Hepatitis viral CAPÍTULO 29

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1 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA CAPÍTULO 29 Hepatitis viral Dr. Martín Tagle Arróspide INTRODUCCIÓN La hepatitis viral es una causa importante de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. En la mayoría de zonas la hepatitis viral clínicamente aparente es poco común entre la gente local debido al hecho de que la infección es adquirida tempranamente y con frecuencia es subclínica. Las características generales de los diferentes virus de hepatitis se muestran en la Tabla 1. HEPATITIS A Etiología y patogenia El virus de la hepatitis A pertenece a la familia Picornaviridae, que incluye a los enterovirus y rinovirus. Es un virus de cadena simple RNA que mide entre 27 y 28 nm. Se transmite por la vía fecal-oral, replicándose en el intestino, luego de lo cual llega al hígado a través de la circulación portal. El hígado es el principal sitio de replicación, que ocurre específicamente en el hepatocito. Luego de la replicación es excretado hacia el canalículo biliar, pasando al intestino y siendo eliminado en heces. Durante la infección aguda hay viremia inicial y excreción fecal del virus. Inicialmente se produce IgM, seguida por IgG, y ambos funcionan como anticuerpos neutralizantes in vivo. El anti HAV IgG persiste por toda la vida y confiere protección completa contra la reinfección por el virus de hepatitis A. Tabla 1. Características de los virus de hepatitis 384

2 Cuadro clínico La hepatitis A es muy frecuentemente una infeccion subclínica del hígado, usualmente con un curso anictérico, particularmente en niños. La probabilidad de tener síntomas con la infección está relacionada a la edad de la persona; en los niños menores de 6 años más del 70% de infecciones son asintomáticas, mientras que en adultos ocurre lo contrario. La mayoría de casos ocurren 2 a 6 semanas despues de la exposicion al virus (período de incubación). El curso de la enfermedad es usualmente benigno, con una fase prodrómica entre 1 y 7 días antes del inicio de la orina oscura (coluria), que incluye síntomas tipo resfrío común, fiebre, malestar, anorexia y náuseas inducidad por grasa o humo del cigarrillo. Muchos de los pacientes acuden al médico al experimentar coluria y/o ictericia. En el exámen clínico se puede apreciar hepatomegalia dolorosa y puede verse esplenomegalia hasta en un 15% de casos. En la mayoría de pacientes la ictericia se asocia a una rápida resolución de síntomas. La duración de la enfermedad es variable pero usualmente dura alrededor de 3 semanas. La hepatitis A puede sin embargo tener un curso prolongado, y en algunos casos la ictericia puede durar 12 a 18 semanas, con marcado prurito y fiebre (curso colestásico), pero pese a esto la recuperación es la regla y no hay secuelas crónicas en el hígado. Puede haber recurrencia de la hepatitis, con exacerbación de síntomas y elevacion de aminotransferasas semanas a meses después del inicio de la fase aguda, pero la recuperación completa tambien ocurre con este tipo de curso clínico. Las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis A son raras. Vasculitis cutánea con depósitos de IgM, crioglobulinemia, colecistitis acalculosa, síndromes neurológicos como Guillan-Barré, mielopoatía, mononeuritis, meningoencefalitis han sido descritos. La infección en adultos mayores de 50 años se asocia con mayor frecuencia a un curso fulminante. La irritabilidad, cambios en patrón de sueño o confusión son signos de alerta. Las personas con hepatopatías crónicas de cualquier etiología están en mayor riesgo de Hepatitis viral - Dr. Martín Tagle Arróspide tener hepatitis A fulminante al ser expuestos al virus. Diagnóstico La elevación de aminotransferasas (AST, ALT) son marcadores sensibles aunque no específicos de daño hepático parenquimal. Sin embargo, no hay correlación entre severidad clínica y grado de transaminasemia. La prolongación del tiempo de protrombina está especialmente asociada a cambios en el estado mental. El diagnóstico serológico requiere la medición de la inmunoglobulina M (IgM anti HAV) que se presenta usualmente durante la fase aguda de la enfermedad, con disminución entre los 3 y 6 meses luego de la infección (Figura 1). La IgG anti HAV se detecta durante la fase aguda, llegando a títulos altos durante al convalescencia y persiste de por vida confiriendo inmunidad permanente. Se puede detectar HAV RNA en heces y sangre de la mayoría de las personas durante la fase aguda, pero estos métodos son considerados experimentales y disponibles sólo como herramienta de investigación. Figura 1. Diagnóstico de la hepatitis viral aguda A. Diagnóstico diferencial La búsqueda de la presencia de factores de riesgo para hepatitis viral es una parte esencial de la evaluación del paciente con ictericia y elevación aguda de aminotransferasas. El 385

3 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA contacto con ictéricos en el pasado reciente, la ingesta de comida potencialmente contaminada y una historia de viaje a zonas endémicas para hepatitis viral debe ser investigada. Una historia de uso de drogas endovenosas reciente o remoto, hemodiálisis o trabajo en el campo de la salud es sugestivo de hepatitis aguda B, C o D. Es importante reconocer a la hepatitis autoinmune en el diagnóstico diferencial, ya que se puede presenter agudamente como ictericia y niveles de aminotransferasas muy altos, imitando una hepatitis viral aguda, aunque en realidad es una hepatopatía crónica que fue clínicamente no manifiesta. La hipergammaglobulinemia con predominio de IgG y la presencia de autoanticuerpos (antinucleares y antimúsculo liso) son esenciales para el diagnóstico. En pacientes menores de 45 años con enfermedad hepática o neurológica no explicada, especialmente si hay hemólisis, se debe obtener un nivel de ceruloplasmina para descartar enfermedad de Wilson. La ingesta de medicamentos como nitrofurantoína, isoniazida, alfa metil dopa o fluconazol (para citar algunos ejemplos) debe ser investigada ante la posibilidad de hepatitis medicamentosa que puede presentarse con el mismo cuadro clínico. En alcohólicos crónicos la AST es típicamente mayor que la ALT, aunque raramente por encima de 300 UI/L. Tratamiento No existe tratamiento específico para hepatitis viral A y el manejo es esencialmente de soporte. La hospitalización está indicada sólo si el paciente tiene intolerancia a la vía oral (para hidratación parenteral) o sospecha de hepatitis fulminante. Debe identificarse a los pacientes que puedan requerir trasplante hepático cuando hay encefalopatía, aunque aún en casos fulminantes la tasa de recuperación espontánea es de más del 80%. No hay evidencia que apoye el reposo prolongado en cama o restricciones dietéticas. El paciente debe abstenerse de ingerir alcohol hasta la recuperación bioquímica completa y sostenida. Epidemiología y prevención Las buenas practicas de higiene y restricción de actividad laboral en enfermos manipuladores de alimentos es importante. La inmunoglobulina (IG) provee protección contra hepatitis a través de la trasnferencia pasiva de anticuerpos. Se utiliza la gammaglobulina hiperinmune para prevención de infección por hepatitis A. La única indicación aceptada para la inmunización pasiva antes de la exposición con IG es para viajeros a áreas endémicas. Los niveles séricos de anticuerpos neutralizantes persisten aproximadamente 18 semanas. Cuando sea posible, la inmunoglobulina se debe administrar 2 semanas antes de partir al lugar de alta endemicidad. La dosis intramuscular de IG para profilaxis preexposición es de 0,02 ml/kg y confiere inmunidad por menos de 3 meses, y una dosis de 0,06 ml/kg proporciona inmunidad por aproximadamente 5 meses. La profilaxis posexposición está recomendada especialmente para contactos personales cercanos tales como parejas sexuales y personas que conviven con el paciente. La profilaxis con IG no se recomienda para contactos casuales de pacientes con hepatitis A. La dosis recomendada es 0,02 ml/kg hasta dos semanas post exposición. En febrero de 1995 la FDA aprobó una vacuna de virus inactivado (HAVRIX) para uso en personas mayores a 2 años para prevenir infección por hepatitis A. La vacuna no está aprobada en menores de 2 años por la posibilidad de que los niños que hayan adquirido anticuerpos transplacentariamente de la madre no tengan una buena respuesta a la vacuna. Se recomienda para viajeros a áreas endémicas y para otros grupos de riesgo. Cada ml de HAVRIX para adultos contiene unidades ELISA de antígeno viral. La dosis recomendada es de 1 ml intramuscular en el deltoides y una dosis adicional entre 6 y 12 meses más tarde. Esta vacuna ha demostrado ser efectiva en % de adultos un mes después de la primera dosis, y luego de la segunda dosis todos los adultos tienen niveles protectores de anticuerpos. Los pacientes inmunosuprimidos (ej: VIH positivos) tienden a tener menor respuesta. 386

