rupatadina inhibe la secreción de mediadores proinflamatorios de mastocitos humanos desencadenada por diferentes estímulos Citocina IL-6 IL-8 IL-10 IL-13 TNFa Inhibición (%) 69* 63* 34* 73* 55* Células hcbmc Desencadenante: IgE/anti-IgE Rupatadina: 10 min de preincubación *p<0,01 Vasiadi M. Int Arch Allergy Immunol 2010, 151: /08/

56 La rupatadina inhibe la expresión de moléculas de adhesión Inhibic ción (%) CD18 CD11b Rupatadina [log M] Barron S. XXIII EAACI Congress. Amsterdam Abstract Book: /08/

57 Reducción de nivel de IgE y recuento leucocitario en SAR (IU/m ml) IgE ** ** p=0.004 elulares ciales Conteos ce diferenc Neutrófilos Eosinófilos ** ** p<0.009 Levocetirizina Rupatadina Maiti R. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010;136: /08/

58 1 Epidemiología Reacción Alérgica Nasal Recomendaciones EAACI Enfoque terapéutico Rupatadina Conclusiones 29/08/

59 Conclusiones La Rinitis alérgica es una enfermedad global importante que va en aumento El manejo local adecuado y basado en recomendaciones cientificas de la RA mejora significativamente la calidad de vida de nuestros pacientes. El uso de antihistaminicos nicos orales de 2da generación es la terapia de elección en la mayoria de los casos

60 GRACIAS Dr. Michel Nuyens Stebler Otorrinolaringólogo