4 Debe ofrecerse vacuna a todos los pacientes con hepatopatía crónica, portadores de hepatitis B y C, personal de salud y manipuladores de alimentos. En zonas de alta endemicidad para hepatitis A (como ocurre en nuestro país) el dosaje de anti-hav como tamizaje previo a la vacunación puede ser costo-efectivo, pero los costos y disponibilidad de la prueba y de la vacuna deben ser considerados individualmente. En mayo del 2001 la FDA aprobó una vacuna combinada para hepatitis A y B (TWINRIX) para uso en personas mayores de 18 años. Esta vacuna está elaborada con los componentes antigénicos de hepatitis A y B, y su eficacia es comparable a la de ambas vacunas recombinantes administradas por separado, a juzgar por los niveles de anti-hav y anti-hbs (ver secciones de diagnostico y prevención de hepatitis B). HEPATITIS B Etiología y patogenia El virus de hepatitis B (HBV) es miembro de la familia Hepadnaviridae. Los hepadnavirus son una familia de virus hepatotrópicos DNA que incluyen partículas intactas de 42 nm de diámetro con DNA («partículas de Dane») y pequeñas partículas esféricas y tubulares sin DNA, compuestas por proteínas virales, siendo la principal el antígeno de superficie (HBsAg). Existe una nucleocápside interna compuesta por una proteína llamada antígeno core (HBcAg) que forma complejos activos con la polimerasa que genera la doble cadena madura de DNA. El genoma del HBV tiene una cadena doble parcial. Existen 7 genotipos diferentes identificados hasta el momento, designados de la letra A a la G, con diferencias clínicas y geográficas importantes. El antígeno e (HBeAg) es una proteína no estructural sin función específica conocida, pero su presencia correlaciona con HBV DNA circulante en suero. Puede haber una mutación en el gen de la DNA polimerasa en la zona llamada precore, aboliéndose la síntesis de HBeAg Hepatitis viral - Dr. Martín Tagle Arróspide (mutante pre-core), cuya relevancia clínica y terapéutica será explicada más adelante. La replicación del HBV comienza con la unión del virión a un receptor en la superficie del hepatocito. Subsecuentemente, se genera un DNA de cadena covalente cerrada (ccdna) en el núcleo del hepatocito y posteriormente, la RNA polimerasa del huésped lleva a RNA viral pregenómico. Durante la fase aguda, autolimitada de hepatitis B, hay una respuesta immune vigorosa mediada por linfocitos CD4+ contra múltiples epítopes en HBcAg, HBeAg y HBsAg. El virus y sus proteínas no son directamente citopáticos para los hepatocitos. La injuria hepática en hepatitis B aguda parece estar mediada por linfocitos T citotóxicos que atacan a los hepatocitos infectados con el virus. Después de la infección con hepatitis B el antígeno core (HBcAg) se expresa en la superficie del hepatocito en relación a proteínas de clase HLA clase 1 y este complejo es reconocido por linfocitos T específicos (CD8) que desencadenan la necrosis. El curso natural de la infección crónica por hepatitis B está determinado por la interacción entre la replicación viral y la respuesta inmune del huésped. Los pacientes con infección adquirida perinatalmente pueden exhibir una fase de tolerancia immune durante la cual la replicación no se asocia a enfermedad hepática activa. En estos pacientes la fase inicial se caracteriza por niveles altos de viremia (HBV DNA) y presencia de HBeAg pero niveles normales de ALT e histología normal. Esta fase dura entre 10 y 30 años, con una tasa muy baja de aclaramiento de HBeAg. El aclaramiento espontáneo de HBeAg en algunos pacientes puede ocurrir luego de 2 a 3 décadas, e ir asociado a un aumento de ALT o síntomas de hepatitis aguda, que puede llegar a confundirse con hepatitis B aguda en pacientes en quienes no se conoce el estado de hepatitis B crónica. Cuadro clínico La infección aguda por hepatitis B es asintomática en cerca del 90% de casos. En 387

5 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA casos sintomáticos, luego de un período de incubación de 2 a 6 meses (promedio 75 días), puede verse síntomas prodrómicos como náuseas, anorexia, fiebre y discomfort abdominal, indistinguibles de cualquier hepatitis aguda. En la mayoría de casos la ictericia aparece luego de que los síntomas prodrómicos se resolvieron, y raramente dura más de 4 semanas, aunque se ha descrito cursos colestásicos. Las manifestaciones extrahepáticas tales como urticaria y artritis pueden preceder a la hepatitis B y son usualmente asociadas a complejos inmunes. En la hepatitis B crónica se describe clásicamente poliarteritis nodosa con complejos inmunes que contienen HBsAg y HBeAg en las lesiones vasculares. Tambien se ha descrito glomerulopatía por complejos inmunes que contienen los antígenos mencionados, así como manifestaciones neurológicas como Guillain Barré, periarteritis nodosa, polineuropatía y convulsiones tónico clónicas, aunque éstas son raras. Los adultos inmunocompetentes pueden aclarar el HBsAg del suero en 6 meses en más del 95% de casos. Grupos de riesgo para cronicidad con hepatitis B incluyen a los neonatos, hemofílicos, pacientes receptores de órganos, pacientes en hemodiálisis, drogadictos endovenosos u hombres homosexuales. Setenta a noventa por ciento de personas con hepatitis B crónica tiene niveles normales de aminotransferasas, inapropiadamente llamados «portadores sanos». El curso de estos pacientes es generalmente benigno según estudios longitudinales a largo plazo, aunque se recomienda seguimiento cercano y monitorización periódica de supervigilancia para desarrollo de carcinoma hepatocelular. La infección crónica se suele observar más comunmente en pacientes con pocas o ninguna manifestación clínica durante la fase aguda, mientras que los pacientes que exhiben una hepatitis aguda ictérica florida tienden a recuperarse por completo. Los pacientes crónicos suelen ser oligo o asintomáticos, pero pueden presentarse con ascitis, ictericia, coagulopatía, encefalopatía o sangrado variceal, traduciendo cirrosis avanzada. La hepatitis fulminante es rara pero potencialmente catastrófica, desarrollándose en 0,1% de todos los casos de hepatitis B aguda. El curso fulminante se debe probablemente a destrucción masiva de los hepatocitos infectados por parte del sistema inmune. Usualmente desarrollan encefalopatía y coagulopatía en menos de 8 semanas del inicio de los síntomas. Existe una correlación importante entre la ocurrencia de la hepatitis B crónica y el carcinoma hepatocelular. La cirrosis no es necesariamente una condición para el desarrollo del carcinoma, ya que puede ocurrir en hígados no cirróticos, donde el DNA viral parece estar integrado al del hepatocito infectado. Sin embargo, la presencia de cirrosis per se es una condición premaligna independientemente de la etiología. Diagnóstico El curso clínico de la hepatitis B aguda o crónica es indistinguible de otras formas de hepatitis viral, y el diagnóstico se basa en los marcadores serológicos. El curso típico de una hepatitis viral aguda B se muestra en la Figura 2. El HBsAg es detectable en el suero previo al incremento de las aminotransferasas o el desarrollo de síntomas y permanece detectable durante la convalescencia. Usualmente es indetectable alrededor del cuarto o sexto mes luego de su aparición. La presencia de HBsAg Figura 2. Diagnóstico de la hepatitis viral aguda B 388

6 más allá de los 6 meses define a la hepatitis crónica B. Mientras los niveles de antígeno de superficie declinan, comienza a aparecer el anti-hbs en el suero, que indica recuperación e inmunidad, ya que es un anticuerpo neutralizante. Es el marcador de vacunación exitosa contra hepatitis B. HBcAg, el principal producto del gen nucleocápside C, es sólo detectable en el tejido hepático de pacientes con hepatitis B aguda o crónica. No se encuentra en el suero y cuando se detecta en el hígado es un indicador sensible de replicación en hepatitis B crónica. HBeAg, el otro producto del gen nucleocápside, se detecta en el suero cuando aparece el HBsAg y su presencia correlaciona con replicación viral activa en el hígado, así como infectividad. Desaparece del suero varias semanas antes que el HBsAg en las infecciones agudas, y no es detectable en el suero sin HBsAg. En contraste con la situación de infección aguda, el HBeAg puede permanecer detectable en los individuos crónicamente infectados de meses a años. El anti-hbc aparece al inicio de los síntomas o de la elevación de aminotransferasas en hepatitis B aguda y persiste de por vida. El IgM anti HBc se detecta al inicio de la hepatitis B aguda y persiste por 3 a 12 meses. En un paciente con cuadro de hepatitis viral aguda y HBsAg detectable en suero, la presencia de IgM anti HBc es altamente sugestiva de hepatitis B aguda. La detección de IgG anti HBc sugiere exposición pasada al virus de hepatitis B. Los receptores de vacuna no desarrollan anti HBc de modo que la presencia de este anticuerpo ayuda a diferenciar entre vacunación exitosa y infección por HBV El anticuerpo contra HBe (anti-hbe) es detectable cuando el HBeAg desaparece del suero. Su presencia durante la infección aguda temprana es un marcador confiable de resolución espontánea aún cuando el antígeno de superficie esté todavía presente. En hepatitis B crónica la pérdida del HBeAg y la adquisicion de anti HBe se asocia con resolución bioquímica e histológica. El curso Hepatitis viral - Dr. Martín Tagle Arróspide típico de una infección crónica por hepatitis B se muestra en la Figura 3. Figura 3. Diagnóstico de la hepatitis viral crónica B El HBV DNA es detectable en el suero durante la infección aguda y crónica. La reacción de polimerasa en cadena (PCR) es una técnica muy sensible para detectar HBV DNA, y es capaz de detectar cantidades tan pequeñas como 10 a 50 equivalentes genómicos/ml. El rol de la histopatología en hepatitis B aguda no es importante, debido al hecho de que no hay correlación entre el curso clínico y la severidad histológica en un caso dado. En el caso del paciente crónicamente infectado se debe considerar realizar una biopsia hepática antes del tratamiento antiviral, sobre todo con fines de estadiaje de inflamación y fibrosis para fines pronósticos. Tratamiento Interferón No existe tratamiento específico para hepatitis viral aguda B. Dado que es en la mayoría de instancias una infección autolimitada, la resolucion total es la regla para más del 95% de pacientes. Cuando los síntomas y la ictericia se presentan en el paciente con hepatitis aguda B, la replicación viral usualmente ha cedido. La asociación entre hepatitis B crónica y cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC) dicta 389

7 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA la necesidad de tratar a pacientes con hepatitis B crónica. El interferón ha demostrado ser un agente eficaz en el tratamiento de hepatitis crónica B. Los interferones son una familia heterogénea de proteínas con propiedades antivirales e inmunomoduladoras. El IFN alfa actúa mediante interferencia con la adherencia del virus a la célula hepática, e induce la síntesis de proteínas intracelulares y ribonucleasas, reduciendo la síntesis de RNA y proteínas, además de amplificar la respuesta inmune mediada por linfocitos T citotóxicos y células natural killer (NK). El interferón alfa 2b fué aprobado por la FDA en 1992 para su uso en hepatitis crónica B. La dosis recomendada es de 5 millones de unidades (mu) subcutáneas diario o 10 mu tres veces por semana por 24 semanas. Los efectos secundarios del interferón alfa se resumen en la Tabla 2. Tabla 2. Efectos secundarios del interferón alfa a 10% de pacientes inicialmente positivos para HBeAg. Esta droga está contraindicada en pacientes con cirrosis descompensada ya que puede descompensarse aún más. Sin embargo, es una medicación segura para cirróticos compensados. La meta es la pérdida del HBeAg y del HBV DNA, así como la normalización de ALT 6 meses despues de terminado el tratamiento. Los pacientes portadores de HBsAg con ALT normal no deben ser tratados y pueden ser seguidos periódicamente. La modificacion de la molécula de interferón alfa 2a o alfa 2b con polietilenglicol (interferones pegilados), desde hace varios años aceptado como el estándar de tratamiento para hepatitis crónica C (ver sección correspondiente), es administrado subcutáneamente una vez por semana. Esta ventaja farmacodinámica le confiere una mayor vida media y por lo tanto un efecto antiviral sostenido. Los interferones pegilados son hoy en día una alternativa aceptada para el tratamiento de hepatitis B crónica, y estudios recientes sugieren que la respuesta sostenida en términos de seroconversión de HBeAg puede ser superior a la obtenida con interferón convencional. Es muy probable que en un futuro cercano el interferón pegilado reemplace al convencional en la hepatitis crónica B. Antes de iniciar IFN es recomendable seguir a los pacientes por lo menos 4 a 6 meses para identificar a los que pueden espontáneamente seroconvertir a anti-hbeag, que ocurrirá en 5 Lamivudina La lamivudina, un análogo nucleoside (3-TC) inhibe la síntesis del DNA interfiriendo con la actividad de transcriptasa reversa del virus de hepatitis B. En la polimerasa existe una secuencia de tirosina, metionina, aspartato, aspartato (YMDD) que es esencial para el ensamblaje de nucleótidos de la polimerasa y por lo tanto para su actividad. Las mutaciones en esta región tienen implicancias pronósticas y terapéuticas que serán discutidas. El desarrollo de cepas mutantes a lamivudina es una gran preocupación. La resistencia a lamivudina se manifiesta usualmente por reaparición del HBV DNA en el suero luego de su desaparición inicial. La resistencia al medicamento aumenta cada año, en algunos estudios de 14% al primer año a 38%, 49% y 390

8 66% luego de 2, 3 y 4 años de tratamiento respectivamente. Sin embargo, la seroconversión HBeAg aún así puede ocurrir pese a la detección de mutantes. Algunos estudios muestran una tasa de respuesta sostenida (seroconversión de HBeAg a anti-hbeag, negativización del DNA viral y normalización de ALT 1 año después de 12 meses de tratamiento) de alrededor del 50%. El tratamiento se debe dar por lo menos 1 año pero el beneficio de la terapia prolongada debe ser balanceado contra el riesgo de mutantes resistentes. La dosis recomendada para adultos es de 100 mg diarios y debe ser modificada de acuerdo a funcion renal. Es bien tolerada en cirróticos descompensados, incluso puede resultar en mejoría clínica y reducción del score Child-Pugh. Sin embargo, en cirróticos que van a trasplante hepático el desarrollo de cepas mutantes luego de tratamiento prolongado puede ser un problema serio. En general, los pacientes que han tenido cepas mutantes por un tiempo de más de 4 años tienden a tener mayores efectos adversos por lo cual no es recomendable continuar el tratamiento por mayor tiempo, buscando otras alternativas. Adefovir dipivoxil El adefovir dipivoxil, un antiviral aprobado en el 2003 por la FDA para el tratamiento de la hepatitis crónica B es una prodroga del adefovir, un análogo de la adenosina monofosfato. El metabolito activo, el adefovir difosfato inhibe a la HBV DNA polimerasa intracelularmente. El adefovir dipivoxil administrado a dosis de 10 mg diarios ha demostrado ser superior a placebo en cuanto a seroconversión de HBeAg y negativización del HBV DNA tanto en pacientes HBeAg positivos como HBeAg negativos, incluso con mejoría de la histología hepática en biopsias de control. La frecuencia de resistencia y mutantes emergentes parece ser mucho menor que con lamivudina, lo cual le conferiría una ventaja con respecto a ésta última. Sin embargo, ya hay algunos reportes en la literatura documentando resistencia Hepatitis viral - Dr. Martín Tagle Arróspide virológica y clínica a adefovir. Por lo tanto, el médico que trata a pacientes con hepatitis B crónica debe tomar en consideración que la resistencia a medicamentos puede surgir con cualquier droga antiviral durante la terapia prolongada. En un futuro cercano la terapia antiviral combinada puede ser la mejor opción para supresión de la actividad viral a largo plazo y la prevención de progreso de la enfermedad. A este respecto, ya existen reportes de combinación de lamivudina y adefovir dipivoxil tanto en pacientes compensados como descompensados con hepatitis B crónica con buen perfil de seguridad y eficacia. Otros agentes antivirales El entecavir es un análogo nucleósido aprobado por la FDA en el 2005 para su uso en hepatitis crónica B. Es un inhibidor selectivo de la replicacion del virus de hepatitis B, capaz de producir una reducción significativa del HBV DNA en estudios a corto plazo sin efectos secundarios importantes. Se necesitan estudios a largo plazo para establecer la eficacia de este nuevo y promisorio agente antiviral. El famciclovir es la prodroga oral del penciclovir. Es menos eficaz que la lamivudina y se han reportado mutaciones. Debe ser administrada tres veces al día, y por estas razones es poco probable que forme parte de los regímenes terapéuticos contra hepatitis crónica B. Epidemiología y prevención Aproximadamente 350 millones de personas son portadores crónicos del virus de hepatitis B, y las tres cuartas partes viven en Asia. La infección crónica ocurre en 6-10% de adultos, en 25% de niños infectados y en 90% de neonatos. La transmisión de una madre infectada al recién nacido (transmisón perinatal o vertical) resulta en la más alta tasa de infección persistente, y es un mecanismo común en países de alta endemicidad como el Perú. 391

9 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA Tabla 3. Vacunas para hepatitis B El antígeno de superficie ha sido encontrado en sangre y varios fluidos corporales, tales como saliva, secreciones vaginales, semen, calostro, leche maternal y exudados, habiendo sido implicados como vehículo de la infección. Aunque se ha detectado HBsAg en algunas especies de mosquito y otros artrópodos, no hay evidencia convincente de replicación de HBV en insectos. No es transmitido por la ruta fecal-oral y la orina no es infecciosa a no ser que esté contaminada con sangre. No hay evidencia de transmisión por vía respiratoria. Existe una alta prevalencia en la región amazónica central (5-15%) así como en algunas zonas de Colombia, Venezuela y Perú. Existen dos vacunas que utilizan tecnología de DNA recombinante, Recombivax-HB y Engerix B. Las dosis y esquemas recomendados se muestran en la Tabla 3. El esquema de vacunación del adulto se da en series de 3 dosis intramuscular en el deltoides a los 0, 1 y 6 meses. Para adultos que no tienen anticuerpos contra hepatitis A, puede usarse 392 Twinrix como alternativa atractiva (ver sección correspondiente a hepatitis A). La importancia de la vacunación en trabajadores de salud es crucial, habiendo muchos reportes de médicos transmitiendo hepatitis B a sus pacientes. Aparentemente la protección dura mientras existe anti-hbsag en la circulación. Cinco años luego de la vacunación, alrededor de un 80% de personas vacunadas tienen niveles de anticuerpo considerados protectores (10 mui/ml o más). Sin embargo, la pérdida de anti-hbs luego de la vacunación no necesariamente significa una pérdida de protección. Se ha demostrado memoria inmunológica intacta en células B obtenidas de personas respondedoras a vacuna de hepatitis B que tuvieron niveles bajos de anti-hbs 7 a 8 años post inmunización. No hay evidencia en la literatura que apoye el uso de dosis de refuerzo en inmunocompetentes que respondieron a un curso primario de vacunación. Los pacientes en hemodiálisis constituyen un grupo especial ya que la respuesta a la vacuna es de sólo un 60% y la hepatitis B puede ocurrir aún en pacientes en quienes se creía tuvieron respuesta apropiada. Los pacientes en hemodiálisis son el único grupo que debe recibir dosis de refuerzo si los niveles de anticuerpo caen por debajo de 10 mui/ml. La profilaxis post exposición está indicada en individuos no vacunados que están expuestos al virus de hepatitis B. Los niños nacidos de madres HBsAg postivas deben recibir inmunoglobulina (HBIG) 0,5 ml intramuscular y vacuna de hepatitis B dentro de las 12 primeras horas de nacidos y dos dosis adicionales de vacuna al mes y seis meses respectivamente. Para contactos sexuales, se debe administrar HBIG 0,06 ml/kg intramuscular dentro de las dos semanas de exposición e iniciar la serie de vacunas simultáneamente. La vacuna y la HBIG deben ser administradas en sitios diferentes. Si la persona expuesta ha sido vacunada, debe dosarse anti-hbsag de inmediato, y se recomienda una nueva serie de vacunación

10 para anticuerpos con niveles inferiores a 10 mui/ml. HEPATITIS C Etiología y patogenia El HCV es un virus de cadena RNA simple con un diámetro medio de 50 nm, clasificado en la familia de los Flaviviridae (fiebre amarilla y virus del dengue) y es el único miembro del género hepacivirus. Se han identificado seis diferentes genotipos de HCV y varios subtipos dentro de cada familia. Hay diferencias entre genotipos con respecto a virulencia, distribución geográfica y respuesta al tratamiento antiviral. El HCV se caracteriza por su variabilidad genética, teniendo una gran tasa anual de mutaciones. Un individuo puede presentar diferentes secuencias de RNA viral simultáneamente, lo cual se conoce como cuasiespecies y esto parece ser inducido por la presion inmune ejercida por el huésped. Este concepto explica la enorme dificultad en desarrollar vacunas efectivas contra el virus de hepatitis C. Se detectan células CD4 específicas para hepatitis C en el hígado y sangre periférica de pacientes infectados, siendo la respuesta CD4 vigorosa en pacientes agudamente infectados y débil y tardía en los pacientes crónicos. Está establecido que la eficacia de la respuesta humoral al HCV es débil. La naturaleza de cuasiespecies le confiere una ventaja de supervivencia, permitiendo la rápida selección de mutantes. Este es un asunto crítico que determina la persistencia del virus por décadas en un individuo dado. Cuadro clínico La presentación clínica de la hepatitis C aguda es indistinguible de otras hepatitis virales. El período de incubación dura aproximadamente 6 semanas. Los síntomas son usualmente leves, caracterizados por fiebre, malestar y picos de aminotransferasas usualmente menos pronunciados que en hepatitis B. La mayoría de pacientes tienen un curso anictérico y pueden pasar desapercibidos si no se hace Hepatitis viral - Dr. Martín Tagle Arróspide pruebas de laboratorio. Si bien algunos reportes han encontrado casos de hepatitis fulminante y presencia de HCV en la sangre, hay poca evidencia de que la hepatitis C pueda tener un curso fulminante. Probablemente, el aspecto más notable desde el punto de vista clínico es la capacidad para convertirse en infección crónica, que ocurre en un 85% de pacientes. Típicamente se requiere 10 años para desarrollar hepatitis crónica, 20 años para cirrosis y 30 para carcinoma hepatocelular, pero estos plazos varían individualmente. Muchos pacientes permanecen sin enfermedad hepática significativa por décadas o incluso de por vida. Los factores que aceleran la progresión a fibrosis incluyen abuso de alcohol, sexo masculino, edad avanzada al adquirir la infección, obesidad, cigarrillo y coinfección con VIH o hepatitis B. Como regla, la enfermedad crónica clínicamente aparente es rara y los pacientes pueden debutar con manifestaciones de enfermedad hepática avanzada. Una gran proporción son identificados incidentalmente durante chequeos de laboratorio de rutina o cuando la persona acude a donar sangre. Pueden tener síntomas inespecíficos como cansancio y malestar. Los niveles de ALT pueden fluctuar e incluso ser normales. Algunas manifestaciones extrahepáticas incluyen: crioglobulinemia esencial mixta (artritis, vasculitis, púrpura cutánea, azotemia), porfiria cutánea tardía (hipersensibilidad cutánea al sol, formación de bulas, hipertricosis, hiperpigmentación), glomerulonefritis membranoproliferativa, úlceras corneales, eritema nodoso, poliarteritis nodosa. Recientemente se ha publicado trabajos que sugieren una prevalencia mayor de HCV en pacientes con linfoma no Hodgkin con respecto a la población general. Una proporción importante de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) tienen infección por HCV. No se conoce el mecanismo por el cual la infección crónica por hepatitis C resulta en CHC. Si bien esta neoplasia se ha reportado en hígados no cirróticos, la cirrosis está presente en la inmensa mayoría de pacientes con CHC. No 393

11 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA hay evidencia de que el genoma del HCV se puede integrar al del hepatocito como ocurre con el virus de la hepatitis B. Diagnóstico Pruebas indirectas: anticuerpos La detección de los anticuerpos anti-hcv es la forma más común de detectar infección por HCV. Actualmente se utilizan pruebas de inmunodetección enzimática ELISA de tercera y cuarta generación que detectan una mixtura de anticuerpos contra varias proteínas del virus. Estas pruebas pueden ser negativas en pacientes en hemodiálisis o en los inmunosuprimidos. La presencia de aminotransferasas elevadas en un paciente con anti HCV positivo es casi diagnóstica de infección activa por HCV, aunque en algunos casos se requiere confirmación con pruenas de detección de HCV molecular. El radioinmunoblot (RIBA) es poco utilizado, y su mayor valor estaría en la evaluación de pacientes de bajo riesgo con anti HCV positivo y HCV RNA negativo. Aplicaciones clínicas La positividad de HCV RNA en cualquier paciente HCV RNA es altamente sugestiva de hepatitis C aguda. Los sujetos con positividad para HCV RNA y anti-hcv negativos son probablemente pacientes con hepatitis C aguda. Los pacientes con anticuerpos anti HCV pero HCV RNA no detectable pueden haber aclarado el HCV RNA espontáneamente en el pasado. Se aconseja repetir el HCV RNA periódicamente en dichos pacientes, ya que el HCV RNA puede desaparecer transitoriamente antes de que la replicación crónica se detecte. Los pacientes con anti HCV y HCV RNA positivos pueden tener hepatitis C aguda o exacerbaciones de hepatitis C crónica. En el caso de trabajadores de salud, el HCV RNA se detecta en suero entre 1 y 2 semanas después de la exposición ocupacional. Se recomienda que se realice la prueba de anti HCV tanto en la fuente como en el individuo expuesto. Si la fuente es anti HCV positivo, debe realizarse anti HCV, HCV RNA y ALT en el sujeto expuesto en forma basal y a las 2 y 8 semanas después del contacto. Si ocurre seroconversión, el individuo expuesto debe ser referido a un especialista para tratamiento. Pruebas directas Detección del HCV RNA Las pruebas cualitativas de HCV RNA son útiles ya que son más sensibles que las pruebas cuantitativas. Una unidad internacional (UI) representa cierta cantidad de HCV RNA y es la medida universal. El nivel mínimo de detección es de 50 UI de HCV RNA por ml. Hay tres pruebas de detección cuantitativa de HCV RNA: la prueba de cadena ramificada DNA (Quantiplex HCV RNA, versión 2,0) y dos pruebas que utilizan transcripción reversa de PCR (Cobas Amplicor HCV monitor, versión 2,0 y HCV Superquant). Aún con la técnica más sensible el HCV RNA no es siempre detectable en el suero, y una determinación de HCV RNA negativa no debe ser interpretada como absoluta ausencia de infección por HCV. Biopsia hepática La biopsia hepática es frecuentemente recomendada en pacientes con hepatitis crónica C con niveles anormales de ALT. Le evaluación del estadío y grado de fibrosis es de utilidad en evaluar el pronóstico y necesidad terapéutica en el paciente individual. Sigue siendo el «estándar de oro» para evaluar fibrosis hepática. Los sistemas de puntaje METAVIR y Knodell son los más utilizados, pero tienen sus limitaciones, ya que la fibrosis puede no ser homogénea en todo el hígado, y en algunos casos la fibrosis puede ser subestimada hasta el punto de dejarse de diagnosticar una cirrosis si la biopsia es realizada percutáneamente. Los sistemas de puntuación no invasivos que utilizan diversos parámetros bioquímicos y hematológicos (Fibrotest o Relación AST/plaquetas por ejemplo) tienen razonable correlación con 394

12 fibrosis pero sólo en los extremos del espectro, es decir, ninguna o muy poca fibrosis o fibrosis avanzada. Los pacientes sin fibrosis pueden ser tranquilizados e incluso se puede plantear el diferir la terapia con interferón. Adicionalmente, la biopsia hepática puede dar información adicional en cuanto al contenido de grasa (esteatosis, NASH) o contenido de hierro. Algunos expertos recomiendan que no sería necesario realizar una biopsia hepática en pacientes con genotipos 2 ó 3 para decidir tratamiento debido al alto porcentaje de respuesta virológica al tratamiento en este grupo especial (80%). Tratamiento Debido a que una gran proporción de pacientes con hepatitis crónica C desarrollan una hepatitis crónica progresiva, cirrosis e incluso cáncer, el objetivo principal de tratar a estos pacientes es prevenir estas complicaciones. La decision de tratar o no tratar debe basarse en datos objetivos, idealmente con evaluación histológica cuando sea posible. En el caso de pacientes con hepatitis C aguda, la situación es controversial. Un estudio reciente demostró respuesta de 98% a interferón regular en 44 pacientes tratados por 24 semanas, sin embargo, otros autores han reportado prospectivamente un gran porcentaje de pacientes con hepatitis C aguda que negativizaron la viremia espontáneamente (37/54, 68%), y 24 de los 37 se mantuvieron con carga viral negativa. Aquellos con enfermedad autolimitada tenían más probabilidad de tener un curso sintomático, mientras que ningún paciente con presentación sintomática negativizó el HCV RNA sin tratamiento. Se recomienda una observación prudente por un período de 3 meses con cargas virales seriadas antes de decidir tratamiento, ya que existe una gran probabilidad de negativización espontánea del virus en estos pacientes. Con respecto a la hepatitis C crónica, sólo un subgrupo de pacientes tendrá clara indicación de tratamiento. Los pacientes con HCV RNA detectable, con o sin elevación de ALT y Hepatitis viral - Dr. Martín Tagle Arróspide necrosis o fibrosis moderada en la biopsia hepática deben ser considerados para tratamiento si no existen contraindicaciones, ya que están en riesgo de progresión de enfermedad. Los pacientes sin fibrosis en la biopsia y cambios inflamatorios mínimos pueden no necesitar tratamiento, pero las decisiones de tratar a dichos pacientes deben ser cuidadosamente individualizadas y debe considerarse el deseo del paciente de eliminar al virus (ejemplo: mujeres jóvenes que desean salir embarazadas, pacientes que van a ser sometidos a trasplante renal, etc.) Las variables asociadas a buena respuesta viral sostenida al tratamiento son: genotipo diferente al 1, carga viral baja, ausencia de fibrosis significativa o cirrosis, índice de masa corporal normal, sexo femenino y adherencia apropiada al régimen. Las personas con cirrosis descompensada responden mucho menos y tienen el riesgo de deteriorarse aún más con la terapia. Existen dos formas de interferón pegilado disponibles actualmente para su uso subcutáneo semanal: la forma de 40 kd de interferón alfa 2a (Hoffmann- La Roche Corp) y la de 12 kd de interferón alfa 2b (Schering Plough Corp). La primera es comercializada como lista para utilización e independiente del peso corporal, mientras que la última requiere formulación por Kg. de peso (microgramos/ kg/ semana). El interferón pegilado en cualquiera de sus dos formas más el antiviral de uso oral ribavirina se ha convertido en el nuevo estándar de tratamiento para la hepatitis crónica C. La tasa de respuesta viral sostenida para el tratamiento combinado por 48 semanas es de 56% para el interferón pegilado alfa 2a y 54% para interferón pegilado alfa 2b en pacientes con genotipo 1. Ambos han demostrado claramente su superioridad con respecto al interferón convencional, y actualmente hay estudios en curso comparando ambas formas de interferón pegilado entre sí. Los pacientes con genotipo 2 ó 3 pueden recibir sólo 24 semanas de interferón pegilado y 800 mg de ribavirina diarios, mientras que los pacientes con genotipo 1 (los más frecuentes) necesitan 48 sema- 395

13 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA nas y las dosis de ribavirina recomendadas son entre y mg/d. La respuesta virológica temprana se define como pérdida del HCV RNA o disminución del HCV RNA por lo menos 2 logaritmos con respecto al nivel basal a las 12 semanas. Sólo un 3% de pacientes que no logran ese tipo de respuesta consiguen la negativización del virus a las 48 semanas. Por lo tanto, en ausencia de respuesta temprana, se recomienda descontinuar el tratamiento a las 12 semanas. Pese a grandes avances en el tratamiento de la hepatitits C en los últimos 15 años, aún la mitad de los pacientes no responde al tratamiento. Hay una necesidad creciente de terapias efectivas y menos tóxicas. Algunos investigadores están desarrollando compuestos que inhiben enzimas críticas para el ciclo de vida del virus. Algunos de los blancos potenciales incluyen proteasas, polimerasas y helicasas. Epidemiología y prevención La prevalencia de HCV a nivel mundial está cerca al 1%. El riesgo de adquirir infección por una transfusión sanguínea en los Estados Unidos es de aproximadamente 1 en unidades transfundidas, sobre todo por las donaciones ocurridas en las 12 semanas antes del desarrollo de anti-hcv en el donante. Este período de ventana podría ser acortado a 3 semanas si se utilizase técnica de PCR, aunque los costos de la misma son prohibitivos para su uso rutinario en un banco de sangre. La transmisión a trabajadores de salud por punción accidental ha sido bien documentada y se reporta una tasa de seroconversión del 2-4% luego de un accidente percutáneo, intermedia entre en 15-30% para hepatitis B y 0,3% para VIH. Los pacientes en hemodiálisis son considerados de alto riesgo, y los estudios que utilizan PCR para detección demuestran que se puede subestimar la prevalencia cuando se utiliza solamente anti-hcv. Una característica importante del HCV y al mismo tiempo una preocupación para el desarrollo de una vacuna es la heterogeneidad 396 de su genoma. La existencia de cuasiespecies puede ser un mecanismo utilizado por el virus para evadir a la supervigilancia inmunológica. La inmunidad celular parece jugar un papel importante en la respuesta inmune, pero no se conoce anticuerpo neutralizante eficaz. Actualmente, no existe vacuna para la prevención de hepatitis C. Mientras tanto, las medidas preventivas dirigidas a maximizar las precauciones universales y educación de la población respecto a las conductas de riesgo así como el tamizaje adecuado de sangre y órganos son las únicas maneras de prevenir esta enfermedad. HEPATITIS D Etiología y patogenia Es un virus único ya que no se parece a ningún virus animal y más bien tiene algunas semejanzas con virus de especies vegetales. Tiene una cadena circular simple de RNA y sus partículas tienen una envoltura formada por el HBsAg que envuelve al RNA viral y al antígeno delta (HDAg). La replicación ocurre en el núcleo del hepatocito y depende absolutamente del virus de hepatitis B para su patogenicidad. El virus puede afectar a una persona que ya es portadora del virus de hepatitis B (superinfección) o puede ser transmitido simultáneamente con éste último (coinfección). Interesantemente, la replicación activa del HDV inhibe la replicación del HBV, por lo tanto la infección por HDV se asocia a reducción de niveles intrahepáticos de HBsAg, HBeAg y HBV DNA. Puede haber daño hepático por mecanismo citopático directo sobre la membrana del hepatocito o por replicación del virus y destrucción celular. El HDV RNA y el HDAg son detectados tempranamente, junto con la detección de HBsAg. A medida que el HBsAg desaparece el HDAg también es aclarado y comienza a aparecer el anticuerpo anti-hdv, inicialmente IgM y luego IgG. En el caso de la superinfección, el HDAg y HDV RNA permanecen detectables en el suero junto con títulos altos de IgM e IgG anti-hdv.

14 Cuadro clínico Es imposible diferenciar la hepatitis D de las otras hepatitis virales sólo en base a cuadro clínico. Hay todo un espectro de enfermedad, desde el paciente asintomático hasta la enfermedad hepática crónica terminal. Los pacientes con infección por hepatitis B y D tienden a tener un riesgo mayor de desarrollar daño hepático más severo comparados con los infectados por hepatitis B solamente. En algunos casos agudos puede verse un patrón bifásico de enfermedad, aproximadamente 2 semanas después de la presentación, caracterizado por un segundo pico de elevación de aminotransferasas, pudiendo ser ésta la única pista que haga sospechar de infección dual. La coinfección con hepatitis B sigue la historia natural de una hepatitis B no complicada, con una tasa de cronicidad de menos del 5%. Por otro lado, con la superinfección, la cronicidad es la regla, y más del 70% de pacientes desarrollan cirrosis en algún momento. El HDV ha sido asociado con hepatitis fulminante, que es más común en la superinfección que en la coinfección. También se ha documentado una asociación con carcinoma hepatocelular. Diagnóstico El serodiagnóstico de la coinfección y la superinfección es ligeramente distinto. En ambas situaciones se encuentra anti-hdv, que se puede medir por radioinmunoensayo y ELISA. La respuesta serológica a HDV no es tan consistente como la que se describe en hepatitis A o B. Las respuestas IgM e IgG son usualmente marcadas en portadores de HBsAg superinfectados que desarrollan infección crónica por HDV. En el caso de la coinfección, algunos pacientes pueden expresar solamente IgM o IgG, o tener la respuesta primaria IgM y secundaria IgG. El marcador diagnóstico más importante de hepatitis D es IgM anti-hdv y su presencia correlaciona con inflamación hepática y predice progresión a cirrosis. Por lo tanto, a diferencia de los pacientes con hepatitis A y B, la presencia de anticuerpo IgM no necesariamente es diagnóstico de infección aguda. Hepatitis viral - Dr. Martín Tagle Arróspide El HDAg puede ser detectado en suero, aunque esto es sólo posible en estadíos tempranos de la infección antes de la aparición de anti-hdv, porque el antígeno puede ser enmascarado al formar complejos con el anti- HDV que aparece a títulos altos. La viremia tambien puede ser demostrada por detección directa de HDV RNA por técnica de PCR. Algunos autores consideran la visualización del antígeno HDAg intrahepático por inmunofluorescencia en la biopsia hepática es el «estándar de oro», pero la razón principal para realizar una biopsia hepática sería el evaluar el estadío de la enfermedad y el pronóstico de la enfermedad. Tratamiento No existe terapia efectiva para la hepatitis D aguda y el tratamiento está esencialmente orientado a pacientes con infeccion crónica por HDV. Las tasas de respuesta completa y sostenida al interferón administrado por 12 meses son menores que en los pacientes con infección con HBV solamente. No existen estudios publicados acerca del uso de lamivudina o adefovir dipivoxil en estos pacientes, aunque su utlización sería razonable en la práctica clínica al inhibir la replicación del HBV. Epidemiología y prevención Se calcula que el HDV afecta a 5% de portadores de HBsAg en el mundo, siendo más frecuente entre los usuarios de drogas endovenosas y hemofílicos. En la amazonía de Perú y Brasil existe una alta incidencia de marcadores serológicos de hepatitis B y D. En un estudio publicado en nuestro país, 10 % de residentes de la selva amazónica donde la prevalencia de HBsAg fue de 22%, tuvieron anticuerpos anti-hdv, y los misioneros extranjeros que trabajaron en ésta área tuvieron una incidencia mayor de marcadores serológicos de hepatitis B y D comparada con los donantes de sangre de la costa peruana. La infeccion por HDV es transmitida por la vía parenteral, por contacto con secreciones o sangre. La transmisión sexual no es tan efi- 397

15 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA ciente como la de HBV y la transmisión perinatal es también rara. No existe una vacuna efectiva contra HDV. Evidentemente la infección puede ser evitada usando vacunación y medidas preventivas contra HBV. Sin embargo, los pacientes infectados por HBV deben ser aconsejados para que no sigan utilizando agujas contaminadas o involucrándose en prácticas sexuales de alto riesgo para prevenir superinfección por HDV. HEPATITIS E Etiología y patogenia El HEV no ha sido todavía clasificado, aunque los estudios de microscopía electrónica muestran que se asemeja a los de la familia Caliciviridae. El genoma es RNA simple, existiendo ocho genotipos diferentes. Sin embargo, existe un solo serotipo que permite el diagnóstico serológico con los métodos comercialmente disponibles. El HEV se replica en el hígado y es excretado en las heces por el tracto biliar. Las partículas aparecen en heces durante la fase prodrómica y luego aparece el antígeno HEV en sangre alrededor de un mes después, coincidiendo con el pico de ALT. El primer anticuerpo detectado es el IgM, apareciendo luego el IgG, de manera análoga a la hepatitis A. Cuadro clínico El período de incubación de la hepatitis es de aproximadamente 40 días (2 a 8 semanas). Es una infección autolimitada y no se puede distinguir de las otras hepatitis virales en base a la clínica. Sin embargo, debe sospecharse de esta infección en cualquier persona con hepatitis aguda con historia de viaje reciente a áreas de alta prevalencia y serología negativa para hepatitis viral A, B y C. No hay reportes hasta el momento de infección crónica por hepatitis E. Se describe típicamente enfermedad severa en mujeres gestantes durante el tercer trimester con una mortalidad de alrededor del 20%, con hepatitis fulminante. Esta predilección para formas fulminantes en mujeres gestantes no se describe en otras formas de hepatitis viral y no existe una explicación patofisiológica clara para este fenómeno. Diagnóstico Se ha desarrollado recientemente una prueba sensible y específica de Western blot capaz de detectar anti-hev en suero agudo y convalesciente. Técnicas basadas en inmunofluorescencia permiten la detección de IgM (fase aguda) e IgG (fase convalesciente). También se ha utilizado PCR para detectar HEV en heces de pacientes infectados agudamente, pero ésto es aún considerado experimental. Tratamiento No hay actualmente un tratamiento efectivo para la hepatitis E aparte de medidas generales de sostén, como se describe en la sección correspondiente de hepatitis A. Epidemiología y prevención Se han descrito epidemias de HEV en Asia, Africa y México. En algunos países en vías de desarrollo hasta un 50% de hepatitis viral aguda esporádica se debe a este agente. También se ha documentado la presencia del virus en aguas contaminadas de desagüe en España, Grecia, Francia y Estados Unidos, lo cual sugiere que las cepas de HEV son más ubicúas de lo que se pensaba. En Egipto la seroprevalencia de HEV es de más del 60%, siendo la más alta del mundo. Se ha sugerido que existen reservorios animales y que las infecciones humanas pueden ser una zoonosis. La seropositividad para HEV se ha demostrado en cerdos, ratas, pollos y perros en distintas partes del mundo. Los veterinarios tienen mayor seroprevalencia de HEV que los donantes de sangre normales. La transmisión parenteral y de persona a persona son mecanismos potenciales aunque bastante infrecuentes. Se ha demostrado que hervir el agua antes de beberla reduce la transmisión de la enfermedad. Las mujeres en estado de gestación deben evitar viajar a zonas endémicas, sobre todo en el tercer trimestre. No existen preparaciones 398

16 de inmunoglobulina eficaces, aún las que han sido preparadas de donantes que viven en áreas endémicas. Hay investigaciones recientes y muy esperanzadoras acerca del desarrollo de una posible vacuna en base a estudios animales. BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA 1. Craig AS, Schaffner W. Prevention of hepatitis A with the hepatitis A vaccine. N Engl J Med, 2004; 350: Katz MH, Hsu L, Wong E, et al. Seroprevalence of and risk factors for hepatitis A infection among young homosexual and bisexual men. J Infect Dis, 1997; 175: Center for Disease Control. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 1999; 48:1, 4. Arankalle VA, Chadha MS. Who should receive hepatitis A vaccine? J Vir Hepatitis, 2003; 10: Vento S, Garofano T, Renzini C, et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med, 1998; 338: Center for Disease Control: Licensure of inactivated hepatitis A vaccine and recommendations for use among international travelers. MMWR, 1995; 44: Center for Disease Control. Notice to readers: FDA approval for a combined hepatitis A and B vaccine. MMWR, 2001; 50: Feld J, Lee JY, Locarnini S. New targets and possible new therapeutic approaches in the chemotherapy of chronic hepatitis B. Hepatol 2003; 38: Lok ASF, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B. AASLD practice guidelines. 10. Lai CL, Ratziu V, Yuen M-F, Poynard T. Viral Hepatitis B - Seminar Lancet 362:2089, Dienstag JL, Cianciara J, Karayalcin S, et al. Durability of serologic response after lamivudine treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 37:748, Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of Lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 125:1714, Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 348:808, Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of Hepatitis viral - Dr. Martín Tagle Arróspide HBeAntigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 348:800, Perrillo R, Hann HW, Mutimer D, et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology 126:81, Colichon A, Vildosola H, Sjogren M et al: Respuesta serologica a una vacuna DNA recombinante en nativos residentes de dos areas hiperendemicas a hepatitis B en la amazonia peruana. Rev Gastroenterol Peru 13:78, Ghany MG, Kleiner DE, Alter H, et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 124:97, Gisbert JP, Garcia-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of Hepatitis C virus infection in B-cell non-hodgkin s lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 125:1723, Pawlotsky JM. Use and interpretation of hepatitis C virus diagnostic assays. Clin Liver Dis 7:127, National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Mangement of Hepatitis C: Hepatology 36:S3, Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology 125:80, Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferón alfa-2b plus ribavirin compared with interferón alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 358:958, Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Combination of peginterferón alfa-2a plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 347:975, Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, et al. Early virologic response to treatment with peginterferón alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 38:645, Ruiz-Chavez RA, Jaimes Hidalgo A, Montejo JG et al: Marcadores serologicos de hepatitis viral en la region amazonica del Peru: estudio de una poblacion representativa. Diagnostico 24:5, Clemente-Casares P, Pina S, Buti M, et al. Hepatitis E virus epidemiology in industrializad countries. Emerg Infect Dis 9:448, Meng XJ, Wiseman B, Elvinger F, et al. Prevalence of antibodies to hepatitis E virus in veterinarians working with swine and in normal blood donors in the United States and other countries. J Clin Microbiol 40:117,